Le meningiti

espressione clinica

ed

anatomo-patologica

di una infiammazione delle leptomeningi

(aracnoide e pia madre)

Tale infiammazione si manifesta:

•sul piano clinico:

con un quadro di sindrome meningea

• da un punto di vista laboratoristico: con tipiche modificazioni del liquor cefalo-rachidiano

meningiti a liquor limpido

“ a liquor torbido

* permettono l'inquadramento

* la definizione eziologica

Sindrome meningea:

insieme di sintomi e segni che rappresentano l'espressione clinica

• di uno stato di ipertensione endocranica

• dello stato infiammatorio delle meningi e delle radici spinali

• della possibile presenza di sofferenza corticale e/o del tronco encefalico

Diagnosi clinica • Il quadro clinico della meningite è comune per tutte le forme, pur

variando nella tonalità espressiva e si riassume nel complesso della cosiddetta sindrome meningea.

• può avere un esordio brusco oppure lentamente progressivo• è condizionata da segni di ipertensione endocranica • la cefalea, che frequentemente ha carattere gravativo e accessuale • stato di forte agitazione e nel cosiddetto “grido idrocefalico” nei bambini • dal vomito, che ha spesso la caratteristica di non essere preceduto da

nausea e di essere a getto• dalle alterazioni del fundus oculi che possono arrivare fino al quadro di

papilla da stasi • dalla tensione della fontanella bregmatica, nelle età più precoci, quando

la saldatura delle ossa craniche non è ancora avvenuta• Caratteristici della sindrome meningea sono inoltre diversi atteggiamenti e

segni ipertonico-antalgici, derivanti dall'irritazione delle radici spinali.

Tale infiammazione si manifesta:

•sul piano clinico:

con un quadro di sindrome meningea

• da un punto di vista laboratoristico: con tipiche modificazioni del liquor cefalo-rachidiano

meningiti a liquor limpido

“ a liquor torbido

* permettono l'inquadramento

* la definizione eziologica

Caratteri del liquor nelle meningiti

Normale Meningite batterica Meningite virale Meningite tubercolare

Aspetto limpido smerigliato lattescente, purulento

limpido olievementeopalescente

Solitamente limpido raramente smerigliato (in fase iniziale), reticolo di Mya

Pressione 

10-20 cm H2Oin decubito laterale 20-40 cm H2O seduto

Nettamente aumentata

 

Aumentata Nettamente aumentata

 

Glucosio 50-60 mg% Diminuitotalvolta finoa scomparsa totale

Normale o modesto aumento

Nettamente diminuito (anche < 30 mg%)

Proteine 20-40 mg% Nettamente aumentate Lievemente aumentate

Nettamente aumentate >100mg%

Cloruri 720-750 mg%

Lievemente diminuiti o normali

Normali o lievemente diminuiti

Nettamente diminuiti

Elementifigurati

3-5 linfociti Netta pleiocitosi neutrofila

Pleiocitosi linfocitaria

Pleiocitosi linfocitaria(con PMN soloprecocemente)

Meningiti a liquor torbido:

la definizione è basata sulle caratteristiche del LCR • il cui aspetto va da smerigliato a francamente purulento• l'esame chimico-morfologico rivela pleiocitosi neutrofila

con conta cellulare superiore a 1000/ mmc• ipoglicorrachia spiccata • iperproteinorrachia In questa categoria rientrano• le meningiti batteriche• le meningiti da protozoi (Naegleria spp. e Achanthamoeba spp.)

• Le meningiti da miceti ( Mucorales e Candida spp.)

Meningiti a liquor limpido vengono didatticamente suddivise in• meningiti con glicorrachia diminuita (infezioni tubercolari

e da Candida spp.)• meningiti con glicorrachia aumentata (infezioni virali)

• L'esame chimico morfologico rivela pleiocitosi linfocitaria con conta cellulare inferiore a 1000/mmc

• L'aspetto si presenta da limpido a lievemente smerigliato

• la proteinorrachia:• risulta normale o lievemente aumentata nelle meningiti a

glicorrachia aumentata • decisamente aumentata in quelle a glicorrachia diminuita.

