TUBERCOLOSI

Lo studio della patogenesi della tubercolosi e delle alterazioni morfologiche che in essa si riscontrano rappresentano un vanto della medicina italiana. Lo comprensione della storia naturale della tubercolosi si deve infatti agli studi condotti nella scuola pneumologica napoletana del prof Monaldi, questi studi hanno messo in luce la relazione tra la sintomatologia e le alterazioni anatomiche in corso di tubercolosi e quindi hanno accoppiato gli aspetti clinici a quelli anatomopatologici,definendo la storia naturale della malattia stessa.In passato la tubercolosi era un malattia mortale, fu all'inizio degli anni Cinquanta, grazie alla scoperta di antibiotici efficaci, che la malattia divenne curabile. Oggi quegli stessi farmaci cominciano a dare segni di cedimento, infatti esistono ceppi di micobatteri resistenti a questi antibiotici e ceppi multiresistenti che creano non poche difficoltà terapeutiche. Un cenno si meritano poi le micobatteriosi atipiche che oggi hanno avuto un notevole incremento associato all'aumento dell'immunodeficienza per cause infettive (HIV) o per cause iatrogene ( terapia antiblastica, radioterapia, terapia dei trapianti).

PatogenesiLa patogenesi della tubercolosi dipende da alcune variabili che interagiscono tra di loro determinando l'insorgenza o meno della malattia, quadri clinici differenziati e quadri anatomopatologici eterogenei.Le variabili in gioco sono:

La virulenza e la carica batterica La resistenza dell'ospite

VIRULENZA RESISTENZA CARICA BATTERICA DELL'OSPITE

La carica batterica dipende dal numero di micobatteri che penetrano nell'organismo, più sono e maggiori sono le possibilità di ammalare e lo stesso dicasi per la virulenza la quale dipende a sua volta dalle caratteristiche del batterio (il prof dice che sono cose studiate in microbiologia e non si sofferma).La resistenza dell'ospite invece è determinata dalla sua immunocompetenza, ovvero dalla capacità del suo sistema immunitario di aggredire e uccidere i micobatteri. Il vantaggio del bacillo i Koch sta nel fatto che costringe a mettere in campo l'immunità cellulo-mediata e ,finchè quest'ultima è in buone condizioni ed è efficiente, il bacillo di Koch sta chiuso in un angolo. Gli antichi dicevano che i bacilli sono come "murati vivi" e tenuti nelle condizioni di non muoversi. La capacità di risposta dell'individuo dipende ovviamente da fattori genetici ma dipende anche da altri fattori come la malnutrizione o l'età anagrafica del soggetto. Questo ci spiega perché nell'era pre-antibiotica venivano colpiti maggiormente dalla malattia o i bambini piccoli, gli anziani e i malnutriti.

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Tuttavia questa situazione non è mai così perfetta e non sta stabilmente in equilibrio nel corso degli anni,per cui può capitare,talvolta anche per incongrui interventi da parte dei medici,che questo equilibrio si sposti verso la virulenza del germe,non tanto perchè arrivano cariche bacillari esogene,quanto perchè vanno diminuendo le capacità immunitarie dell'individuo,per esempio in seguito all'abuso dei farmaci corticosteroidei,oppure ai trattamenti delle malattie croniche con immunosoppressori o ancora all'associazione che ci può essere,anche nella TBC,con altre patologie croniche,per esempio le neoplasie.Risulta utile ricordare che la cellula impegnata in questo processo è il linfocita, quindi l'immunità cellulare. Mai andremo a ricercare nelle lesioni della tubercolosi i granulociti neutrofili. Va considerato che, nel passato, in assenza di una terapia efficace, l'unica possibilità di prevenire il contagio e la diffusione della malattia era quello di isolare i malati in strutture protette note come tubercolosari. In queste strutture si sperimentavano sui pazienti terapie nella speranza di riuscire a curare la malattia. Quindi una malattia che prevedeva l'isolamento, una sorta di peste del XIX e XX secolo.

La storia naturale della tubercolosi ha inizio col primo incontro dell'ospite col micobatterio, questo momento è detto prima infezione tubercolare, successivamente si possono avere altri incontri con il micobatterio i quali vanno sotto il nome di reinfezioni. Le manifestazioni cliniche e anatomopatologiche della malattia dipenderanno oltre che dalle caratteristiche del batterio anche dalla capacità dell'ospite di difendersi.

