Ciclo ovarico Prof. D'Anna 22/04/2016

L'approccio non è molto approfondito ma sono giusto le questioni principali, le cose più importanti che dovete sapere considerando che gran parte di voi non è interessato alla ginecologia. Allora ci sono collegamenti e condizionamenti da parte dei vari centri endocrini e nervosi, quindi non il cervello ma le strutture diencefaliche, l'ovaio e l'utero. Come succede nella stragrande maggioranza dei casi il rapporto fra ormoni è di tipo feedback prevalentemente negativo ad eccezione di quello positivo al momento dell'ovulazione. A livello ipotalamico viene prodotto il GnRH ovvero il fattore rilasciante la gonadotropina attraverso delle vie, che ben sapete, fra ipotalamo e ipofisi c'è un collegamento che consente all'ipofisi anteriore di essere sollecitata dal fattore rilasciante la gonadotropina e quindi il rilasciamento del follicolo stimolante e luteina; a loro volta questi intervengono in maniera ciclica sull'ovaio determinando la crescita follicolare e poi la formazione del corpo luteo e quindi dismissione di estrogeni e di progesterone che lavorano poi insieme, anche se nella prima parte del ciclo separatamente, sull'endometrio determinando delle modificazioni. Quindi il ciclo ovarico e il ciclo uterino sono fortemente connessi avendo ciascuno una finalità, il ciclo ovarico ha per finalità quella di mettere a disposizione un gamete femminile più o meno a metà ciclo con l'ovulazione, il ciclo uterino invece ha un'altra finalità trasformare l'endometrio in modo che sia annidabile, creare le condizioni per cui quando arriva la blastocisti questa si possa annidare.

L'ovaio è un organo che si modifica durante tutto il ciclo, il follicolo ingrossa fino a raggiungere a volte anche un diametro massimo di due centimetri e mezzo 3 cm. Il reclutamento follicolare avviene all'inizio di ogni ciclo, come vedete cominciano il loro sviluppo finale 9,8, 10 o 12 di questi follicoli, crescono ma soltanto uno raggiunge la maturazione e si rompe e quindi viene fuori il gamete e gli altri vanno incontro ad atresia. Questo è il follicolo principale che a un certo punto si rompe, una volta rotto è uscito il gamete femminile ma questa struttura non va persa è una struttura che viene trasformata dall' ormone luteinizzante, quindi si può capire la differenza fra i due ormoni ipofisari: uno come dice il nome stimola la crescita follicolare e interviene nella prima parte del ciclo, l'altro invece serve alla costruzione e alla formazione del corpo luteo. Che cos'è il corpo luteo? Dal punto di vista endocrino, mentre dalla teca dei follicoli si produce estradiolo, dal corpo luteo si producono due ormoni: si continua a produrre l'estradiolo ma per effetto della trasformazione del corpo luteo produrremo anche anche progesterone. Quindi noi abbiamo questo ipotetico ciclo di 28 30 giorni e abbiamo una prima metà del ciclo che ha un tenore prevalentemente estrogenico perché è presente prevalentemente l'estradiolo, dopo l'ovulazione se tutto funziona regolarmente quindi se il ciclo è un ciclo regolare, non è disturbato e non è bloccato avremo la trasformazione del follicolo dominante in corpo luteo. Questo è quello che succede ogni mese nelle donne, il corpo luteo poi vedremo che se non viene alimentato ancora dalla spinta ormonale va incontro ad atrofia e questo dipende dal fatto che non è avvenuta la fecondazione, contestualmente mancando la fecondazione sul versante uterino si verifica la mestruazione.

I tre tipi di estrogeni, anche se adesso se ne è aggiunto un quarto, ma diciamo quelli classici sono: E1 (estrone), E2 (estradiolo), E3 (estriolo). L'estradiolo è l'estrogeno del periodo fertile della donna, è l'estrogeno che interviene durante il ciclo ovarico che condiziona le modificazioni del ciclo mestruale, del ciclo uterino. L' estriolo compare in grandissime quantità soltanto durante la gravidanza, è un prodotto della placenta ed è l'estrogeno della gravidanza meno potente dell'estradiolo, che resta comunque l'estrogeno più potente, pensate che l'estriolo rispetto alle concentrazioni dell'estradiolo aumenta di 200, 300 a volte 500 volte in più quindi è molto presente durante la gravidanza perché viene prodotto in grande quantità dalla placenta. L'estrone è l'ormone che troviamo in pochissime quantità negli altri periodi della donna ma è comunque l'ormone della menopausa, cioè si forma nella post menopausa cioè quando le attività ciclica ovarica e quindi la fertilità della donna si è esaurita.

