20 Anatomia Patologica Lezione 28-05-2015

Prof. Barresi

PATOLOGIE INFETTIVE DEL SNC E NEOPLASIE DELLA VESCICA

(Discussione riguardo l'utilità dei gruppi di ripetizione)

PATOLOGIE INFETTIVE DEL SNC

Oggi vedremo le infezioni del sistema nervoso centrale, quindi meningiti, encefaliti e ascessi celebrali. Come arrivano i microorganismi al sistema nervoso centrale? Per via ematogena, per contiguità attraverso la lamina cribosa dell'etmoide nel caso, per esempio, del meningococco la cui infezione inizia nelle vie respiratorie e passa poi attraverso la lamina cribosa dell'etmoide a livello del SNC; questa modalità di diffusione mi dà anche l'idea del perché la meningite va tenuta sotto controllo in quanto nel caso del meningococco la trasmissione lungo la via aerea fa in modo che il meningococco dia una meningite della collettività perché è una modalità di trasmissione più facile rispetto a quella dei virus. Per questo motivo anche nel caso di una meningite andrebbe identificato qual è l'agente eziologico che ha determinato la meningite perché i soggetti che sono stati in contatto con quel malato devono fare una profilassi quindi è importante, per questo motivo, la corretta diagnosi eziologica. Quali sono altre vie di penetrazione? Neurogena retrograda per esempio il virus dell'Herpes Simplex ma anche dello Zooster o del Rabdovirus, passano attraverso la via retrograda delle radici nervose. Via iatrogena in caso di interventi chirurgici, per esempio pazienti che subiscono un intervento anche per una neoplasia del sistema nervoso centrale hanno più possibilità di sviluppare come complicanza un ascesso celebrale. Quindi l'ascesso spesso sopraggiunge come complicanza di un intervento chirurgico o anche attraverso traumi. Altre vie di penetrazione? Sempre per contiguità nel caso di infezioni dell'orecchio medio (otiti ricorrenti o mastoiditi o osteomieliti che riguardano le ossa craniche). Per contiguità sono soprattutto batteri che danno delle infezioni purulente possono dare delle infezioni che poi si propagano al sistema nervoso centrale. Potrebbe essere la rachicentesi un'altra via, per esempio, non fatta in condizioni di sterilità. Un'altra via che è un pò più rara è quella di pazienti che hanno malformazioni a livello del sistema nervoso centrale per esempio la spina bifida, nella quale si verifica un difetto di chiusura dell'arco

posteriore delle vertebre attraverso una soluzione di continuo c'è una comunicazione tra l'esterno e l'interno del canale vertebrale e quindi vi può essere la penetrazione di microorganismi.

Le infezioni delle leptomeningi e del liquor cefalo rachidiano prendono il nome di menengiti (quindi non è solo un'infezione delle meningi ma anche del liquor) . Infezioni parenchima celebrale si chiamano encefaliti; spesso le due condizioni coesistono per cui abbiamo meningo-encefaliti. Esistono poi delle condizioni per esempio in cui abbiamo delle raccolte purulente circoscritte come l'ascesso o l'empiema. Qual è la differenza? L'empiema l'abbiamo in una cavità che è preesistente e l'ascesso invece in una neoformata. Quindi se ho una raccoltà di pus tra la dura madre e l'aracnoide parlo di empiema (empiema subdurale) perché questo spazio è già esistente, mentre se cel'ho all'interno del parenchima celebrale parlo di ascesso perché si forma una nuova cavità. La cavità come si forma? Qual è il meccanismo di formazione per cui si forma una cavità di un ascesso? Esternamente c'è una reazione fibroblastica che impedisce all'infezione di propagarsi quindi c'è una parete fibrosa dell'ascesso ma la cavità interna dell'ascesso si crea perché i granulociti neutrofili rilasciano gli enzimi litici che distruggono il tessuto, c'è una necrosi di tipo colliquativo da cui deriva la cavità dell'ascesso.

EMPIEMA SUBDURALE processi infettivi che si localizzano tra dura madre ed aracnoide

ASCESSO EPIDURALE processi infettivi esterni alla dura madre

ASCESSO INTRACEREBRALE processi infettivi nel parenchima cerebrale

Per quanto riguarda le meningiti si possono suddividere in basse all'eziologia in batteriche, virali, elmintiche, micotiche, protozoarie. Ovviamente quelle più frequenti sono quelli batteriche. In base al decorso possiamo avere meningiti acute e meningiti sub-acute o croniche. In genere le meningiti acute sono causate da infezioni batteriche, meningiti sub-acute o croniche sono soprattutto virali, ma anche il micobatterio sapete dà un'infezione cronica quindi dà una meningite cronica. E poi possiamo suddividerle in base all'aspetto macroscopico del liquor cefalo rachidiano. Il liquor è coinvolto nella meningite e ha aspetto diverso nei tipi diversi di infezione. Da un punto di vista neurologico si distinguono meningiti a liquor limpido e meningiti a liquor torbido. Quali sono le meningiti a liquor torbido? Quelle batteriche perché il liquor è torbido per la presenza di essudato purulento all'interno, quindi già con una rachicentesi se io prelevo il liquor che normalmente è limpido se lo vedo torbido è indicativo di una infezione batterica. Mentre le meningiti a liquor limpido sono quelle virali o anche quelle acute