Barriera: insieme di strutture a livello del SNC che regolano il passaggio di sostanze organiche ed inorganiche

• barriera ematoliquorale: situata a livello dell'epitelio dei plessi corioidei

passaggio avviene tra sangue e liquor

• barriera emato-encefalica: situata a livello dei capillari che irrorano l'encefalo

passaggio avviene tra sangue e cellule encefaliche • barriera encefalo-liquorale: costituita dalle cellule

ependimali dei ventricoli e dallo strato post-gliale

passaggio avviene tra cellule encefaliche e liquor

distretto “protetto”

Il passaggio delle

proteine (albumina e immunoglobuline)

farmaci (antibiotici e antivirali)

è condizionato da :• peso molecolare della sostanza• percentuale di legame con le proteine• grado di solubilità nei lipidi

distretto “protetto”

• Questi meccanismi di barriera hanno implicazioni fisiopatologiche, in quanto fanno del SNC un distretto “protetto”

• difficilmente raggiungibile dagli agenti infettanti

• da difese specifiche (fagociti-immunoglobuline-complemento) • farmaci

• È quindi evidente come il SNC rappresenti una "terra di conquista" da parte del patogeno che riesca a superare la barriera

Eziologia delle meningiti a liquor torbido

Batteri

• N. meningitidis• S. pneumoniae• S. pyogenes• S. aureus e epidermidis• H. influenzile• Enterobacteriaceae• P. aeruginosa• L. monocytogenes

Miceti• Mucorales Candida spp.

Protozoi• Naegleria fowleri Naegleria gruberi Achanthamoeba spp.

Eziologia delle meningiti a liquor limpido

Virus• Coxsackie (B2, B3, B4)• ECHO• Poliovirus homìnìs 1, 2, 3• EB virus• Virus parotitico• Virus coriomeningìtìco• Herpes simplex

Batteri• M. tuberculosis, Brucella spp., Leptospira spp., Treponema pallidum• Mycoplasma sppProtozoi• Toxoplasma gondii , Trypanosoma gambiense, Trypanosoma

rhodesienseElminti (forme larvali)• Trichinella spiralis Taenia solium Angiostrongylus cantonensisMiceti• Cryptococcus neoformans Histoplasma capsulatum

eziologica delle meningiti purulente

una suddivisione può essere effettuata anche sulla base

• dell'età • dello stato immunitario del paziente

Eziologia delle meningiti purulente sulla base dell'età e dello stato immunitario del paziente

Età < 3 mesi S. agalactiae, E. coli, L. monocytogenes

Età compresa tra 3 mesi - 18 anni N. meningitidis, S. pneumoniae, H. influenzae

Età compresa tra 18 - 50 anni S. pneumoniae, N. meningitidis

Età > .50 anni S. pneumoniae, L. monocytogenes, bacilli Gram-negativi

Pazienti immunocompromessi L. Monocytogenes , bacilli Gram-negativi

Pazienti con*trauma cranico*interventi neurochirurgici*shunt liquorali

Staphylococcus epidermidis e aureus bacilli Gram-negativi S.pneumoniae

Patogenesi del danno cerebrale nelle meningiti batteriche

• Prodotti batterici (endotossine, acidi teicoici)

Mediatori: TNF, IL-1, metaboliti dell'acido arachidonico, PAF,altre interleuchine, proteine di origine macrofagica ecc.

Attivazione dei leucociti Danno endoteliale trombosi

Edema interstiziale e citotossico

Aumento permeabilità della BEE

Edema vasogenico

Diminuzione delflusso ematicocerebrale

Aumento della pressione endocranica

Danno cerebrale

valutazione chimico-microscopica del LCR, importante per la diagnosi di malattia e per un iniziale inquadramento eziologico

• La rachicentesi andrebbe effettuata ogni qualvolta esista un fondato sospetto di meningite

• escludere una ipertensione endocranica molto marcata che costituisce controindicazione assoluta alla manovra

• età neonatale• tensione fontanellare• crisi convulsive• alterazioni neurologiche focali• alterazione dello stato di coscienza fino al coma• • è opportuno eseguire TC dell'encefalo per escludere altre patologie come

ad esempio neoplasie o emorragie subaracnoiodee dovute alla rottura di aneurismi congeniti o angiomi intracranici

• esame del fundus oculi

Caratteri del liquor nelle meningiti

Normale Meningite batterica Meningite virale Meningite tubercolare

Aspetto limpido smerigliato lattescente, purulento

limpido olievementeopalescente

Solitamente limpido raramente smerigliato (in fase iniziale), reticolo di Mya

Pressione 

10-20 cm H2Oin decubito laterale 20-40 cm H2O seduto

Nettamente aumentata

 