Qua vedete come a delle modificazioni ovariche del follicolo che vedete nella parte superiore della diapositiva corrispondono delle modificazioni dell'endometrio. All'inizio siamo nella fase post mestruale, poi i follicoli cominciano a crescere e avremo una produzione progressivamente maggiore di estradiolo, comincerà a crescere anche l'endometrio ma avrà una crescita di tipo proliferativo cioè aumentano le cellule, cresce avendo un picco prima dell'ovulazione quando dopo l'ovulazione il follicolo principale rotto si è trasformato nel corpo luteo avviene una trasformazione dell'endometrio in senso secretivo cioè compaiono le ghiandole aumenta molto di spessore l'endometrio, perché si devono creare le condizioni per cui la blastocisti può attecchire. Quando questo non avviene, attraverso un controllo ormonale, l'endometrio va incontro ad atrofia e finisce con lo sfaldarsi dando corpo alla mestruazione.

I feedback ormonali, che come la partita di ping pong, caratterizzano il rilascio di questi ormoni e ne modificano la concentrazione, la diapositiva più chiara è questa che vi fa vedere come si susseguono le modificazioni di concentrazione. Nella parte alta della diapositiva abbiamo le modifiche dei due ormoni ipofisari cioè FSH e LH, FSH che cresce e crescendo porta all'aumento dell'estradiolo cioè l'FSH stimola i follicoli che producono estradiolo e vedete prima dell'ovulazione ha un picco, l'estrogeno determina un feedback positivo nei confronti dell'LH cioè l'ipofisi invece di essere inibita viene sollecitata per cui avremo il picco di LH e sarà il picco del LH a rompere il

follicolo maturo e porterà alla formazione e lo sviluppo del corpo luteo, dopo il picco andrà diminuendo mentre aumenta il progesterone; l'estradiolo che qua vedete prima ridursi dopo l'ovulazione e poi ricrescere è per l'effetto della formazione del corpo luteo. Quindi nella seconda metà del ciclo noi abbiamo un aumento delle due concentrazioni, cioè del progesterone e dell' estradiolo, che quando arrivano ad un certo livello finiscono per bloccare con un feedback l'attività ipofisaria quindi c'è una sorta di autoregolazione per la quale le elevate concentrazioni gli estrogeni e progesterone nella seconda metà del ciclo determinano un'inibizione ipofisaria, quindi abbiamo un blocco dell' LH dell' FSH, e praticamente abbiamo un blocco di quegli ormoni che nutrivano il corpo luteo, bloccandosi l'LH il corpo luteo va in atrofia.

Ecco questa è la diapositiva veramente riassuntiva di tutta questa fase perché potete vedere il comportamento degli ormoni ipofisari, nella parte alta l'FSH che sale poi abbiamo un picco al momento dell'ovulazione assieme all'LH, picco determinato dall'estradiolo e la crescita dell'estrogeno e del progesterone che poi inibisce l'LH che manda in atrofia il corpo luteo e nello stesso periodo coerentemente con le concentrazioni ormonali abbiamo la crescita dell'endometrio, la sua trasformazione in senso secretivo e poi la mestruazione, questo se tutto funziona correttamente.

La gravidanza blocca questo processo che nella seconda fase porta alla mestruazione con l'hCG, la gonadotropina corionica, che viene prodotta dal trofoblasto e agisce sul corpo luteo che si trasforma in corpo luteo gravidico, in settima giornata avviene l'annidamento quindi per quanto gli ormoni materni blocchino l'FSH e l'LH la presenza della gonadotropina corionica che viene immessa nel sangue materno manterrà il corpo luteo, quindi il controllo ormonale per quanto riguarda gli steroidi sessuali viene perso dalla madre che va in amenorrea infatti durante la gravidanza normalmente non si hanno le mestruazioni e quindi ovaio e ipofisi dal punto di vista dell'attività degli ormoni ovarici sono bloccate in quanto in gravidanza comanda la placenta, la placenta produce una quantità enorme di ormoni, alcuni dei quali che ancora non conosciamo, e sostituisce l'attività ipofisaria perché ad esempio produce il cortisolo, una prolattina e altri ormoni che sostituiscono le funzioni endocrine materne.