Vie di trasmissione nella Prima infezione tubercolareNel mondo occidentale odierno il micobatterio penetra per la prima volta nel nostro organismo per via aerogena in più del 90% dei casi. Nel passato, prima che si diffondesse l'impiego della pastorizzazione del latte, i bambini venivano infettati dal micobatterio per via enterogena consumando latte proveniente da mucche affette da mastite tubercolare, in questo caso l'agente eziologico era il M.bovis e i pazienti presentavano le lesioni tubercolari principalmente a livello dell'ultima ansa ileale.Esistono altre vie di trasmissione, decisamente più rare da osservare quale l'insemenzamento diretto di bacilli tubercolari su una lesione cutanea o per via placentare. Abbiamo a che fare con un batterio che ha una altissima capacità di diffusione interumana,a maggior ragione se pensiamo alla vita all'interno delle comunità nel passato. Il bacillo di Koch ha delle caratteristiche particolari di virulenza,legate alla sua struttura,sopratutto per la presenza del fattore cordale e ha la capacità,anche se è un batterio a lenta crescita,sopratutto per la ricchezza di lipidi,di scatenare una risposta immunitaria non banale,ma molto più complessa ,che tiene conto del fatto che in questo bacillo sono presenti molti lipidi complessi e questo stimola moltissimo sia una componente necrotizzante a livello tissutale,sia una componente costituita da cellule giganti,come se il bacillo fosse un corpo estraneo. Le cellule giganti sono un po' particolari e questo fa si che dentro la lesione elementare,cioè il tubercolo,oltre agli elementi dell'infiammazione,ci siano anche degli elementi di accompagnamento,cioè molti macrofagi,le cellule cosiddette epitelioidi,che non sono altro che macrofagi trasformati, e queste cellule giganti multinucleate. Quindi si tratta di un infiltrato infiammatorio notevolmente diverso da quello che fa parte dei paradigmi dell'infiammazione cronica.Abbiamo,infatti,dovuto aspettare farmaci che agiscano contro questi costituenti.

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La TBC non è affatto scomparsa,continua a restare una delle patologia sotto sorveglianza dell'OMS per un duplice motivo:1. Per le condizioni generali di una comunità che possono essere scadenti e questo dipende dalla dieta,dall'ambiente ecc.2. L'altro aspetto è che c'è una vasta diffusione nel mondo di sindromi da immunodeficienza,indotta da medici o virus,tant'è che esistono quadri legati all'infezione dell'HIV intimamente connessi col bacillo di Koch.Per quanto riguarda la distribuzione i Paesi dell'Africa sono quelli che danno più contributo,ci sono però notevoli casi anche in Asia,specie nell'Asia centrale e anche una serie di Paesi dell'Europa orientale. In Italia abbiamo circa 5000 casi all'anno, per la maggior parte legati all'immigrazione,ma non solo.Quando il micobatterio penetra per via aerogena può seguire due vie:

Impianto diretto : il micobatterio penetra direttamente a livello alveolare dando origine ad un'infezione paucibacillare.

Impianto indiretto : il micobatterio si localizza in prima istanza nelle strutture linfatiche che compongono l'anello di Waldeyer e qui si moltiplica, successivamente sfruttando la via ematica o linfatica si localizza a livello polmonare. Questo è il meccanismo responsabile delle infezioni più gravi.

Vie di trasmissione nelle reinfezioni tubercolariLe vie attraverso cui l'organismo viene di nuovo a contatto con il micobatterio nelle reinfezioni sono due :

Esogena: via aerogena ( comunità,pz che emette l'espettorato) (meno frequente) Endogena: via linfatica, ematica, per continuità o per contiguità (più frequente,si

riaccende ciò che noi pensavamo fosse spento,non tanto perchè cambia la virulenza del batterio,ma perchè cambia la suscettibilità dell'ospite,per esempio in seguito a disvitaminosi)

In genere la via esogena è molto meno frequentemente implicata nelle reinfezioni rispetto alla via endogena. Il micobatterio presente all'interno dell'organismo può andare a colonizzare altre sedi attraverso il circolo sanguigno o linfatico come succede comunemente nelle malattie infettive. Per continuità a partire da piccoli focolai di infezione possono essere interessate vaste aree di polmone, in questo processo gioca un ruolo essenziale lo spostamento di espettorato infetto da una parte all'altra del polmone tramite la tosse. Infine per contiguità può essere interessato l'apparato digerente, infatti il tubercoloso può deglutire l'espettorato infetto andando a disseminare l'infezione. Questi batteri vengono,dunque,portati a livello alveolare e qui riconosciuti come qualcosa di non self,quindi vengono immediatamente catturati dai macrofagi e, soprattutto in relazione alla carica batterica durante la prima infezione, i batteri si moltiplicano all'interno dei macrofagi stessi che,a loro volta,richiamano altri macrofagi. Questi poi si rivolgono agli effettori della risposta,cioè i linfociti CD4,che producono tutta una serie di citochine e questo meccanismo fa si che si attivi un'aggressione contro quelle cellule che portano dentro il bacillo di Koch,quindi anche contro le strutture alveolari e macrofagiche.

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Il problema principale è che si attiva il meccanismo cellulo-mediato,che,sicuramente ha anche il suo vantaggio, in quanto,nel momento in cui ho acquisito questa immunità nei confronti di un bacillo di Koch,ogni qualvolta questo si riproponga in seguito a una reinfezione o per una riattivazione,io ho già le armi pronte per potermi difendere ,a patto che ci sia una competenza del sistema immunitario e,quindi,a meno che non ci sia un qualcosa che sposti la bilancia a favore del bacillo di Koch. Quindi,di nuovo, si fa riferimento all'età avanzata o infantile,ai meccanismi di immunodeficienza o immunosoppressione.