batteriche. Per una adeguata terapia l'esame citologico ha poca indicazione, sarebbe più corretto un esame colturale perché al di là di costatare la presenza di cellule infiammatorie non posso dire granché. Per quanto riguarda le meningiti batteriche gli agenti più frequenti sono l'haemofilus influenzae (più frequente nei bambini) e neisseria menengitidis o streptococcus pneumoniae (frequenti in tutte le fasce di età), gli altri sono molto meno frequenti. La meningite da Haemofilus Influenzae è caratteristica di bambini piccoli al di sotto dei cinque anni di età però considerate che questa meningite ormai praticamente non si vede più perché la vaccinazione contro l'haemofilus è obbligatoria. Mentre le vaccinazioni per pneumococco e meningococco rientrano ancora fra quelle facoltative consigliate per cui possono verificarsi dei casi e in più le vaccinazioni danno una copertura che sembra non sia vita natural durante quindi non è una copertura definitiva. Quindi considerate che oltre della polmonite lo pneumococco può essere agente eziologico di meningiti. Per quanto riguarda le forme virali sono più rare e in genere sono determinate dagli enterovirus soprattutto per via ematogena ma l'incidenza non si riesce a stimare con esattezza perché, mentre nel caso della meningite batterica con un esame colturale del liquor si riesce a fare la diagnosi, nel caso della meningite virale va isolato il virus dal liquor e questo non è sempre possibile in tutti i centri perché servono delle tecniche più sofisticate che anche se facciamo un esame autoptico, mentre in una meningite batterica è abbastanza facile un esame autoptico in una meningite virale non sempre si riesce a capire se si tratta di una meningite per cui questi casi sono sicuramente sottostimati perché nella meningite batteriche, come vedremo, si trova un essudato purulento, quindi la diagnosi è estremente facile, nella meningite virale non è così semplice.

Per quanto riguarda le forme micotiche sono più rare, colpiscono in genere pazienti immunocompromessi, non le vediamo nella normale popolazione e possono essere dovute per esempio al criptococco, candida, aspergillus e così via. Quelle da protozoi ed elminti sono ancora più rare.

In base alla localizzazione dell'infiltrato infiammatorio per cui si potrebbero suddividere in meningiti della volta cranica e della base cranica. In linea di massima quelle della volta sono batteriche mentre quelle della base sono da micobatterio o virali. Però non è una categorizzazione assoluta perché ci possono essere anche meningiti purulente della base quindi è una suddivisione in linea di massima però non è sempre vera.

Proietta due immagini.(caso di meningite della volta) In quella a sinistra è evidente un emisfero cerebale più grande dell'altro, indice di una patologia in atto in quell'emisfero inoltre i solchi sono più ristretti perché le circonvoluzioni sono rigonfie e i vasi sono dilatati per la congestione ematica. Tutte queste caratteristiche ci dicono che è in atto un

proceso infiammatorio. Se guardate bene la superificie vedrete una specie di patina, l'infiltrato infiammatorio purulento ed un edema cerebrale (dovuto al processo infiammatorio). Nell'altra immagine che rappresenta una meningite cronica della base cranica manca l'infiltrato purulento e mancano i segni tipici dell'infiammazione: non abbiamo quella congestione vasale, non abbiamo l'edema, ma abbiamo un ispessimento fibroso-collagenoso delle meningi. Quindi un'altra classificazione delle meningiti è in base all'essudato quindi posso dividerle in acute purulente che sono quella ad eziologia batterica o acute asettiche che sono quelle a eziologia virale, si chiamano anche asettiche perché non c'è un infiltrato purulento all'interno del liquor. Se ho un paziente con una meningite acuta batterica mi aspetterò di trovare una ipertensione endocranica perché l'encefalo aumenta di dimensioni e ci sarà un aumento di pressione; clinicamente avrà i sintomi dell'ipertensione endocranica, quindi avrà la cefalea, edema della papilla ottica, vomito (triade sintomatologica caratteristica della meningite) e oltre a questo si può verificare un allargamento della circonferenza cranica, una tumefazione delle fontanelle nel bambino al di sotto dell'anno d'età. Se invece ho un soggetto in età più avanza si verifica l'erniazione foraminale che è dovuta all'effetto massa dell'edema che quindi determina gli stessi effetti di una qualunque massa intracranica.

Qui vedete un altro caso di meningite, qui è una meningite purulenta della base, vedete come l'encefalo è deformato e c'è un'iperemia dei vasi meningei, edema del parenchima cerebrale, un cervello più grosso del normale e abbiamo la presenza dell'essudato purulento quindi queste sono le caratteristiche macroscopiche nel caso di una meningite purulenta. Qui vedete ancora meglio una meningite purulenta della base e qui invece una meningite purulenta della volta. In alcuni casi si può associare un processo emorraggico, trovate oltre all'edema cerebrale anche l'emorraggia e in questi casi proprio per la presenza dell'emorraggia il processo di erniazione può essere più rapido e ci può essere il decesso. Istologicamente troveremo un infiltrato costituito da granulociti neutrofili che si trovano a livello delle leptomeningi e vasi dilatati per una congestione ematica-vascolare. In alcuni casi come nella meningite da meningococco la morte dei pazienti può avvenire anche per la sindrome di Waterhouse-Friederichsen dovuta a un endotossina che va in circolo e può determinare la sepsi, una coagulazione intravascolare disseminata e la necrosi emorraggica della corticale dei surreni. Questi pazienti muiono per l'ipocorticosurrenalismo acuto e per la CID che crea anche aree di necrosi a livello cutaneo. I surreni normalmente hanno un colore giallastro qui vedete che il colore è più scuro per la necrosi emorraggica, c'è un infarcimento emorraggico delle aree necrotiche della corticale del surrene.