Tumori dell’apparato genitale femminile

Quando parliamo di cancri dell'apparato genitale femminile, parleremo anche brevemente delle neoplasie benigne, sono essenzialmente tre quelli più frequenti: i carcinomi dell'ovaio, dell'endometrio o corpo dell'utero e la cervice quindi con localizzazione sul collo dell'utero. C'è una differenza sulla prevalenza di questi carcinomi nel mondo, nel senso che tutte queste patologie neoplastiche risentono di condizioni ambientali, socio- economiche, risentono di strutture sanitarie adeguate, di informazioni adeguate date all'utenza per capire come si devono difendere da questi carcinomi. Diciamo che il carcinoma ovarico è quello meno gestibile, meno prevedibile, più aggressivo e meno frequente ma che fa più morti, quindi la diagnosi di carcinoma ovarico è quasi una condanna a morte. Il carcinoma del collo dell'utero, quando l'ho studiato io, nell'epidemiologia si parlava di una serie di fattori di rischio e tra i fattori di rischio c'erano la precocità del primo rapporto sessuale, il numero di partners e il numero di gravidanze quindi si capiva come la vita sessuale in qualche modo aveva un peso fondamentale nella genesi di questo carcinoma, negli anni successivi si scoprì che ciò che determinava il carcinoma era un virus e che i virus del tipo papilloma virus sono presenti in oltre il 99% di questi carcinomi. È stato il carcinoma dell'apparato genitale femminile in assoluto più studiato, perché dell'ovaio non riuscivano a capire niente intanto perché era meno frequente in quanto era una neoplasia dell'età più avanzata e le donne che avrebbero dovuto avere il carcinoma ovarico morivano prima, inoltre si manifestava in maniera eclatante soltanto quando era in uno stadio molto avanzato, proprio perché è stato quello più studiato, la scienza ha preso delle contromisure perché è un cancro che si può prevenire e si può trattare negli stadi precancerosi; per cui pur essendo il cancro più frequente e che miete più vittime nel terzo mondo, nel nostro mondo la mortalità si è ridotta di tantissimo. Il carcinoma dell'endometrio penso che nell'antichità dovesse essere sconosciuto, penso fosse rarissimo che si morisse per questa neoplasia, intanto si manifestava tardivamente perché è un carcinoma della post menopausa quindi il presupposto è che la donna vada in menopausa, se la donna muore prima non avrà il carcinoma. Quindi è un carcinoma del benessere, per benessere intendo allungamento della vita ma significa anche aumento del peso che ha una rilevanza importante nella patogenesi di questo carcinoma. Iniziamo dal tumore del collo dell'utero e diciamo che esistono tumori benigni e tumori maligni, i tumori benigni sono i polipi che come vedete è questa specie di estroflessione, che vedete lì in alto a sinistra, a volte è un reperto occasionale ad esempio se mettiamo uno speculum per fare un Pap test e vediamo un polipo, altre volte provoca un sanguinamento tra una mestruazione e l'altra. Una volta identificato viene asportato anche ambulatoriamente, si gira sul proprio asse perché ha un asse connettivale, in effetti il polipo cervicale si forma a causa di uno stimolo proliferativo che si verifica sulle cellule cilindriche del tratto endocervicale, ghiandolare cervicale, lo stimolo proliferativo comporta questa fuoriuscita del peduncolo col polipo che può essere facilmente asportato.

Dal punto di vista istologico, citologico noi dobbiamo tenere presente la cosiddetta giunzione squamo colonnare, sul bordo interno della cervice ci sarà un punto di passaggio tra l'epitelio pavimentoso pluristratificato squamoso e l'epitelio cilindrico che è quello dell'endocervice. L'epitelio squamoso è costituito da più strati: basale, parabasale, intermedio e superficiale; ed è un epitelio robusto perché ha funzione di protezione dei tessuti sottostanti. Questo epitelio però si ferma a livello della giunzione, dove comincia l'epitelio cilindrico che è importante per la fertilità perché produce un secreto che è sensibile agli ormoni ed è importante per la fluidificazione del muco prodotto dall' epitelio ghiandolare ai fini del passaggio degli spermatozoi attraverso il canale cervicale.