Aspetti morfologici dell'infezione tubercolareSono il risultato della risposta dell'organismo all'infezione tubercolare. Sulla base della capacità di risposta dell'organismo distingueremo due grosse tipologie di flogosi:

Flogosi essudativa Flogosi produttiva

La flogosi essudativa si verifica quando l'immunità non è in grado di contenere l'infezione tubercolare, per cui è il batterio a prevalere. È caratterizzata dalla produzione di un essudato che, nonostante il tentativo di riassorbimento da parte dell'organismo, non riesce ad essere riassorbito per cui determina la distruzione di più o meno ampi segmenti polmonari senza possibilità di restitutio ad integrum. Questa distruzione di parenchima con formazione di essudato determina nel polmone la formazione di cavità ripiene di materiale fluido che quando viene rimosso, per esempio per drenaggio dentro un bronco, lascia un'ampia cavità all'interno del polmone nota come caverna che a sua volta si rende responsabile di altre alterazioni della fisiologia del polmone.

La flogosi produttiva si verifica quando le capacità di resistenza dell'ospite prevalgono sulla virulenza del batterio, si verifica quindi una reazione fibrosa capace di circoscrivere, limitare e controllare il processo infettivo. A carico del focolaio infettivo si verifica una prima risposta fibrotica, si ha quindi la delimitazione del focolaio e nel tempo la deposizione di sali di calcio nel suo contesto con calcificazione.

In genere l'una o l'altra tipologia di risposta si ha durante la prima infezione tubercolare, la risposta che l'organismo mette in atto in questa occasione condiziona pesantemente la possibile evoluzione della patologia durante eventuali reinfezioni. Anche in corso di tubercolosi polmonare cronica si possono avere le due diverse tipologie di risposta ed anche in questo caso la risposta messa in atto condiziona l'evoluzione della patologia. Infatti se si ha una flogosi produttiva nella tubercolosi polmonare cronica si verrà a formare una lesione nota come tubercoloma che radiologicamente entra in diagnosi differenziale con le neoplasie. Se si ha invece una flogosi essudativa in corso di tubercolosi polmonare cronica la malattia determina la formazione di caverne all'interno del polmone andando a configurare quel quadro clinico noto come tisi.

Classificazione secondo RankeSecondo questa classificazione si possono riconoscere diversi momenti patologici nella storia naturale della tubercolosi. Va precisato che questa classificazione si riferisce alla storia naturale della malattia, quindi in assenza di trattamento antibiotico e vede pertanto una progressione quasi inesorabile della malattia da uno stato acuto ad uno stato cronico.

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Con l'avvento della terapia antibiotica tutto è cambiato.

Periodo primario: corrisponde alla prima infezione tubercolare Periodo secondario: corrisponde alla reinfezione tubercolare Periodo terziario: corrisponde alla cronicizzazione della tubercolosi

I trattamenti al tempo di questa classificazione cercavano di contenere nelle varie fasi la progressione della malattia con i mezzi disponibili, ad esempio si poteva effettuare la resezione segmentale di un pezzo di polmone comprendente una caverna nella speranza di eliminare la fonte dei micobatteri e sperare di risolvere la malattia prima che essa si fosse aggravata compromettendo tutto il polmone. Un'altra pratica era quella di indurre la fusione dei foglietti pleurici tramite l'instillazione di sostanze irritanti ed evitare così i versamenti pleurici recidivanti propri della pleurite tubercolare.

Classificazione odierna

In era antibiotica si utilizza quest'altra classificazione:

Tubercolosi primaria: il suo corrispettivo anatomopatologico è il complesso primario e corrisponde al primo incontro col bacillo

forma essudativa (tisiogene per definizione,prevale l'azione del germe) Tubercolosi post-primaria

forma produttiva (il nostro organismo reagisce)

La tubercolosi post-primaria non si manifesterà sempre allo stesso modo in quanto bisogna tenere in considerazione l'aggressività del germe e la resistenza dell'ospite e quindi la prevalenza dell'uno o dell'altra.Durante gli incontri successivi col bacillo ( tubercolosi post-primaria) ciò che è importante è vedere che tipo di risposta mette in campo l'organismo. Infatti in caso di forme produttive sarà sufficiente un periodo limitato di terapia per risolvere il quadro, al contrario con forme essudative sarà necessario protrarre molto a lungo la terapia per sradicare il bacillo e scongiurare le conseguenze proprie di queste forme.Poi abbiamo quella che noi chiamiamo TUBERCOLOSI CRONICA ,cioè la TISI ,la distruzione progressiva del tessuto polmonare,quindi una malattia sostanzialmente incurabile.Ci sarà poi una fase in cui la TBC smette di essere malattia d'organo e diventa malattia sistemica,in cui sono coinvolti più distretti.Cosa succede quando i bacilli di Koch si moltiplicano e vengono presentati ai CD4? All'inizio si ha una manifestazione aspecifica,cioè un'alveolite essudativa , che,tutto sommato,non ci fa sospettare la presenza del bacillo di Koch. Quindi è un'alveolite aspecifica,in cui,però,c'è una forte componente macrofagica,rispetto alla componente granulocitaria. Se la carica batterica è stata poca e se l'organismo ha risposto,questa alveolite può anche riassorbirsi e, se questo succede,eventualmente, si può puntare alla restitutio ad integrum,ma questa è un'opzione comunque molto rara. Molto spesso succede che,per le caratteristiche proprie del bacillo di Koch,accanto a questa alveolite essudativa a un certo punto compare una necrosi e quindi il centro della necrosi essudativa si trasforma in un centro necrotico .