Passiamo adesso alla meningite sub-acuta cronica. L'eziologia più frequente è quella

tubercolare ma può essere determinata anche da miceti. Vedete un ispessimento fibrotico delle leptomeningi, non abbiamo l'edema, non abbiamo la congestione dei vasi, perché è completamente diverso il meccanismo fisiopatologico non trattandosi di un processo acuto, abbiamo un'infiammazione cronica e quindi fibrosi. Clinicamente questi pazienti hanno una compromissione dei nervi cranici perché a livello della base cranica si trova l'emergenza dei nervi cranici, quindi questi rimangono incarcerati e compressi da questo ispessimento collagenoso delle meningi e c'è una sintomatologia che è dovuta alla compressione dei nervi cranici. La meningite sub-acuta cronica è più difficile da diagnosticare anche con le tecniche di imaging perché può andare in diagnosi differenziale con processi neoplastici (meningioma per esempio). Se ho una meningite tubercolare istologicamente osserveremo le cellule che trovo nell'infiltrato infiammatorio della tubercolosi: cellule giganti plurinucleate, macrofagi epitelioidi, linfociti, plasmacellule e poi si forma alla fine il tessuto fibrotico. Vedete le cellule giganti plurinucleate che hanno i nuclei che si dispongono a ferro di cavallo e sono cellule caratteristiche giganti di Langhans che non sono uguali alle cellule giganti da corpi estranei che sono disposte in maniera meno ordinata. Rispetto ad alcuni anni fa c'è una maggior incidenza di meningite tubercolare nel nostro paese per la presenza degli immigrati. A me è capitato appena qualche settimana fa un caso di un paziente della chirurgia toracica che aveva un ispessimento della pleura; nel sospetto di un mesotelioma o comunque una metastasi da carcinoma hanno fatto l'intervento e hanno mandato il materiale per l'esame ed è risultato un processo tipico della tubercolosi con le cellule caratteristiche di essa.

Meningiti sub-acute o croniche hanno una serie di complicanze per esempio l'idrocefalo perché ci possono essere diversi meccanismi in cui c'è un'interruzione della normale circolazione del liquor cefalo rachidiano. Per esempio ci può essere la presenza nell'infiltrato infiammatorio di fibrina, se questa si dispone a livello dei forami che ritroviamo nel sistema ventricolare dà un'ostruzione del forame e quindi può dare idrocefalo. Oppure, trattandosi di un processo infiammatorio cronico, si determina la gliosi e se questa si crea negli spazi del quarto ventricolo, nello spazio subaracnoideo anche in questo caso abbiamo un idrocefalo, perché la meningite non coinvolge solo le meningi ma è un'infezione anche del liquor per cui il processo infettivo infiammatorio è diffuso al liquor cefalo rachidiano. Nel caso della meningite tubercolare si possono formare al di sotto dell'epedima dei tubercoli e quindi questi tubercoli, sempre nei punti di restringimento della circolazione liquorale, possono contribuire a determinare l'idrocefalo. Questo processo si chiama ependimite granulare perché ci sono questi piccoli noduli che si formano al di sotto dell'ependima, e se considerate una zona di restringimento, questi possono determinare un'ostruzione nella circolazione del liquor cefalo rachidiano. Altre complicanze sono le endoarteriti: il processo infiammatorio si

può diffondere a livello della parete del vaso, anche nelle meningiti acute, e quindi determinare una endoarterite obliterante e come conseguenza possiamo avere un'ischemia, possiamo avere degli infarti cerebrali, altra complicanza delle meningiti. Gli infarti, per quello che vi dicevo l'altra volta, si possono determinare anche nel caso delle infezioni micotiche: le ife fungine si portano all'interno dei vasi e danno un'ostruzione vascolare e quindi determinano un infarto. E poi ovviamente ci possono essere anche delle complicanze dovute alla compressione dei nervi cranici da parte del tessuto fibrotico, in particolare nelle meningiti della base.

Per quanto riguarda altre infezioni del sistema nervoso centrale possiamo avere l'empiema subdurale, quindi una raccolta purulenta tra la dura e l'aracnoide. In che condizioni si può avere? Per traumi o per propagazione da processi infiammatori infettivi delle ossa del cranio (si propaga prima a livello dello spazio subdurale). Nel caso dell'ascesso subdurale abbiamo un processo infettivo che è esterno alla dura madre, parliamo di ascesso perché normalmente non è presente una cavità tra la dura e le ossa craniche. All'interno del parenchima cerebrale parliamo sempre di ascesso perché non sono presenti delle cavità. Quindi l'empiema subdurale si può creare per diffusione da un'osteomielite o anche diffusione di un'infezione dai seni paranasali, quindi sempre processi infiammatori che riguardano le ossa craniche del massiccio facciale e in questo caso l'essudato infiammatorio si localizza al di sotto della dura per cui se io vado a rimuovere le ossa del cranio che differenza c'è rispetto a una meningite? Si può togliere perché quando io vado ad aprire il cranio l'aracnoide rimane sulla superficie encefalica per cui se ho una meningite è un essudato che non si rimuove perché è sotto l'aracnoide, invece se è un'empiema subdurale si può rimuovere perché è sopra. Una delle complicazione è la trombosi del seno venoso, che può causare un infarto rosso del parenchima cerebrale bilaterale. L'ascesso cerebrale può essere singolo o multiplo, vi è una raccolta purulenta centrale nella cavità esternamente vi è una piccola parete fibrosa che va a circoscrivere l'ascesso; ovviamente siamo nel parenchima celebrale quindi non parlo di pareti fibrotiche ma l'ascesso viene delimitato dalla gliosi reattiva. Gli ascessi perché si possono costituire nel parenchima cerebrale? Quali possono essere le cause? Infezioni in cui batteri arrivano dai vasi se c'è una sepsi oppure se ho un'endocardite batterica si possono staccare delle vegetazioni infette che costituiscono degli emboli che arrivano fino al sistema nervoso centrale e possono essere una causa di ascesso. Altre cause di ascesso sono gli interventi chirurgici e le manovre diagnostico-terapeutiche (se viene fatto un cateterismo ventricolare come complicanza ci può essere l'ascesso cerebrale). Qui vedete una forma di ascesso all'interno vedete una necrosi colliquativa con i granulociti neutrofili, pus e all'esterno c'è questa parete gliotica. Se abbiamo essudato infiammatorio all'interno delle cavità ventricolari parliamo di idrocefalo. La presenza della parete dell'ascesso fa in modo che l'infiammazione non si diffonda nel