Ma la giunzione tra un epitelio e un altro pone un problema conflittuale cioè a questo livello c'è un rimaneggiamento continuo fra questi due epiteli perché ad esempio ci possono essere dei motivi di ordine flogistico, che sono quelli più frequenti, quindi interessamento prevalentemente esterno; le flogosi come sapete provocano una distruzione epiteliale che a sua volta provoca una neoformazione di epitelio che non sempre è armonica e quindi può sforare a livello dell' endocervice, oppure ci può essere molto più semplicemente un parto, durante il quale la testa del feto sospinto da una certa forza traumatizza quello che resta dell'epitelio cervicale e tende a portare fuori l'epitelio endocervicale, quindi teoricamente l'epitelio endocervicale finisce per interessare una parte dell'esocollo, noi chiamiamo esocollo dalla giunzione verso l'esterno ed endocervice dalla giunzione verso l'interno, epitelio che non ha motivo di stare in una località inospitale che non ha le capacità di resistenza per cui va incontro a un rimaneggiamento.Una volta che c'è rimaneggiamento può instaurarsi un fatto displastico, ma in questo contesto si inserisce il virus che a secondo del ceppo(se ne conoscono circa 100 ceppi) si comporta in diverso modo cioè ci sono dei virus oncogeni e dei ceppi non oncogeni. Le lesioni che questi virus lasciano sono o di tipo displastico cioè modificano la tipicità del legame cellulare oppure lasciano lesioni di tipo iperplastico che caratterizzano i cosiddetti condilomi, i condilomi sono delle lesioni di tipo displastico che portano bruciore e che si localizzano su tutto l'ambito vulvovaginale ma a volte anche a livello rettale. L'HPV quando infetta una cellula trasferisce il suo DNA ad essa, quindi possiamo dire che questo virus non è molto aggressivo perché non uccide la cellula ma fa ancora più danno perché invece di uccidere la cellula e basta le consente di sopravvivere con all'interno un elemento mutageno quindi finisce per snaturarla. Questo DNA viene replicato con la replicazione cellulare quindi queste cellule si portano all'interno il DNA virale diventando sempre

meno delle cellule tipiche e quindi si dà il via al processo di oncogenesi. Il processo di oncogenesi inizia generalmente dalle cellule basali e parabasali e si parla di displasia lieve, quando invece il processo avrà interessato tutti gli strati con atipie cellulari avremo il carcinoma in situ e poi nel momento in cui passa attraverso la membrana basale inizierà l'infiltrazione.Per quanto riguarda l'epidemiologia iniziamo col dire che in circa il 70-80% delle donne in attività sessuale possiamo riscontrare l'HPV. Però è bene sottolineare che per passare da una displasia grave a un carcinoma in situ, a un carcinoma invasivo mediamente necessitano una decina di anni e che su 1000 infettate solo a una risulterà un cervicocarcinoma invasivo. Inoltre essendo un virus può attaccare le cellule oppure essere eliminato dal sistema immunitario, infatti il tasso di remissione dell'infezione virale in una donna di 20 anni è superiore al 60%, quindi la terapia verrà fatta anche in base all'età, perché una donna di 40 anni è normale che abbia un rischio maggiore perché è meno frequente che il virus scompaia da solo.Oltre il 90% dei carcinomi inizia dalle cellule dell'epitelio squamoso, in una piccola percentuale invece inizia dall' endocervice, dalle cellule cilindriche, e questo è ancora più subdolo perché non sempre riusciamo a fare una diagnosi precoce e un'adeguata profilassi delle displasie dell'endocervice. Questo è un collo, un reperto di un'isterectomia, guardate come il cancro si è mangiato letteralmente il lato anteriore della cervice e come si è infiltrato.