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La necrosi caseosa è proprio l'effetto della parete del batterio che riesce a determinare una distruzione simile al caseum,quindi al formaggio grattugiato. Tutti gli elementi infiammatori,di cui parlavamo prima, fanno si che questa necrosi venga incapsulata,perchè, se la lasciamo al suo destino, la necrosi si estende,così come se ho più di un focolaio,questi tendono alla confluenza. Quindi più necrosi,meno fibrosi,più perdita di sostanza = CAVERNA ,l'evoluzione tisiogena.

Si forma dunque un granuloma,il tubercolo, con al centro una necrosi caseosa e tutto attorno c'è una vastissima componente cellulare,rappresentata nella prossimità da elementi epitelioidi,che non sono altro che macrofagi trasformati, che hanno consentito la replicazione del bacillo di Koch. Utilizziamo la colorazione di Ziehl Neelsen che ci mette in evidenza dei bastoncelli color rosso all'interno del citoplasma,espressione di una proliferazione di questi elementi. Attorno alle cellule epitelioidi compaiono le cellule giganti di Langhans , che hanno la caratteristica di avere molti nuclei disposti a ferro di cavallo o ad anfiteatro, a differenza della disposizione dei nuclei che incontriamo nelle cellule giganti facenti parte di un granuloma da corpo estraneo,in quanto,in questo caso, hanno una disposizione assolutamente irregolare, si dice a X o a lettera dell'alfabeto.La presenza di queste cellule epitelioidi e di queste cellule giganti fa si che si sviluppino tutto attorno i veri effettori della risposta immunitaria, cioè un vallo linfocitario, una corona linfocitaria. Tutto ciò,a sua volta, fa si che il tubercolo sia una lesione elementare segregata e quindi,specie quando al centro del tubercolo c'è una minor necrosi caseosa,si attiva il meccanismo virtuoso,frutto dell'immunità naturale che è la delimitazione con la fibrosi . L'evoluzione favorevole del tubercolo è,dunque, l'incapsulamento,la tendenza alla sclerosi,il sequestro rispetto al tessuto circostante per far si che non ci sia una diffusione. Nonostante questo i batteri restano comunque all'interno dei macrofagi e in qualunque momento si possono comunque riaccendere.Andiamo a vedere cosa succede quando si ha il primo incontro col bacillo di Koch.

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Tubercolosi primaria polmonare

Nei tempi passati il primo incontro col bacillo tubercolare si verificava in età scolare (12 anni), oggi si verifica intorno ai 20 anni. Questo riguarda le nostre latitudini e le nostre condizioni dietetiche e igenico-sanitarie. In altri Paesi si verifica non solo durante l'età scolare,ma anche durante l'età neonatale. Quando il bacillo penetra per la prima volta nel nostro organismo la lesione che ne consegue non è unica, ma è costituita da più componenti, la gran parte delle quali non localizzate esattamente all'interno del polmone, e prende il nome di complesso primario. Tre elementi costituiscono il complesso primario:

Focolaio infettivo primario nel parenchima polmonare Adenopatia satellite dei linfonodi tributari del distretto che ospita il focolaio infettivo Linfangite ossia l'infiammazione del vaso linfatico che connette il focolaio ai linfonodi e che

è interessata dal transito dei germi.

Adesso passeremo a descrivere quali sono le possibili evoluzioni di ognuna delle lesioni che compongono il complesso primario. Oggi una evoluzione favorevole è la regola, in passato spesso si aveva una evoluzione sfavorevole. Ci concentreremo maggiormente sulla evoluzione favorevole delle lesioni.

Evoluzione del focolaio primario polmonare

Il focolaio primario si localizza preferenzialmente in aree ben areate ( al bacillo piace un'alta tensione dell'Ossigeno) e ben irrorate, quindi in posizione sottopleurica nelle porzioni inferiori del lobo superiore o nelle porzioni superiori del lobo inferiore,quindi quelle porzioni che i radiologi definiscono " Campi medi polmonari".Il processo inizia come una alveolite nella quale si forma una minima quota di essudato, l'organismo cerca di rispondere tramite l'azione dei linfociti e il focolaio tende a risolversi. La risoluzione con restitutio ad integrum, benché possibile, rappresenta un evento eccezionale, per cui di norma si ha la formazione di un tubercolo con necrosi caseosa, con successiva formazione di un' area di fibrosi nella quale col tempo verranno a depositarsi sali di calcio,sottoforma di microcalcificazioni distrofiche. Radiologicamente la lesione viene definita come “pallino da caccia radiologico” ed è l'unico segno del complesso primario che rimane, infatti sia l'adenopatia satellite che la linfangite si risolvono. Nell'era pre-antibiotica all'interno di questa area di fibrosi calcificata rimanevano i bacilli di Koch che venivano tenuti sotto controllo dall'immunità cellulare per un tempo indefinito fintanto che non interveniva qualche fattore esterno a far variare questo equilibrio. Questa che abbiamo appena descritto è l'evoluzione favorevole del complesso primario, ma esistono evoluzioni sfavorevoli.Anziché esservi un singolo focolaio primario i focolai possono essere multipli, in questo caso spesso tendono a confluire tra loro dando origine ad un focolaio primario gigante con scarsa possibilità di riassorbire l'essudato,per una scarsa risposta del vallo linfocitario. C'è la possibilità che questo focolaio gigante,fatto di necrosi caseosa, intercetti un bronco di drenaggio,per poi svuotarsi attraverso questo. In questo caso si forma un'ampia escavazione che viene detta caverna primaria,evenienza ormai rara,ma sicuramente sfavorevole. Questo si verificava in soggetti anergici in era pre-antibiotica.

