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Ipertensione Polmonare e Sindrome di Eisenmenger

Dott.Walter Grosso Marra

Cardiologia UniversitariaDirettore Prof .F.Gaita Ospedale Molinette Torino

Torino, 9 giugno 2010

Ipertensione polmonare- Definizione

L’Ipertensione Polmonare (PH) è una condizione emodinamica e fisiopatologica caratterizzata da un incremento della pressione arteriosa media in arteria polmonare (PAP). La definizione di PAH è basata su criteri emodinamici: PAP ≥ 25 mmHg a riposo misurata durante cateterismo cardiaco destro (RCH)

ESC Guidelines, European Heart J (2009)


L’ Ipertensione Polmonare (PH) può anche essere valutata con l’Ecocardiografia Doppler nonostante questa metodica diagnostica possa dare sia falsi positivi che falsi negativi



Altre variabili Ecocardiografiche che possono avvalorare il sospetto di PH sono:

• l’aumento della velocità del rigurgito polmonare• la riduzione del tempo di accelerazione polmonare Altri elementi suggestivi di PH (che intervengono a

patologia è avanzata) sono:• la presenza di cavità destre dilatate• una forma anomala e un movimento paradosso del

setto• aumento dello spessore della parete ventricolare

destra


VENTRICOLI DX A CONFRONTOVENTRICOLI DX A CONFRONTO

ANATOMIA DEL VENTRICOLO DXANATOMIA DEL VENTRICOLO DX

Netter Collection of Medical Illustrations Netter, Frank H

Heart 2006;92;19-26

Analisi 3D Vdx

Heart 2006;92; 19-26

Ipertensione polmonare- Fisiopatologia

La riduzione dell’area di sezione delle arterie di piccolo calibro della circolazione polmonare determina un aumento delle resistenza arteriose polmonari. Per mantenere la stessa portata cardiaca deve aumentare necessariamente la pressione arteriosa polmonare

Arteriola polmonare soggetto sano

Arteriola polmonare Paziente con PPH

Gaine S. JAMA 2000; 284:3160-8.

Ipertensione polmonare- Fisiopatologia

Gaine S. JAMA 2000; 284:3160-8.

Ipertensione polmonare- Meccanismo multifattoriale

Gaine S. JAMA 2000; 284:3160-8.

Ipertensione polmonare- Progressione

Gaine S. JAMA 2000; 284:3160-8.

Ipertensione polmonare- Sopravvivenza

Gaine S. JAMA 2000; 284:3160-8.

Ipertensione polmonare- Classificazione clinica

1. Ipertensione Arteriosa Polmonare • Idiopatica • Ereditaria

Mutazione BMPR 2Mutazione ALK1Non nota

• Farmaci ed agenti tossici • Associata a :

– Malattie del connettivo– Shunt Sistemico-polmonari

(CHD)– Ipertensione portale– Infezione HIV– Schistosomiasi – Anemia emolitica

• Ipertensione persistente neonato

1’Malattia polmonare veno occlusiva

(PVOD) e angiomatosi capillare polmonare (PCH)

2. Ipertensione polmonare da patologie del cuore sinistro

• Disfunzione sistolica• Disfunzione diastolica• Valvulopatie

3. Ipertensione polmonare associata a pneumopatie/ipossiemia• BPCO• Interstiziopatie• Altre patologie polmonari• Disturbi del respiro durante il sonno• Esposizione cronica alle elevate altitudini• Ipoventilazione polmonare da alterazioni dello sviluppo4. Ipertensione polmonare cronicatromboembolica5. Ipertensioni polmonari a genesi multifattoriale o non nota• Patologie ematologiche , sistemiche, vasculiti, malattie metaboliche, istiocitosi X,etc…