Allora quali sono i fattori sfavorevoli e quelli protettivi? Un'età del primo rapporto sessuale prima dei 16 anni è un fattore di rischio, le adolescenti ancora non hanno una maturazione adeguata dei tessuti dell'esocollo, quindi queste vanno più facilmente incontro a processi displastici, anche l'intervallo fra il menarca e l'inizio dell'attività sessuale inferiore ad un anno, il numero di partners sotto i 20 anni maggiore di 4 anni è un fattore di rischio potente; come fattori protettivi l'uso dei profilattici poiché il cervicocarcinoma può essere considerato una patologia sessualmente trasmessa perché nelle donne virgo è praticamente sconosciuto.

Quando si incomincia a manifestare il cervicocarcinoma è già ad uno stadio avanzato, quindi quando noi abbiamo già un sanguinamento o il dolore, che è ancora più tardivo, siamo nella fase in cui il cancro ha invaso i tessuti vicini, all'inizio è soltanto cervicale poi va ad invadere le strutture fino alla parete pelvica. Questo è il vetrino di un carcinoma intraepiteliale, vedete c'è uno scompaginamento degli strati e quando attraversa la membrana basale diventa invasivo, è ovvio che tutti i nostri sforzi sono concentrati prima che il carcinoma diventi invasivo perché fino allo stadio di carcinoma in situ la guarigione è completa.

Per questo carcinoma abbiamo vie di diffusione prevalentemente linfatiche, la zona pericervicale è ricca di linfonodi e difatti le prime metastasi ce l'abbiamo a livello dei linfonodi della bassa pelvi, i linfonodi che decorrono lungo le vie dei vasi iliaci interni ed esterni e gli otturatori. Ogni qualvolta operiamo una donna di cervicocarcinoma dobbiamo fare anche una linfoadenectomia per capire quanto sia esteso perché a volte le metastasi sono molto piccole e non è possibile vederle con la risonanza. Vedete come il carcinoma si espande, ma si espande di solito in senso medio laterale interessando il terzo superiore della vagina, perché lateralmente abbiamo i fornici della vagina per arrivare fino a coinvolgere la vescica e il retto perché davanti alla vagina abbiamo la vescica è dietro il retto.

Diciamo che è abbastanza eccezionale trovare un reperto di IV stadio cioè l'interessamento della vescica e del retto, ma una volta erano più frequenti ora si cominciano a vedere nei soggetti provenienti dall'est perché questi si caratterizzano per avere rapporti precoci molti partners e poca profilassi. Abbiamo una stadiazione secondo la quale possiamo esprimere una sopravvivenza: allo stadio 0 la sopravvivenza è del 100%, allo stadio uno è coinvolta solo la cervice e possiamo pensare ad una sopravvivenza pari al 90%, se è esteso alla vagina 75% ma vedete che se è esteso alla pelvi quindi nel III stadio la sopravvivenza crolla al 35% e al IV stadio al 10%.

Questo è un cancro molto radiosensibile, prima veniva trattato solo con le radiazioni adesso si aggiungono anche i chemioterapici. Ecco vedete qua abbiamo l'adenocarcinoma, un carcinoma che parte dall'endocervice, dalle strutture ghiandolari, mentre quello esterno è epiteliale, e andrà a fare diventare il collo una specie di botte perché cresce all'interno quindi lo dilata e prende questo caratteristico aspetto, guardate come le vie di diffusione siano simili a quelle del carcinoma epiteliale cioè interesserà precocemente i linfonodi.

Negli ultimi 40, 50 anni il cervicocarcinoma, come vi dicevo all'inizio, si è ridotto di molto ma tanto le donne devono a questo medico americano di origini greche che si chiamava Papanicolau, questo medico esercitava in un periodo in cui il cervicocarcinoma era abbastanza frequente. Il Pap test è un esame citologico che si fa strisciando una palettina di legno, la spatola di Ayre, attorno al collo cervicale, si mette lo speculum si striscia questa spatolina che poi si passa sul vetrino o su un mezzo liquido, e le cellule passano sul vetrino o nel mezzo liquido. Per completare il Pap test dobbiamo fare un prelievo anche dai fornici e un prelievo anche dell'endocervice visto che una piccola percentuale dei casi, ma significativa, ha questa localizzazione. Il Pap test consiste nella colorazione in ematossilina eosina delle cellule che esfoliano e ci dà l'idea della situazione di questa donna, perché soltanto se troviamo delle cellule esfoliate patologiche noi siamo arrivati a uno stadio importante della displasia ma siamo nella fase in cui possiamo ancora intervenire perché l'Organizzazione Mondiale della Sanità dice ad esempio che se il test è negativo, a meno che non ci siano delle particolari indicazioni, il Pap test deve essere ripetuto non prima di tre anni questo per dire quanto i processi displastici siano estremamente lenti e in un anno a una che ha un test negativo non può succedere niente anche in presenza del virus. Questa è la sintesi di come si esegue un Pap test e questo è un disegnino, la spatola di Ayre vedete come si adatta alle curve della cervice, si gira tutto intorno e questa è una sezione poi quando sei lì bisogna entrare all'interno del canale cervicale per prendere le cellule cervicali, la colorazione delle cellule è con ematossilina eosina e ci fanno vedere al microscopio le cellule normali e le cellule patologiche, che sono più grandi e queste hanno due nuclei quindi sono displastiche.