Aumentata Nettamente aumentata

 

Glucosio 50-60 mg% Diminuitotalvolta finoa scomparsa totale

Normale o modesto aumento

Nettamente diminuito (anche < 30 mg%)

Proteine 20-40 mg% Nettamente aumentate Lievemente aumentate

Nettamente aumentate >100mg%

Cloruri 720-750 mg%

Lievemente diminuiti o normali

Normali o lievemente diminuiti

Nettamente diminuiti

Elementifigurati

3-5 linfociti Netta pleiocitosi neutrofila

Pleiocitosi linfocitaria

Pleiocitosi linfocitaria(con PMN soloprecocemente)

l'esame del liquor fornisce la possibilità di valutare importanti parametri:

• pressione• aspetto• cellularità• glicorrachia • proteinorrachia che risultano molto utili per un iniziale

inquadramento eziologico, in particolare per meningiti batteriche, virali e tubercolari

diagnosi eziologica

• colture da liquor• altre sedi, scelte a seconda della rilevanza

clinica• sangue, urine, faringe, lesioni cutanee,

essudato dell'orecchio medio• La diagnostica deve contemplare l'eventualità

che si tratti di comuni batteri, ma anche di miceti o micobatteri

lo studio del sedimento liquorale

meglio se ottenuto con tecnica di citocentrifugazione

• visualizzazione diretta degli agenti eziologici

• tecniche di colorazioni Gram, Ziehl-Neelsen

Metodiche di laboratorio•

la ricerca degli antigeni capsulari batterici mediante tecnica di latex agglutinazione, su liquor e sangue in fase precoce, e più tardivamente su urine per un monitoraggio della clearance degli agenti infettivi in pazienti con terapia antibiotica e con coltura negativa

• in casi selezionati trovano indicazione tecniche più sofisticate come la Polymerase Chain Reaction (meningoencefalite tubercolare)

• Nell'eventualità di infezioni virali, trovano indicazione la ricerca diretta del patogeno su liquor e altri materiali organici e tecniche di diagnostica indiretta, in particolare immunoenzimatiche, IF, fissazione del complemento ecc.

età Patogeni Terapia

0-4 settimane E. coli, S. agalactiae, L. monocytogenes

ampicillina+ cefotaxime,o ampicillina + aminoglucoside

4-12 settimane E. coli, S. agalactiae, L. monocytogenes

ampicillina + cefalosporina 3a

3 mesi-18 anni H. influenziae,N. meningitidis,S. pneumoniae

cefalosporina gen.o ampicillina + cloramfenicolo

18-50 anni H. influenziae,N. meningitidis,S. pneumoniae

cefalosporina gen. ± ampicillina

> 50 anni S. pneumoniae,N. meningitidis, L. monocytogenes, Bacilli gram-negativi

cefalosporina gen. ± ampicillina

Sintesi intratecale di IgG: aspetti quantitativi

Il rapido riconoscimento di una patologia infiammatoria a carico del sistema nervoso centrale si avvale della possibilità di mettere in evidenza una produzione intratecale di IgG dal momento che, in condizioni normali, le IgG liquorali sono, quasi esclusivamente, di provenienza plasmatica.

• Sono state elaborate formule matematiche in grado di depurare il quoziente IgG (Q IgG)> cioè il rapporto IgG liquor/IgG siero x IO3, dalla quota di IgG trasferitesi passivamente dal plasma al liquido cerebrospinale per danno della barriera ematoencefalica o per riduzione del flusso liquorale.

• a) IgG Index : QIgG/QAlb• • b) Sintesi giornaliera di IgG (mg/die) :• [(IgG liquor - IgG siero/369) –• (Albumina liquor - Albumina siero/230) x• (IgG siero/Albumina siero) x 0.43)] x 5• • c) Funzione iperbolica di Reiber: • QIg = a/bV(QAlb)2 + b2-c

• La valutazione contemporanea della sintesi intratecale di IgG, di IgA e di IgM, definisce la predominanza della sintesi stessa tra le varie classi

• L'analisi frazionata delle tre classi di immunoglobuline da origine a pattern che possono associarsi a particolari malattie neurologiche