ESC Guidelines, European Heart J 2009

Ipertensione polmonare- Classificazione clinica delle Cardiopatie Congenite


Ipertensione polmonare- Probabilità di diagnosi


Cateterismo cardiaco destroCateterismo cardiaco destro


Ipertensione polmonare- Raccomandazioni Cateterismo Cardiaco


Definition of pulmonary hypertensionDefinition of pulmonary hypertension

PAP (mean pulmonary arterial pressure )PAP (mean pulmonary arterial pressure ) >25 mm Hg>25 mm Hg at rest or >30 mm Hg on at rest or >30 mm Hg on exerciseexercise

pulmonary capillary wedge pressure (PCWP)pulmonary capillary wedge pressure (PCWP) ≤≤15 mm Hg15 mm Hg

pulmonary vascular resistance (PVR)pulmonary vascular resistance (PVR) >3 uw>3 uw (>240 dynes/s/cm (>240 dynes/s/cm22))

European Heart Journal 2004; 25:2253

European Heart Journal 2004; 25:2253 (adapted)

PAH e cateterismo cardiacoPAH e cateterismo cardiaco

D’Alonzo et al Annals Int Med 1991;115; 343-349

Ipertensione polmonare- Valutazione della severità

La valutazione della severità del quadro di PAH trova un posto fondamentale tra il processo diagnostico e del processo terapeutico e si avvale di diversi strumenti


Ipertensione polmonare- Valutazione della severità


Ipertensione polmonare- Follow-up


Ipertensione polmonare- Terapia, misure generali

La terapia dei pazienti con PAH è caratterizzata da una strategia complessa che include la valutazione della severità, misure generali e di supporto, la valutazione della vaso-reattività, la stima dell’efficacia e la combinazione di diversi farmaci e interventi.


Ipertensione polmonare- Terapia di supporto


Ipertensione polmonare- Algoritmo terapeutico (gruppo 1)

Barst JACC Vol. 54, No. 1, Suppl S, 2009

Ipertensione polmonare- Terapia

Hoeper MM et al. Eur Resp J 2005, 26 858-863

La Sindrome di Eisenmenger

Sindrome di Eisenmenger

La Sindrome di Eisenmenger- Storia

Nel 1897 Eisenmenger descrisse una Sindrome caratterizzata dalla presenza di disfunzione vascolare polmonare in Pazienti con difetto del setto ventricolare. Successivamente si constatò che tale Sindrome poteva essere riscontrata in presenza di altri difetti cardiaci congeniti dove fosse presente una comunicazione tra la circolazione sistemica e quella polmonare.

Ann Inter Med 1998;128:745-755 ;The Journal of Heart and Lung Trans 1996;15(1)100-105

La Sindrome di Eisenmenger- Epidemiologia

Nel registro Euro Heart Survey dei Pazienti adulti con CHD, su 1897 Pazienti il 28% aveva PH e il 7,1% Sindrome di Eisenmenger

Nel più recente Registro Olandese la prevalenza di PH in 1824 pazienti CHD adulti con difetti del setto era del 6,1 % ed il 3,5% aveva Sindrome di Eisenmenger

La prevalenza approssimativa di Pazienti con PH associata a CHD nei paesi occidentali potrebbe essere nel range compreso tra 1.6 e 12.5 casi per milione di adulti con il 25-50% di questa popolazione affetta da Sindrome di Eisenmenger


La Sindrome di Eisenmenger-Fisiopatogenesi

Iniziale shunt sn dx

Ann Inter Med 1998;128:745-755 ;The Journal of Heart and Lung Trans;15(1)100-105

La Sindrome di Eisenmenger- Fisiopatogenesi

Incremento del flusso polmonare

Disfunzione polmonare vascolare con incremento delle delle resistenze vascolari polmonari

Incremento della pressione arteriosa polmonare PAH

PAH detremina inversione dello shunt (dx sn)

Riduzione della saturazione di O2 nel sangue arterioso nel cuore sn



Classificazione patofisiologica

Semplice Difetto del setto atriale (DIA) Difetto del setto ventricolare (DIV) Dotto arterioso aperto (Dotto di Botallo)