parenchima cerebrale però crea dei problemi dal punto di vista terapeutico: non arrivano antibiotici a livello dell'ascesso perché la parete impedisce la terapia medica; tante volte gli ascessi devono andare a resezione chirurgica perché possono non rispondere alla terapia antibiotica. Istologicamente ho una raccolta centrale di granulociti neutrofili all'interno di un'area necrotica e più esternamente una parete che è determinata dalla gliosi reattiva. Se considerate questo aspetto e lo trasferite a un'immagine di risonanza magnetica vedo un'area di necrosi, esternamente un'edema, questo aspetto può essere sovrapponibile a quello di una neoplasia di alto grado in cui ho una necrosi, ho l'edema del parenchima circostante per cui l'ascesso alla risonanza magnetica va in diagnosi differenziale con una neoplasia di alto grado in cui c'è la necrosi. Alcune volte la situazione è complicata perché possiamo avere tumori cerebrali di alto grado all'interno di un ascesso, quindi le due condizioni posso coesistere per cui tante volta l'ascesso cerebrale viene sottoposto a intervento chirurgico anche perché assomiglia a un glioma di alto grado, quindi dev'essere fatta la diagnosi differenziale. Adesso la diagnosi è più semplice perché vengono utilizzate delle tecniche più sofisticate di medicina nucleare come leucociti marcati con sostanze radioattive in cui si vede che nella necrosi c'è un'elevata quota di leucociti e c'è un'altra tecnica che si chiama spettofotometria per cui si vedono le caratteristiche del tessuto, insomma più facilmente si fanno un'idea se quella lesione possa essere un ascesso o una neoplasia.

ENCEFALITI

Sono le infezioni del parenchima cerebrale. Parliamo di leucoencefaliti se c'è un coinvolgimento della sostanza bianca, polioencefaliti se c'è invece un coinvolgimento della sostanza grigia, le infezioni del midollo spinale invece si chiamano mieliti. Quindi la poliomielite è l'infiammazione della sostanza grigia del midollo spinale. L'eziologia più frequente delle encefaliti è quella virale, gli agenti virali possono arrivare attraverso la via ematica, attraverso le radici nervose e i più comuni sono gli arbovirus e il virus dell'HIV. In tutte le encefaliti ci sono dei reperti comuni, questi sono: la neuronofagia, ci possono essere delle aree di necrosi, corpi inclusi, perché abbiamo un virus che si localizza all'interno delle cellule che va a infettare e quindi la presenza del virus lo vediamo lo vediamo sotto forma di corpi inclusi che possono essere nucleari oppure citoplasmatici, l'astrocitosi reattiva. Neuronofagia la troviamo se il virus si localizza all'interno dei neuroni, in un processo del genere il virus si localizza a livello dei neuroni, ci possono essere effetti citotossici oppure c'è una distruzione da parte dei linfociti T, quindi il neurone va incontro a morte cellulare e successivamente arrivano i macrofagi, in questo caso sono cellule microgliali, che vanno a fagocitare i residui neuronali. Quindi nelle encefaliti o distruzione dei neuroni c'è questo processo che si chiama neuronofagia per cui vedo un neurone che è andato incontro a morte cellulare e intorno un nodulo

microgliale perché ci sono le cellule microgliali che vanno a fagocitare i residui neuronali. Poi posso avere i corpi inclusi citoplasmatici o nucleari in base al virus (dalla microbiologia sapete che hanno nomi diversi in base al tipo di virus, perché abbiamo per esempio i corpi del Negri nel rabdovirus e i corpi di Cowdry nel caso del virus del morbillo). Qui vedete i corpi inclusi del citomegalovirus, il CMV si localizza a livello del nucleo delle cellule che va a infettare e dà questo aspetto a occhio di civetta che è caratteristico dell'infezione da CMV. In tutte le encefaliti si ha un processo infiammatorio, inizialmente ci sono polimorfonucleati, dopo due tre giorni arrivano le cellule mononucleate e alla fine la reazione gliale, per il danno che si è determinato a livello dell'encefalo c'è la risposta reattiva degli astrociti e quindi ho l'astrocitosi reattiva. Caratteristiche peculiari delle encefaliti da herpes virus è quello della localizzazione a livello dei lobi temporali e quindi darà delle alterazioni che sono derivate dall'infezione di queste aree, quindi questi pazienti clinicamente avranno alterazioni della personalità e modificazioni dell'umore che sono dovute alla lesione del lobo temporale. Vedete qui a livello del lobo temporale che c'è una necrosi dei lobi temporali con queste petecchie emorragiche.

VIA EMATICA arbovirus

RADICI NERVOSE HIV, rabdovirus

Quindi le encefaliti possono essere dovute a tutti questi agenti eziologici, ricordatevi che un tipo di encefalite l'abbiamo visto anche tra le malattie demielinizzanti, la PML (leucoencefalopatia multifocale progressiva) da virus JC, il virus non va a infettare i neuroni, ma va a infettare gli oligodendrociti, quindi è una leucoencefalite perché si ha interessamento della sostanza bianca. Anche le malattie prioniche sono encefaliti perché in quel caso sono degli agenti non convenzionali e sono sempre delle patologie di tipo infettivo. Probabilmente tra le encefaliti quella più frequente è quella da HIV, in questi pazienti l'encefalite si manifesta sempre con demenza e trovate a livello microscopico nell'encefalo di questi soggetti un infiltrato infiammatorio che è costituito da cellule giganti plurinucleate e linfociti, in alcuni casi può dare anche una leucoencefalopatia, quindi anche il virus dell'HIV dà delle lesioni demielinizzanti se l'interessamento è a livello degli oligodentrociti.