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Oggi l'evoluzione favorevole è la regola.

La LINFANGITE interposta di per sé non ci dà alcun problema, al massimo potrà apparire come una stria linfatica,un rinforzo della trama bronco-linfatica, che presenta una banalissima evoluzione in fibrosi.

Evoluzione dell'adenolinfopatia satellite

Vediamo ora come può evolvere la situazione a livello dei linfonodi del complesso primario.Quando l'immunità cellulare riesce a fronteggiare bene l'infezione si verifica a carico del linfonodo, dopo una prima fase di infiammazione, una evoluzione fibrosa che incapsula il processo infettivo e successivamente la calcificazione di questo linfonodo fibrotico, esattamente quanto succede per il focolaio primario.Quando l'immunità cellulare non riesce a prevalere sulla virulenza del germe, il linfonodo va in contro a necrosi e si trasforma in una massa caseosa. Questo fenomeno di necrosi,inizialmente parcellare, diventa submassiva, colliquando il linfonodo,trasformandolo in una masserella molle. Tutto ciò non rimane circoscritto ad un singolo linfonodo ma generalmente, interessa interi pacchetti linfonodali peribronchiali vicini tra loro che assumono un aspetto detto a “patata cotta”, questa massa necrotica,che cancella le caratteristiche del linfonodo,determina una progressiva compressione ab estrinseco dei grossi bronchi configurando quella che si definisce adenopatia tracheo-bronchiale. La compressione esterna dei bronchi lobari può ridurre la ventilazione di ampie aree polmonari fino ad arrivare alla vera e propria atelettasia ,una riduzione del contenuto aereo in quel ditretto; in clinica si parla di Sindrome del lobo medio, perchè è piazzato al centro e comprime quel bronco.Un'evoluzione ancora peggiore cui può andare incontro l'adenopatia tracheo-bronchiale è l'interessamento della parete bronchiale, dal linfonodo la necrosi può estendersi alle pareti bronchiali distruggendole, in questo caso tutto il materiale caseoso risultato dalla necrosi del linfonodi viene drenato all'interno del bronco con ampia diffusione del bacillo a tutti i campi polmonari e con rischio di morte per soffocamento dovuta all'inondazione delle vie aeree di questo materiale necrotico. In questo caso,se non si riesce ad eliminare questo materiale,si assiste prima alla vomica e poi alla morte.Nella TBC oltre ai segni specifici abbiamo anche segni aspecifici, come per esempio l'eritema nodoso,quindi la presenza di queste macchie rossastre a livello cutaneo che si manifesta in quelle patologia in cui è coinvolta l'immunità cellulo-mediata.Un'evoluzione ancora peggiore può essere che questo materiale caseoso che deriva dal pacchetto linfonodale si disinteressa del bronco perchè ha un rapporto diretto con un vaso e dato che sia la parete arteriosa che quella venosa hanno una minore resistenza rispetto alla parete del bronco, può avvenire una cosa drammatica che è lo svuotamento di questo materiale caseoso all'interno del circolo e questo fa si che ci sia una setticemia tubercolare generalizzata. Questo rappresenta la premessa per una diffusione non solo agli ambiti polmonari,ma anche agli ambiti extrapolmonari. Quindi questa terza condizione va guardata con più sospetto proprio per quello che può determinare,essendo condizione imprescindibile per la diffusione extrapolmonare della TBC.

Anche se siamo riusciti a limitare l'infezione,questo non ci mette a riparo dallo stesso,perchè possiamo o rincontrare il bacillo di Koch o può esserci una riattivazione di quelli che già abbiamo

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dentro.

Tubercolosi polmonare post-primaria

Rappresenta un successivo incontro col micobatterio. La reinfezione è più frequentemente endogena a partire da un focolaio presente all'interno del nostro organismo,quindi una riattivazione del micobatterio. La reinfezione esogena, cioè quella reinfezione nella quale il bacillo proviene dall'esterno, è meno frequente, anche se oggi con la recrudescenza di tubercolosi in atto è sicuramente più comune che non in passato.Quello che ci interessa sapere nella reinfezione è che tipo di risposta mette in campo il nostro organismo contro questa nuova aggressione, se risponde con flogosi essudativa o produttiva. Nell'una prevale la capacità del germe o ,se preferite,l'incapacità dell'ospite,nell'altra,al contrario,la modesta virulenza del germe e la capacità di incapsulamento da parte dell'ospite. Questo è importante perché di fatto si configurano quadri patologici del tutto diversi sia per quando riguarda la gravità della prognosi, per la terapia e per i reliquati. Nelle forme essudative dobbiamo attenderci molta necrosi caseosa e quindi molta perdita di sostanza e di strutture anatomiche con evoluzione in senso tisiogeno e quindi formazione di caverne. Nelle forme produttive,in cui si sviluppa fibrosi, si ha la tendenza a creare tanti piccoli nodulini , con porzioni di tessuto interposte che sono oggetto di sclerosi e calcificazioni.Nell'ambito poi delle risposte di tipo essudativo avremo vari quadri clinici così come vari quadri clinici si descrivono nelle forme produttive. Fortunatamente benché i quadri siano numerosi si osservano con maggiore frequenza solo alcuni di essi, avremo quindi nelle forme produttive una tipologia che si presenta più frequentemente rispetto alle altre e lo stesso vale per le forme essudative. Il professore ci invita a concentrarci maggiormente sulle forme che più frequentemente si osservano e che possono fungere da esempi paradigmatici.