Complesso Tronco arterioso Ventricolo unico Difetti atrioventricolari

2. Dimensioni Piccoli (DIA 2 cm o DIV 1 cm) Grandi (DIA 2 cm o DIV 1 cm)

3. Anomalie extracardiache associate (Sindrome di Down)4. Stato del difetto

Non corretto Parzialmente corretto Corretto




Più comune a livello della

porzione centrale del setto

inter-atriale

In genere non provoca

sintomi nelle prime tre decadi

di vita

Si stima che il 10% dei

pazienti con DIA possa

sviluppare una SE

Difetto del setto atriale (DIA)




E’ il difetto semplice più

frequente

Si stima che dal 30 al 50%

dei pazienti con DIV (di

ogni dimensione) più

vecchio di 2 anni può

sviluppare una SE

Difetto del setto ventricolare (DIV)




Nella circolazione fetale il dotto arterioso connette Aorta e Arteria Polmonare con flusso destro-sinistro e con un’azione di protezione dai danni da sovraccarico

Normalmente la chiusura dovrebbe avvenire subito dopo la nascita tramite fenomeni fibrotici (legamento arterioso)

Dotto Arterioso Pervio




Dal cuore si origina una

sola arteria che porta

sangue sia in aorta che

in arteria polmonare

Un DIV presente alla

base del TA permette la

miscelazione del sangue

venoso ed arterioso

Tronco Arterioso




Difetto complesso con 4 elementi anatomici:1. Difetto interventricolare2. Origine biventricolare

dell'aorta, che si trova a cavallo fra i due ventricoli, sopra il difetto interventricolare (Aorta a cavaliere).

3. Stenosi sottovalvolare 4. Ipertrofia del ventricolo destro.

Tetralogia di Fallot




Esiste una sola cavità ventricolare che riceve il sangue da entrambi gli atri e si svuota direttamente in arteria polmonare e indirettamente, attraverso una camera di efflusso , in aorta

Causa , in assenza di stenosi della polmonare, iperafflusso, cianosi e IP

Ventricolo Unico



Sindrome di Down

Le cardiopatie congenite sono le malformazioni più

frequenti nella sindrome di Down.

Nei neonati con trisomia 21 vi è una elevata

prevalenza (40-45%) di cardiopatie congenite

I difetti più frequenti sono il DIV (20%) ed il Canale

Atrioventricolare completo (CAV) (25%)

Dati recenti confermano l’ipotesi di un’associazione

geneticamente determinata tra Sindrome di Down e

cardiopatia congenita



Prognosi

Età media di decesso circa 37 aa Decesso principalmente per: heart failure, SD,

emorragia intrapolmonare Complicazioni: accidenti cerebrovascolari, ascessi

encefalici, aritmie, infarto miocardico e polmonare.

Migliore aspettanza di vita rispetto a PPH (più lenta disfunzione biventricolare)

Saha A. et al, Int J Cardiol,1994Daliento L et al, Eur Heart J, 1998

Hopkins WE et al, J Heart Lung Transplant 1996Hayden AM et al, Transplantation 1993



Recommendations for Evaluation of the Patient With

Congenital Heart Disease- Pulmonary Hypertension

Class I Care of adult patients with congenital heart

disease (CHD)-related pulmonary arterial hypertension (PAH) should be performed in centers that have shared expertise and training in both adult congenital heart disease (ACHD) and PAH. (Level of Evidence: C)

The evaluation of all ACHD patients with suspected PAH should include noninvasive assessment of cardiovascular anatomy and potential shunting, as detailed below:

Pulse oximetry, with and without administration of supplemental oxygen, as appropriate. (Level of Evidence: C)

Chest x-ray. (Level of Evidence: C) Electrocardiogram (ECG). (Level of

Evidence: C)

Diagnostic cardiovascular imaging via transthoracic echocardiography (TTE), transesophageal echocardiography (TEE), magnetic resonance imaging (MRI), or computed tomography (CT) as appropriate. (Level of Evidence: C)