NEURONOFAGIA morte neuronale ad opera dell'agente virale e fagocitosi dei detriti cellulare da parte della microglia

NECROSI morte dei neuroni ma anche delle cellule gliali

CORPI INCLUSI: Corpi del Negri(rabdovirus), Corpi del Cowdry(morbillo)

Quindi ricordatevi che le patologie infettive dell'SNC possono determinare morte dei pazienti sia per l'effetto massa che può poi determinare erniazioni, questo è caratteristico delle meningiti di tipo batterico, perché per dare effetto massa viene dato dall'edema, oppure per esempio nel caso delle infezioni virali, ci possono essere dei sintomi ingravescenti perché abbiamo una perdita di funzione di alcune aree del parenchima cerebrale perché i neuroni vanno incontro a morte cellulare perché sono infettati dai virus. I pazienti possono morire anche per varie complicanze come per esempio infarti cerebrali o CID o necrosi emorragica dei surreni nel caso della meningite meningococcica, quindi queste possono essere le varie cause che possono determinare o sintomi progressivamente ingravescenti oppure morte dei pazienti.

NEOPLASIE DELLA VESCICAPassiamo alle neoplasie vescicali. Ovviamente quello che è valido per le neoplasie vescicali di tipo uroteliale è valido per le altre neoplasie che originano dall’urotelio; cioè l’urotelio non lo abbiamo solo nella vescica. Per cui neoplasie di tipo uroteliale le possiamo trovare anche negli ureteri e nella pelvi renali. Se originano dall’urotelio sono sempre lo stesso tipo di neoplasie, solo che nella vescica sono un po’ più frequenti.

I tumori vescicali sono una patologia abbastanza frequente perché negli Stati Uniti vi sono circa 50.000 nuovi casi l’anno; quindi è una patologia non di nicchia, ma che capita di vedere un po’ in tutti gli ospedali. In genere sono colpiti i soggetti di sesso maschile e la problematica legata a questo tipo di tumori è che sono tumori di tipo reciduante, per cui anche dopo l’asportazione tendono a recidivare e quindi anche se non danno una malignità sistemica, almeno nelle fasi iniziali che possono non dare metastasi a distanza, però questi pazienti tendono a fare delle recidive continue nel corso degli anni. I fattori di rischio sono: fumo, uso di analgesici e poi i fattori di esposizione professionali come il carbone, alle materie plastiche, alle vernici, coloranti industriali. Ricordatevi anche che i tumori alla vescica possono anche prender parte allo spettro della Sindrome di Lynch per cui in genere sono caratteristici di soggetti in età adulta sopra i 50 anni; se lo trovassi in un giovane, dovrei pensare che si trovi in uno spettro di una sindrome ereditaria come, ad esempio, la Lynch (se ricordate, il carcinoma del colon retto può essere sporadico o ereditario, quest’ultimo è associabile o alla poliposi adenomatosa familiare, sindrome di Gardner ecc.. oppure ci sono dei casi ereditari che fanno parte della sindrome di Lynch che è dovuta a una mutazione costituzionale germline, quindi non somatica, dei geni che codificano per le proteine dismatch repair. Questo complesso di proteine è fatto da diverse proteine come msh1, msh2, msh6 che hanno la funzione di riparare i danni del DNA. Se questo sistema è difettivo, questi

pazienti hanno una maggiore possibilità di sviluppare delle neoplasie. Quindi questa sindrome in cui abbiamo una mutazione dei geni che codificano per le proteine dismatch repair si chiama Sindrome di Lynch. Essa predispone quindi per il carcinoma colo rettale,più predisposizione nelle donne per i tumori ovarici, tumori dell’endometrio e anche tumori della vescica rientrano sempre nello spettro della sindrome di Lynch. Quindi, tale sindrome va sospettata in caso di carcinomi del colon retto che insorgono prima dei 50 anni, in pazienti che hanno familiarità per carcinoma del colon retto, vi sono dei criteri specifici per cui ci devono essere un certo numero di familiari interessati e ricordatevi anche che i tumori della vescica, se insorgono prima di una certa età, bisogna pensare che possa trattarsi di una sindrome di Lynch).La maggior parte(90%) dei tumori vescicali sono tumori a cellule transizionali,quindi tumori che si chiamano uroteliali, che derivano dal rivestimento uroteliale della vescica. In minor misura troviamo tumori squamosi oppure adenocarcinomi. I pazienti con tumore alla vescica arrivano all’attenzione del medico perché il sintomo principale è quello dell’ematuria. Arrivano anche per infezioni vescicali ricorrenti, pollachiuria o dolore. In generale arrivano per un’ematuria e inizia il loro iter diagnostico: innanzitutto, fanno un esame delle urine per vedere se ci sono infezioni, cellule epiteliali desquamate ecc.. dopodiché altri esami possono essere l’ecografia vescicale che ci consente di vedere se c’è una massa e l’esame citologico delle urine. Se tutti questi esami danno il sospetto di una neoplasia si fa la cistoscopia, quindi attraverso un catetere si entra con una sonda endoscopica e dall’interno si vede la parete vescicale; con questo strumento si possono fare anche delle biopsie della massa vescicale che poi sono sottoposte all’esame istologico. Questo tipo di indagine può essere anche terapeutica perché si può fare la cosiddetta TURP: Transurethral Resection of Platter, quindi resezione transureterale della vescica per cui la massa può anche essere asportata endoscopicamente. Vedete, questi strumenti sono provvisti anche di quest’ansa e vanno a resecare la formazione, la massa intravescicale che, quindi, viene sottoposta ad esame istologico.