• la predominanza della sintesi intratecale di • -IgG per la sclerosi multipla e il neuro-AIDS,• -IgM la neuroborreliosi e la neurolue in fase acuta,• - IgA le infezioni batteriche, tubercolari ed

herpetiche del S.N.C.• Ne deriva che né la presenza di sintesi intratecale

di IgG né tantomeno quella di IgM rappresenta di per sé stessa un indice di malattia in fase acuta

• La produzione di IgG può persistere, infatti, per anni dopo la risoluzione di un'infezione virale, o per un tempo indefinito, come nella sclerosi multipla, senza rivestire alcun significato clinico

• La sintesi intratecale di IgG è un evento comune a diverse condizioni morbose in grado di generare infiammazione all'interno del sistema nervoso centrale (infezioni virali, batteriche, protozoarie, sclerosi multipla, vasculiti cerebrali, sarcoidosi, connettiviti autoimmuni, etc)

• Quindi, come per altri parametri liquorali, anche in questo caso il dato di laboratorio va interpretato alla luce del sospetto clinico

• • La risposta negativa ha un valore teorico uguale ad 1, ma dato che il risultato deriva da diverse

indagini caratterizzate da una certa imprecisione dei risultati i valori normali sono compresi tra 0,7 ed 1,3 e sono considerate patologiche risposte superiori ad 1,5.

• • Per potere applicare correttamente la formula bisogna quindi conoscere ben 6 dati:• • la concentrazione di anticorpi specifici nel liquor• la concentrazione di anticorpi specifici nel siero• la concentrazione di anticorpi totali nel liquor• la concentrazione di anticorpi totali nel siero• la concentrazione di albumina nel liquor• la concentrazione di albumina nel siero

•

L'indice anticorpale specifico

• (Antibody Index = AI)• Il calcolo proposto come Antibody Index (AI) ricorda

apparentemente l'indice IgG (noto anche come indice di Link) e nella sua applicazione più semplice è il seguente:

• UNITA' SPECIFICHE IgG LIQUORALI (L IgSpec)• UNITA' SPECIFICHE IgG SIERICHE (SIgSpec)• • IgG TOTALI LIQUORALI (L IgGTot)• IgG TOTALI SIERICHE (S IgGTot)

Meccanismo di insorgenza di una infezione batterica

VIE AEREE SUPERIORIFlora batterica potenzialmente

patogenaStreptococco pneumoiaeHaemophilus influenzaStaphilococcus aureus

Streptococcus pyogenesKlebsiella pneumoniae

INFEZIONE VIRALE

v.Respiratorio sincizialev.Influenzaliv.ParainfluenzaliAdenovirusEnterovirusv.morbillo

OTITE MEDIA

VIE AEREE INFERIORI

Interferenza col normale meccanismo di clearence mucociliare

POLMONITE BATTERICA Polmone e/o pleura

batteriemia

batteriemia

• Di importanza notevole, soprattutto nei pazienti giunti all'osservazione già trattati•

con antibiotici e con coltura negativa, è la ricerca degli antigeni capsulari batterici mediante tecnica di latex agglutinazione, su liquor e sangue in fase precoce, e più tardivamente su urine per un monitorag gio della clearance degli agenti infettivi

• in casi selezionati trovano indicazione tecniche più sofisticate come la Polymerase Chain Reaction (meningoencefalite tubercolare)

• Nell'eventualità di infezioni virali, trovano indicazione la ricerca diretta del patogeno su liquor e altri materiali organici e tecniche di diagnostica indiretta, in particolare immunoenzimatiche, IF, fissazione del complemento ecc.

• Una menzione particolare meritano le indagini neuroradiologiche, soprattutto TC e RM encefalo, cui va aggiunta in età neonatale e nei primi mesi di vita, l'ecografia dell'encefalo. TC ed ecografia trovano particolare indicazione per la visualizzazione di dilatazioni del sistema ventricolare o di grossolane masse occu panti spazio, mentre RM è in grado di garantire una più fine indagine a livello del parenchima cerebrale. L'indicazione per queste tecniche è soprattutto in fase iniziale per escludere patologie di altra origine e successivamente nel monitoraggio del decorso per escludere complicanze quali trombosi dei seni venosi, idrocefalia, falde periencefaliche, ascesso cerebrale.

• Prognosi ed esiti• La prognosi dipende da molteplici fattori ma particolarmente da:• rapidità di avvio di una efficace terapia antibiotica;• età del paziente;• agente eziologico della meningite;• conta batterica e carica antigenica a livello liquorale nelle forme batteriche;•