Complete blood count and nuclear lung scintigraphy. (Level of Evidence: C)

ACC/AHA 2009 Guidelines; Circulation 2009




Ecocardiogramma:1) Valutazione del ventricolo dx: -spessore parietale (ipertrofico se RV free wall>5 mm); distinguere da

trabecolatura -forma (“teapot”?), utile 3D eco -dimensioni (M-mode, 2D-3D eco) -funzione contrattile globale e segmentaria -frazione d’eiezione2) Difetti del setto atriale e ventricolare o difetti di maggiore complessità3) Apparati valvolari4) Valutazione dell’atrio dx

Lang RM et al, J Am Soc Echo 2005




If PAH is identified but its causes are not fully recognized, additional testing should include the following: Pulmonary function tests with volumes and diffusion capacity (diffusing capacity of the lung for carbon

monoxide). (Level of Evidence: C) Pulmonary embolism–protocol CT with parenchymal lung windows. (Level of Evidence: C) Additional testing as appropriate to rule out contributing causes of PAH. (Level of Evidence: C) Cardiac catheterization at least once, with potential for vasodilator testing or anatomic intervention, at a

center with expertise in catheterization, PAH, and management of CHD-PAH. (Level of Evidence: C)

Class IIa It is reasonable to include a 6-minute walk test or similar nonmaximal cardiopulmonary exercise test as

part of the functional assessment of patients with CHD-PAH. (Level of Evidence: C)

If PAH is identified but its causes are not fully recognized, additional testing should include the following: Pulmonary function tests with volumes and diffusion capacity (diffusing capacity of the lung for carbon

monoxide). (Level of Evidence: C) Pulmonary embolism–protocol CT with parenchymal lung windows. (Level of Evidence: C) Additional testing as appropriate to rule out contributing causes of PAH. (Level of Evidence: C) Cardiac catheterization at least once, with potential for vasodilator testing or anatomic intervention, at a

center with expertise in catheterization, PAH, and management of CHD-PAH. (Level of Evidence: C)

Class IIa It is reasonable to include a 6-minute walk test or similar nonmaximal cardiopulmonary exercise test as

part of the functional assessment of patients with CHD-PAH. (Level of Evidence: C)



Management Strategies-Recommendations for Medical Therapy of Eisenmenger Physiology

Class I It is recommended that patients with Eisenmenger syndrome avoid the following activities or

exposures, which carry increased risks: Pregnancy. (Level of Evidence: B) Dehydration. (Level of Evidence: C) Moderate and severe strenuous exercise, particularly isometric exercise. (Level of Evidence:

C) Acute exposure to excessive heat (e.g., hot tub or sauna). (Level of Evidence: C) Chronic high-altitude exposure, because this causes further reduction in oxygen saturation and

increased risk of altitude-related cardiopulmonary complications (particularly at an elevation greater than 5000 feet above sea level). (Level of Evidence: C)

Iron deficiency. (Level of Evidence: B)

Patients with Eisenmenger syndrome should seek prompt therapy for arrhythmias and infections. (Level of Evidence: C)

Patients with Eisenmenger syndrome should have hemoglobin, platelet count, iron stores, creatinine, and uric acid assessed at least yearly. (Level of Evidence: C)

Patients with Eisenmenger syndrome should have assessment of digital oximetry, both with and without supplemental oxygen therapy, at least yearly. The presence of oxygen-responsive hypoxemia should be investigated further. (Level of Evidence: C)

Exclusion of air bubbles in intravenous tubing is recommended as essential during treatment of adults with Eisenmenger syndrome. (Level of Evidence: C)



Patients with Eisenmenger syndrome should undergo noncardiac surgery and cardiac catheterization only in centers with expertise in the care of such patients. In emergent or urgent situations in which transportation is not feasible, consultation with designated caregivers in centers with expertise in the care of patients with Eisenmenger syndrome should be performed and sustained throughout care. (Level of Evidence: C)