La vescica è costituita da un epitelio pluristratificato in cui le cellule ad ombrello si trovano superficialmente. Questo epitelio non ha sempre lo stesso aspetto perché se la vescica è distesa si appiattisce, altrimenti diventa con un numero di strati maggiore. Sotto l’urotelio si trova la membrana basale e sotto ancora c’è la lamina propria, poi la muscolaris mucosae che non è come quella del colon, fatta in uno strato, ma ci sono dei fascetti di muscolaris mucosae dispersi all’interno della lamina propria, sotto ancora trovo la tonaca muscolare. Il fatto che la muscolaris mucosae sia fatta così ha un’importanza notevole per la stadiazione.

Qui vedete l’immagine di un urotelio normale e queste sono le cellule a ombrello che si trovano nella parte superficiale dell’urotelio. E qui vedete i fascetti della muscolaris mucosae che, cioè, non è disposta in uno strato continuato ma ci sono tutti questi fascetti dispersi nella lamina propria e poi sotto abbiamo la muscolare. Sapere che la vescica sia fatta così ha un’importanza perché i carcinomi della vescica vanno stadiati. Ovviamente sulla biopsia mediante TURP possiamo fare una stadiazione che prende in considerazione solo il T. Quindi nelle neoplasie localizzate solo nell’urotelio sono in situ e hanno una stadiazione Ta. Quelle che infiltrano la lamina propria sono T1, quelle che infiltrano la muscolaris propria sono T2. In base alla stadiazione i pazienti fanno una terapia diversa: se ho lesioni interne alla tonaca muscolare, questi pazienti sono candidati alla cistectomia, quindi vanno all’intervento chirurgico, altrimenti no. Per cui, se un tumore è T1 fa soltanto la resezione endoscopica ed il trattamento orale, cioè il chemioterapico viene instillato nella vescica ma non va alla resezione chirurgica. Se però, vedendo i fascetti di muscolaris mucosae dico che quella è una infiltrazione del muscolo, faccio fare una terapia appropriata al paziente. Quindi per il patologo, uno dei problemi della diagnosi di queste neoplasie è quello della distinzione tra muscolaris mucosae e muscolaris propria che ha rilevanza perché i pazienti fanno terapie differenti.

Le lesioni uroteliali se le volete suddividere in due grandi gruppi, possono essere di due tipi: o papillari o piatte. Quindi i tumori della vescica si suddividono in papillari e piatti, questo deriva dall’aspetto macroscopico che si può vedere sia dall’urografia che dalla cistoscopia. Questa suddivisione è importante perché quello papillare è facilmente asportabile e può andare facilmente incontro a resezione chirurgica, mentre quello piatto è più infiltrante e più difficile da asportare per cui le lesioni piatte, anche se in situ, se recidivano un certo numero di volte sono ugualmente candidate alla cistectomia perché sono più difficili da asportare e perché noi non possiamo mai essere sicuri di averlo asportato tutto, mentre nella lesione papillare, che cresce più verso l’esterno, siamo più sicuri di aver fatto una resezione totale. Quindi le lesioni piatte hanno un trattamento più aggressivo di quelle papillari, anche su quelle in situ si può scegliere, dopo un certo numero di recidive, di fare la cistectomia. È un po’ lo stesso discorso dei polipi del colon, cioè se io ho un adenoma peduncolato non è la stessa cosa se ho un adenoma sessile: l’adenoma peduncolato, anche se già ha un carcinoma in situ, viene resecato endoscopicamente, quindi siamo sicuri che se l’asse non è infiltrato, non si devono fare altre terapie. Se invece ho un adenoma sessile, non so cosa c’è nei margini, quindi la situazione tra pazienti con lesione peduncolata o pazienti con lesione sessile non è uguale.

Prima di parlare del carcinoma, esistono anche delle lesioni benigne, quindi cominciamo da quelle papillari a livello dell’urotelio. Una di queste è l’iperplasia uroteliale papillare . vedete che l’urotelio si solleva a fare delle papille. Queste sono iperplastiche, nel senso che il numero degli strati che forma la papilla è superiore al numero degli strati normali(questo è il concetto di iperplasia). All’interno di quelle fronde papillari si trovano dei vasi, e per questo noi le definiamo come papille però l’urotelio è normale, quindi è un processo benigno. Deve essere diagnosticato perché può rappresentare un precursore del carcinoma uroteliale papillare. Un’altra lesione è il Papilloma Uroteliale(generalmente un papilloma è una neoplasia benigna), esso è una lesione dell’urotelio arborescente, per cui rispetto all’iperplasia uroteliale ho un’asse da cui poi ci sono diversi rami. È caratteristico dei giovani e questo lo differenzia dal carcinoma uroteliale papillare,caratteristico dei soggetti in età più avanzata, è molto raro, in genere è una lesione unica e non dà recidive, quindi una lesione assolutamente benigna. Già l’età ci aiuta a fare una diagnosi differenziale rispetto alle lesioni maligne. Istologicamente ho questa lesione arborescente costituita da queste fronde papillari in cui l’urotelio ha uno spessore normale, non ci sono atipie e le papille non tendono a fondersi. Sopra ci sono le cellule a ombrello, quindi è un urotelio assolutamente normale, soltanto che si dispone a formare queste strutture papillari. Un’altra lesione dell’urotelio, sempre papillare è la neoplasia uroteliale a basso potenziale maligno. È simile al papilloma, soltanto che in questo caso l’urotelio è iperplastico. Quindi c’è un aumento dello spessore uroteliale, però l’urotelio è normale, cioè è disposto in maniera ordinata, non ci sono atipie, le mitosi sono basali e non ho delle fronde papillari fuse. Si chiama neoplasia a basso potenziale maligno perché raramente può evolversi in cancro, ma è una lesione benigna. S: << Non è borderline? Non è neanche un carcinoma in situ?>> P: << No, non è un carcinoma in situ.>>S:<< Generalmente quindi si asporta lo stesso?>>P:<< Si, tutte le lesioni papillari vengono asportate perché comunque dall’aspetto macroscopico non si distinguono. Cioè l’urologo vede che c’è una lesione papillare e la toglie. Poi va fatta la diagnosi differenziale istologica. Però macroscopicamente non le possiamo distinguere. >>Quindi nella neoplasia uroteliale a basso potenziale maligno ho delle lesioni uroteliali in cui l’urotelio è iperplastico, quindi aumenta il numero degli strati, le cellule hanno polarità conservata, cioè hanno i nuclei esposti tutti ordinati, dritti, non ci sono atipie nucleari e quindi è la stessa disposizione dell’urotelio normale, soltanto che è come se fosse un’iperplasia uroteliale che però forma queste fronde papillari. Poi c’è il Carcinoma Uroteliale Papillare, quindi qua siamo su una lesione maligna. Questo può essere di basso grado o di alto grado. Quindi se io faccio una diagnosi di