Forme produttive

Tutte forme caratterizzate dalla spiccata tendenza dell'organismo a circoscrivere il focolaio infettivo. Vediamo le varie forme:

Possiamo classificarle in due grossi blocchi : La prima,sulla quale ci soffermeremo, è la TBC miliare.

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Tubercolosi polmonare miliare diffusa acuta ( questa è la forma più frequente)

Tubercolosi polmonare miliare diffusa sub acuta Tubercolosi polmonare miliare diffusa cronica Tubercolosi cronica degli apici polmonari Tubercolosi apicale latente Tubercolosi apicale cronica Tubercolosi apicale evolutiva

Tubercolosi polmonare miliare diffusa acuta

Questa è la forma più comune, quella sulla quale ci concentreremo.In questa l'intero polmone,spesso entrambi i polmoni, sono letteralmente cosparsi da una miriade di noduli con la struttura del tubercolo,precedentemente descritta, capaci di determinare quella che una volta si chiamava la TUBERCOLOSI ACUTA EMATOGENA,quindi una diffusione di questi micronoduli,attraverso il circolo,che avevano, come quadro di conclusione della storia naturale della malattia, la collocazione di questi tubercoli in sede encefalica, determinando la cosiddetta leptomeningite tubercolare .E' una malattia che se non trattata è mortale. Tutto il parenchima polmonare,dunque,appare tempestato di piccolissimi noduli grandi quanto un grano di miglio (da cui il nome miliare) che comunque rappresentano il tentativo dell'organismo di circoscrivere il processo infettivo. [Microscopicamente caratteristica è la presenza dei granulomi tubercolari con necrosi caseosa centrale, cellule giganti di Langhans ( con nucleo a ferro di cavallo, diverse dalle cellule giganti del granuloma da corpo estraneo che hanno il nucleo a X ) immediatamente all'esterno, ancora all'esterno le cellule epitelioidi e esternamente i linfociti. ]Man mano che si supera la fase acuta della tubercolosi polmonare miliare diffusa i noduli tendono a confluire tra di loro raggiungendo dimensioni maggiori, che nella forma cronica raggiungono le dimensioni di un cece, altra caratteristica è che, superata la fase acuta, i noduli appaiono in stadi maturativi differenti, alcuni sono alla fase di necrosi caseosa mentre altri sono già alla fibrosi ed infine nelle forme croniche il numero dei noduli si riduceva rispetto alle fasi acute. Questa trasformazione fibrosa nelle forme croniche si manifestava con una maturazione asincrona di questi tubercoli. C'erano quindi tubercoli in una fase più recente,in cui la fibrosi non era completa, e tubercoli in una fase di fibrosi avanzata. In una preparato a fresco si vede che a livello della superficie di taglio del polmone si rinvengono questi piccoli micronoduli,mentre nel mezzo c'è un alone iperemico e possiamo notare (immagine) come questi tubercoli non siano solo vicino ai grossi bronchi,ma anche ai vasi di drenaggio e questo conferma il rischio della TBC di avere uno sviluppo ematogeno. Oggi non si assiste più all'evoluzione della malattia perché quando ci troviamo di fronte ad un malato iniziamo con la terapia antibiotica che non dà il tempo al quadro di evolvere verso forme croniche.

Altro grosso gruppo della TBC cronica post-primaria produttiva è rappresentato dalle lesioni apicali.

Tubercolosi cronica degli apici polmonari

In questo quadro clinico solo gli apici polmonari sono impegnati, questo ha ovvi risvolti fisiopatologici perché gran parte del parenchima polmonare è indenne. La prognosi di questa forma è buona, si ha una tendenza alla risoluzione spontanea. Anche queste sono lesioni che tendono alla fibrosi e che nella maggior parte dei casi si accompagnano a una corticopleurite,quindi sopratutto a livello delle regioni apicali si assiste a un ispessimento,una forma di reazione della pleura,tale da formare quasi un apice indurito e rivestito da questa pleura fortemente fibrotica. Un aspetto caratteristico è che in queste forme non c'è una partecipazione dei linfonodi,quindi non c'è l'opportunità di incontrare adenopatie.