Il Pap test ha ridotto la mortalità credo ormai che sia più del 70%, bisognerebbe ripeterlo dopo i primi rapporti sessuali, ha una buona sensibilità. I falsi negativi sono legati molto spesso a uno scorretto utilizzo della metodica o anche a chi legge ovviamente, perché deve essere un citologo preparato. Poi una volta che il Pap test presenta delle alterazioni si passa al test di secondo livello: la colposcopia, questo medico che sta facendo una colposcopia con questo strumento che è uno strumento ottico, il colposcopio, cioè capace, una volta messo lo speculum, di ingrandire le immagini del collo di 15/20 volte (io vi chiederò agli esami solo a che cosa serve non voglio sapere dei quadri colposcopici tipici e atipici in quanto si tratta di una competenza prevalentemente specialistica).

Noi utilizziamo questi quadri anomali per eseguire una biopsia guidata, quindi tutto nasce da un esame di screening che fa tutta la popolazione che ha rapporti sessuali, fa il Pap test e una parte di questi presenterà delle anomalie, li invieremo al centro di valutazione colposcopica, la biopsia mirata è fondamentale perché il cancro, voi sapete, nasce da una cellula di una zona del collo se c'è un'anomalia la colposcopia ti aiuta a sapere il punto dove c'è il maggior rischio di carcinoma. La biopsia mirata può anche avvalersi della tipizzazione del DNA, cioè si fa un tampone si manda in laboratorio e si tipizza il DNA virale, perché il virus in realtà lascia delle stimmate anche sul Pap

test che sono delle inclusioni virali che si chiamano coilociti, infatti il reperto citologico sarà di coilocitosi, allora tu sai che c'è il virus però non basta perché se c'è un virus non oncogeno noi teoricamente potremmo evitare di fare la colposcopia. L'epitelio dell'esocervice è un epitelio pluristratificato, è un epitelio che va incontro continuamente a processi di rimaneggiamento cioè c'è l'esfoliazione e poi si rifà ma quando si rifà è un epitelio che può cominciare ad avere delle alterazioni displastiche, uno dei test che ci permette di capire che tipo di epitelio abbiamo di fronte è il test di Schiller che si fa con una soluzione iodo-iodurata perché se il collo si colora completamente di brunastro cioè assorbe la soluzione vuol dire che c'è qualcosa che l'assorbe, ovvero il glicogeno presente in queste cellule e si tratta di cellule che non sono displastiche, cioè si è riformato l'epitelio maturo, se invece l'epitelio è di tipo displastico avremo una colorazione iodio negativa.

Dopo con le metodiche radiologiche è possibile fare la stadiazione per poi infine passare alla chirurgia. Oggi sono presenti due tipologie di vaccino: uno trivalente e uno tetravalente, che contengono i ceppi più frequenti ovvero il 16, il 18, il 31 e il 45; alcuni contengono anche il 6 e l'11 perché con queste ultime abbiamo coperto anche le lesioni di tipo condilomatoso. Ovviamente il vaccino più precocemente viene fatto e maggiore è la sua efficienza l'età prevista è intorno ai 12 anni, quando si spera che le ragazze ancora non abbiano avuto rapporti sessuali perché se le ragazze hanno avuto rapporti l'efficacia del vaccino si riduce.

Spinella Rossella