carcinoma uroteliale papillare sto dicendo che abbiamo una lesione maligna, in cui l’urotelio neoplastico si dispone a formare delle papille e questa lesione può essere di basso grado o di alto grado. Basso o alto grado fa riferimento al tipo di differenziazione che ha quell’urotelio. Quindi, in generale, nel carcinoma uroteliale papillare ho un aumento degli strati uroteliali che però non è iperplasia ma che risulta dovuto alla neoplasia, quindi all’accelerata profilerazione degli elementi neoplastici. Rispetto a tutte le altre lesioni di prima viene persa la polarità delle cellule. Ciò significa che io non ho più un epitelio ordinato, ma alcuni nuclei sono disposti in verticale, altri in orizzontale, quindi io ho un epitelio disordinato. Le papille tendono a fondersi perché queste cellule crescono di più e ci sono delle atipie citologiche che sono mitosi confinate alla parte basale dell’urotelio, quindi non coinvolgono a tutto spessore l’urotelio neoplastico. È importante distinguere il basso grado dall’alto grado, che ora vedremo, perché le neoplasie di basso grado recidivano di meno e hanno meno probabilità di infiltrare la parete. Quindi nel caso dell’ alto grado il follow up è più stretto e può decidere anche di fare una chemioterapia anche sui carcinomi che sono confinati all’urotelio.

Vedete, la fusione delle papille è caratteristica del carcinoma, non la trovo nelle lesioni non carcinomatose. Qui ho un urotelio in cui si vedono delle atipie citologiche, alcuni nuclei sono disposti orizzontali, altri verticali e alcuni sono grandi e altri piccoli. Quindi ho un disordine non solo citologico, ma anche architetturale. Nell’alto grado c’è la perdita di polarità dell’urotelio in tutto l’urotelio atipie citologiche più marcate, mitosi frequenti in tutti gli strati ed è importante differenziarlo dal basso grado perché l’alto grado ha più possibilità di recidiva e una maggiore possibilità di infiltrare la parete.

Vedete che, rispetto al basso grado, i nuclei sono disposti tutti in maniera disordinata, e ho dei nuclei più grossi,nuclei più piccoli e c’è un disordine che coinvolge tutta la parete e che è più marcato rispetto alle neoplasie di basso grado. Come faccio a dire se i nuclei sono ingranditi? Se prendete le cellule dello stroma, vedrete come il nucleo di una cellula neoplastica risulterà di molto più grande. S: << Ma quello di terzo grado è infiltrante?>>P:<< Possono essere tutti e due sia infiltranti che non infiltranti.>>Queste sono le mitosi che in questo caso si trovano in tutti gli strati dell’urotelio. I carcinomi uroteliali papillari sia di basso grado che di alto grado, sebbene quelli di alto grado siano più facilmente infiltranti, possono essere pTa, pT1 quando infiltrano la lamina propria e pT2 quando infiltrano la muscolaris mucosae. pTa di solito non fanno niente, soprattutto se sono di basso grado, nel caso di alto grado si può decidere per il chemioterapico orale,pT1 fanno instillazione di chemioterapico, pT2 fanno la resezione

chirurgica. Quindi questa suddivisione, soprattutto tra pT1 e pT2 è particolarmente importante perché pT2 fanno la cistectomia. Quindi bisogna essere proprio sicuri che si tratti di pT2 perché la cistectomia significa che la vita di quel paziente cambia radicalmente: si diventa incontinenti perché non c’è più il meato uretrale. L’infiltrazione della muscolaris mucosae configura sempre un pT1, quindi non cambia la stadiazione. Se, invece, vengono infiltrati i fasci muscolari della muscolare propria ho un pT2.

NEOPLASIA UROTELIALE A BASSO POTENZIALE MALIGNO simile al papilloma; urotelio iperplastico

CARCINOMA UROTELIALE PAPILLARE VESCICA BASSO GRADO: Aumento strati uroteliali; perdita parziale della polarità cellulare; fusione delle papille; mitosi confinate alla metà profonda; minime atipie citologiche e architetturali. ALTO GRADO: Perdita completa polarità; atipie citologiche marcate; nuclei variabili per forma e dimensioni; mitosi frequenti in tutti gli strati; recidive maggiori e infiltrazioni

STADIAZIONEpTa= non infiltrante resezione chirurgicapT1=infiltrazione lamina propria resezione chirurgicapTT2= infiltrazione muscolaris propria cistectomia