Una lesione interessante è il “reinfetto apicale di Puhl-Aschoff" è un nodulo di piccole dimensioni a margini netti che si localizza tipicamente agli apici e che non determina adenopatia satellite. Il

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tubercoloma presenta come caratteri differenziali i margini meno netti, le dimensioni maggiori e la sede che è rarissimamente apicale.

Forme essudative

In questo caso la capacità immunitaria dell'organismo è stata compromessa e c'è stata una importante replicazione del bacillo di Koch. Tutte forme con spiccata tendenza alla necrosi,al rammollimento e all'escavazione con formazione di caverne (tisi polmonare), tutte forme di soggetti che non riescono a mettere in campo una buona risposta immune. Vediamo le varie forme

Le ultime due forme configurano quadri conclusivi molto gravi che fortunatamente oggi non si osservano più. Per esempio nella polmonite caseosa si ha la trasformazione di un intero lobo o di più lobi in una grande caverna,quindi il polmone è messo in una condizione di non funzionamento,vengono compromessi i processi di ematosi.

Infiltrato precoce

E' una forma che si continua a vedere. Essendo un infiltrato rassomiglia ad un addensamento polmonare ( processo simile alla polmonite), si verifica precocemente nelle prime fasi di malattia, ha una tendenza tisiogena e si localizza spesso in sede sottoclaveare. ( condizioni favorevoli per il bacillo di Koch). Si parla anche di "infiltrato primavera" perchè si assiste ad una riaccensione di questi focolai essudativi post-primari proprio nella stagione primaverile.Oggi l'infiltrato precoce si manifesta tra la seconda e la terza decade di vita, questo è dovuto al fatto che oggi il primo incontro col bacillo di Koch si verifica intorno ai 20 anni. Il focolaio,altamente caseoso, ha dimensioni comprese tra quelle di una nocciola e quelle di una noce,quindi dimensioni di alcuni centimetri,spesso può essere circondato da un alone essudativo perifocale anche molto più ampio per cui,radiologicamente, la lesione appare molto più importante. Questo materiale che si accumula a un certo punto può trovare nelle porzioni più declivi un bronco di drenaggio,va incontro a fluidificazione e lascia una caverna, che può anche essere di notevoli dimensioni,piuttosto anfrattuosa e irregolare. Un'altra caratteristica è che questa lesione non attiva l'immunità cellulare perché il soggetto è anergico, per cui non avremo l'interessamento dei linfonodi e la lesione si presenta come un addensamento che al centro può essere escavato . È impensabile che senza una terapia antibiotica tempestiva questo tipo di lesione possa guarire, in questo caso il nostro intento deve essere quello di bloccare l'essudazione e favorire la cicatrizzazione di queste lesioni prima che si verifichi un'importante perdita di sostanza. Se la terapia è incongrua per durata, per dosaggio o per qualunque altra causa la lesione può evolvere con la perdita di sostanza e quindi con la formazione di una caverna. Questa è un'evenienza grave perché pone le basi per la disseminazione dell'infezione a tutto il polmone, infatti la caverna può drenare il suo contenuto necrotico in un bronco e da qui l'infezione

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Infiltrato precoce ( forma più comune. Detto anche “sottoclaveare” o di “primavera”)

Infiltrato plurinodulari tisiogeni Lobite precoce tisiogena Broncopolmonite tisiogena a focolai disseminati Polmonite caseosa

si dissemina negli ambiti polmonari, da cui prenderà il via la formazione di plurime lesioni con tendenza escavativa che possono portare a perdite molto ampie di parenchima. In una situazione del genere anche una terapia condotta bene ha serie difficoltà a favorire la cicatrizzazione delle lesioni.

Lobite precoce tisiogena

Nell'evoluzione sfavorevole delle forme essudative si può presentare il quadro clinico noto come “lobite gelatinosa” dove il focolaio non è più circoscritto ma va ad interessare un intero lobo polmonare. Ha un aspetto caratteristico perchè presenta dei focolai caseosi con attorno un alone perifocale molto importante,che rappresenta quella quota che poi si riassorbirà. L'esito finale sarà quello che si chiama "polmone a favo d'api" o a "mollica di pane" ; i buchi della mollica corrispondono alle zone di necrosi che sono state allontanate,mentre quello che tiene insieme la trama è rappresentato dai vecchi aloni perifocali che supportano il mantenimento della componente parenchimale. Altra caratteristica è che questa lobite si accompagna ad una pleurite fibrinosa. Nonostante la terapia oggi disponibile queste forme guariscono con difficoltà e nel processo di guarigione si verifica la retrazione cicatriziale dell'intero lobo colpito. Questa forma colpisce nella maggior parte dei casi il lobo superiore destro.

Broncopolmonite tisiogena

Si presenta con focolai multipli ma non circoscritti ad un lobo bensì sparsi in tutto l'ambito polmonare, i focolai vista la tendenza escavativa evolvono con perdita di sostanza. I focolai,inoltre, hanno una tipica distribuzione peribronchiale

Polmonite caseosa

E' segno dell'anergia del soggetto,che non è in grado di reagire in nessun modo. La necrosi caseosa si fa strada e distrugge progressivamente tutto il parenchima fino a coinvolgere l'intero lobo,che assomiglia a un blocco di sostanza caseosa. Se si allontanasse questo materiale,si formerebbero delle grosse caverne. Questa è una forma oggigiorno eccezionale ma letale. Anche più lobi possono essere colpiti. Scarse sono le possibilità terapeutiche.