Passiamo ora alle lesioni piatte: come ho le lesioni benigne e maligne, ho le lesioni piatte. Come avevo l’iperplasia uroteliale papillare e la neoplasia uroteliale a basso potenziale maligno in cui c’era l’urotelio iperplastico però è un’iperplasia su papilla, questa [1.20.07] sarà uroteliale piatta. Quindi se ho un’iperplasia avrò aumento degli strati e dello spessore dell’urotelio, ma è un urotelio ordinato, senza atipie, normale. Displasia uroteliale è una lesione preneoplastica, la displasia è un’alterazione citoarchitetturale di un tessuto, per cui ho sia delle atipie citologiche che un’alterazione della disposizione delle cellule. Nella displasia dell’urotelio c’è un aumento del numero degli strati, le cellule perdono parzialmente la polarità quindi ho cellule disposte in maniera ordinata ed altre in maniera disordinata, atipie, rimangono ancora le cellule a ombrello e non ho mitosi, cioè ho un disordine citoarchitetturale che però non è così marcato come figura nel carcinoma. Questa è una lesione preneoplastica che poi può evolvere nel carcinoma. Posso avere poi il carcinoma in situ, quindi lesione

carcinomatosa confinata all’urotelio e le atipie sono in tutto l’urotelio, c’è una perdita di polarità in tutto l’urotelio, però anche delle figure mitotiche più alte e non ci sono però cellule a ombrello. Questo è il carcinoma in situ, che se recidiva (perché i pazienti fanno instillazione di chemioterapico e può essere asportato), dopo un certo numero di recidive l’urologo decide di fare la cistectomia perché il carcinoma in situ come lesione piatta è più difficile da resecare rispetto alla lesione papillare che si toglie più facilmente con la resezione endoscopica. S: << Quindi quando parliamo di carcinoma in situ è questo piatto?>>P: << Carcinoma in situ è quello piatto, sennò si parla di carcinoma uroteliale papillare non infiltrante. >>

Una delle indagini che può servire per differenziarlo dalla displasia è l’ immunoistochimica. Normalmente una delle citocheratine è espressa soltanto nelle cellule a ombrello, nell’urotelio normale. Nell’urotelio con un carcinoma in situ è espressa invece a tutto spessore. Per cui se io trovo una espressione di questo tipo posso dire che si tratta di un carcinoma in situ. Un’altra reazione immunoistochimica che posso utilizzare è quella contro la proteina p53(oncosoppressore). Se c’è una mutazione si accumula e quindi io lo vedo con l’immunoistochimica; quindi la positività del p53 indica che esso è mutato. Quindi è caratteristico delle cellule neoplastiche. Se io utilizzo una colorazione per p53 trovo la presenza di esso in tutti gli strati uroteliali e questo è caratteristico del carcinoma in situ che non della displasia. Ovviamente come ho il carcinoma in situ posso avere il carcinoma piatto infiltrante che infiltra i diversi strati della parete uroteliale, quindi ho il carcinoma piatto PT1 PT2.

Del carcinoma uroteliale esistono delle varianti istologiche particolari come quella micropapillare in cui il tumore forma delle micro papille, la variante nested, che significa nidi, in cui il tumore si dispone a nidi, oppure la variante sarcomatoide perché questo tumore somiglia ad un sarcoma. È importante sapere che esistono queste tre varianti perché esse sono associate ad una prognosi peggiore. Quindi questi pazienti vanno più facilmente incontro a metastasi linfonodali a distanza e anche a morte: in genere anche ad un mese dalla diagnosi vanno incontro a morte e quindi è una neoplasia estremamente aggressiva. Per questo se io vedo un carcinoma uroteliale variante micro papillare o nested che è PT1 alla biopsia, l’urologo decide di fare la cistectomia anche se è un PT1 proprio perché sono delle varianti estremamente aggressive. Altre varianti possono essere quelle con differenziazione ghiandolare, cioè un carcinoma uroteliale in alcuni punti fa ghiandole, però non è tutto ghiandolare o in alcuni punti fa epitelio squamoso. Queste non hanno una particolare associazione con la prognosi, quindi non hanno un significato diagnostico. Infine posso avere l’adenocarcinoma vescicale in cui

ho un tumore costituito da strutture ghiandolari. L’adenocarcinoma vescicale può essere primitivo, e origina per esempio dai residui dell’uraco oppure posso avere un adenocarcinoma secondario perché la vescica può essere sede di metastasi da carcinoma prostatico, da carcinoma del colon, quindi posso trovare un adenocarcinoma sulla vescica anche se è normale. In ultimo, carcinoma squamoso, quindi posso avere una neoplasia squamosa da quella che si vede in altre sedi, ovviamente non ho normalmente un epitelio squamoso, per cui queste neoplasie originano attraverso un processo prima di metaplasia squamosa e poi il carcinoma squamoso e possono essere associati alla schistosomiasi, infezione da schistosoma oppure con infezioni vescicali ricorrenti o anche in pazienti che soggiacevano a cateterismo vescicale. Ricordatevi, i carcinomi della vescica sono soprattutto uroteliali, poi ci sono queste varianti e li potete suddividere in papillari piatti e per ognuno di essi c’è la forma infiltrante e non infiltrante. S: << Le metastasi?>>P: << Le metastasi raramente si vedono nei linfonodi, si possono avere anche metastasi a distanza. In genere le metastasi sono più caratteristiche di quelle varianti e comunque in genere in pT2, perché pT1 è difficile che faccia metastasi.>>S: << E dove vanno su per giù?>>P:<< Non ci sono delle sedi preferenziali. Per contiguità possono infiltrare la prostata, tant’è che nell’uomo quando viene resecata la vescica, si fa spesso una vescicoprostatectomia, si toglie tutto il blocco. Poi possono dare metastasi alle vertebre, insomma in vari sedi ma non hanno una localizzazione preferenziale. >>

Antonio Ferlito