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Tubercolosi polmonare cronica

Sia dalle forme produttive che dalle forme essudative della polmonite post-primaria si può andare incontro alla cronicizzazione della malattia (corrisponde al periodo terziario di Ranke). Anche in questa fase si assiste ad alternanza di momenti evolutivi e momenti di stasi, il tutto sempre in rapporto alle capacità immunitarie del soggetto. Di conseguenza,ad un certo punto, le lesioni entrano in una fase di stazionarietà,prevale la capacità di fibrosi e consolidamento e poi si assiste a una riaccensione del meccanismo che fa si che ripartano i focolai,precedentemente formatisi,o che,più spesso,si aggiungano nuovi focolai.

In questo caso l'estensione è notevolmente maggiore perchè la riaccensione della malattia fa si che attorno a questi focolai si riattivi il meccanismo dell'alone perifocale dell'alveolite. Abbiamo dunque lesioni che vanno crescendo e un reclutamento sempre maggiore di masse polmonari. Le forme fibrose della tubercolosi polmonare cronica sono state molto spesso un reliquato osservazionale dei pazienti dopo lunghi periodi nei sanatori; i pz morivano poi per altre cause. Questa fibrosi si esercitava prima a carico del polmone,poi a carico della pleura,non solo viscerale,ma anche parietale. In era pre-antibiotica l'induzione del fibrotorace tramite instillazione endopleurica di sostanze irritanti era l'unica opzione terapeutica; l'unione di queste componenti scleroialine determinava un collabimento delle caverne,quindi rendeva meno sensibili questi pz ad una seconda carica esogena. Oltre al fibrotorace si poteva osservare anche una firbomediastinite,con possibilità di modificare la funzionalità cardiaca ( cuore polmonare cronico).Se questo materiale viene allontanato si forma,come abbiamo detto,la caverna. La caverna veniva considerata come una malattia nella malattia,molto spesso era statica,senza partecipare alle escursioni toraciche,ma molto spesso era dinamica,quindi seguiva gli atti respiratori e poteva essa stessa essere sollecitata e questo non solo favoriva l'emissione del materiale caseoso,ma determinava anche fenomeni molto più gravi,come,per esempio,la rottura dei vasi che attraversano questa caverna,in particolar modo , il quadro drammatico era rappresentato dall'emottisi ( emissione di sangue dalle vie aeree). Questo avveniva perchè nella parete della caverna è presente necrosi caseosa e si verifica un'ischemia più o meno importante e direttamente proporzionale alla necrosi stessa della caverna. Questa ischemia innesca un processo di neoangiogenesi,per cui all'interno della caverna,a livello delle pareti della caverna stessa o addirittura a ponte fra più caverne,si formavano delle strutture vasali anomale e incapaci di resistenza( aneurismi intracavernosi di Rasmussen),per cui ogni volta che il paziente metteva in movimento le caverne,per esempio con un colpo di tosse, questi vasi entravano in risonanza fino ad andare in contro a rottura e quindi emottisi. Abbiamo dunque visto una caverna primaria,eccezionale, che si forma per confluenza del focolaio gigante,poi una caverna secondaria,per evoluzione delle forme essudative,quindi tisiogene.

La caverna terziaria, infine,è quella tipica della TBC polmonare cronica.13

Questo è l'aspetto della caverna, notate come i margini siano anfrattuosi e irregolari e vedete tra l'altro come è possibile che siano multiple e con estensione variabile,segmentarie o subsegmentarie. Possiamo avere delle caverne che definiremo antiche,quindi con reliquati spenti, e caverne recenti,dalle quali bisogna guardarsi perchè lo strato più interno è altamente infettivo e da questo può riprendere la trasmissione interumana ,per esempio attraverso l'emissione dell'espettorato o attraverso le goccioline di flugge. Se noi andiamo a fare l'esame istologico delle caverne notiamo come il tessuto caseoso e infettivo si osserva solo nella caverna recente,fonte di contagio,via via prende prende la strada un tessuto aspecifico(fibrosi),che all'inizio sarà un tessuto di granulazione specifico. (infiltrato specifico della tubercolosi). Nelle caverne inveterate prevale il tessuto aspecifico e quindi a livello della superficie interna è presente un materiale deterso e lucente. L'ultimo aspetto della TBC polmonare cronica connesso con l'accumulo e l'organizzazione della sostanza caseosa è rappresentato dal TUBERCOLOMA: é un grosso blocco di sostanza caseosa che si è andato via via organizzando e che è frutto o della confluenza di più noduli di sostanza caseosa ( tubercoloma conglomerato) , questi entrano nella diagnostica differenziale con il carcinoma periferico del polmone, più spesso,però, sono blocchi di sostanza caseosa legati al fatto che la caverna è occlusa,non ha drenaggio,la massa caseosa di disidrata e diventa compatto,tanto da presentare un aspetto stratificato. Ha un aspetto francamente convoluto. Prevalentemente queste formazioni sono presenti a livello polmonari,anche se ne sono state descritte altre per esempio a livello del SNC ( cervelletto).

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