Class IIa All medications given to patients with Eisenmenger physiology should undergo

rigorous review for the potential to change systemic blood pressure, loading conditions, intravascular shunting, and renal or hepatic flow or function. (Level of Evidence: C)

Pulmonary vasodilator therapy can be beneficial for patients with Eisenmenger physiology because of the potential for improved quality of life. (Level of Evidence: C)



Follow-up

Class IPatients with CHD-related PAH should:

Have coordinated care under the supervision of a trained CHD and PAH provider and be seen by such individuals at least yearly. (Level of Evidence: C)

Have yearly comprehensive evaluation of functional capacity and assessment of secondary complications. (Level of Evidence: C)

Discuss all medication changes or planned interventions with their CHD-related PAH caregiver. (Level of Evidence: C)



Differenze tra IPAH e PAH-CHD

La morfologia del cuore è più simile ad un cuore fetale che ad un cuore adulto

I processi adattativi rendono il cuore destro in grado di sopportare pressioni elevate

Il ventricolo destro è meno predisposto allo scompenso Le pressioni polmonari sono particolarmente alte La comunicazione intracardiaca agisce come valvola di sicurezza

proteggendo il cuore destro a scapito della cianosi e della capacità di esercizio

Le anomalie vascolari sono sempre state considerate fisse e non trattabili La capacità d’esercizio dei pazienti CHD è tendenzialmente più elevata La sopravvivenza è migliore rispetto alla IPAH



Terapia

I principali dati sono stati raccolti dallo studio BREATHE-5 (per quanto riguarda il Bosentan)

54 Pz con S. di Eisenmenger WHO class III sono stati assegnati, in modo randomizzato, a 16 sett di terapia con Bosentan o placebo

E’ stato osservato:1) End point primario di sicurezza, ossigenazione del sangue arterioso sistemico, non è

peggiorato dalla terapia2) End point primario di efficacia, resistenze vascolari polmonari e pressione polmonare

arteriosa media si sono ridotte significativamente con la terapia3) End point secondario di efficacia, capacità di esercizio fisico, è aumentato in modo

statisticamente significativo

Galiè et al.: Circulation 2006

Studio BREATHE-5Bosentan non riduce la saturazione (Sp02)

Effetto del trattamento: + 1.0 (0.9)95 % CI =[-0.7 , 2.8] > -5, dimostrazione di non-inferiorità

Placebo (n=17)

Media

Bosentan(n=35)

Media

Baseline (%) 83.6 (1.2) 82.4 (0.9)

Sett. 16 (%) 84.0 (1.6) 83.8 (0.9)

Cambiamenti da baseline

0.4 (0.9) 1.5 (0.4)


Studio BREATHE-5

Bosentan riduce le resistenze vascolari polmonari


Studio BREATHE-5Bosentan aumenta la capacità di esercizio fisico


BREATHE 1 Sottostudio ECOBosentan migliora la funzione cardiaca

• Bosentan migliora:

• Funzione globale RV• Aumento del

riempimento diastolico precoce del LV

• Migliora il remodeling ventricolare

• Cambiamenti evidenti già dopo 4 mesi di terapia

RV

LV

Galiè N. ed al.: J. Am. Coll. Card. Vol 41, N 8, April 16, 2003

La Sindrome di Eisenmenger Terapia

“…la terapia con vasodilatatori potrebbe dare beneficio ai Pazienti affetti da S. di Eisenmenger per la potenziale possibilità di migliorare la qualità di vita”


Pubmed 2010

Repair of Atrial Septal Defect With Eisenmenger Syndrome After Long-Term Sildenafil Therapy

Quality of life and functional capacity can be improved in patients with Eisenmenger syndrome with oral sildenafil therapy

Bosentan and sidenafil in the treatment of Eisenmenger syndrome Combination therapy with bosentan and sildenafil in Eisenmenger

syndrome: a randomized, placebo-controlled, double-blinded trial Improved survival among patients with Eisenmenger syndrome receiving

advanced therapy for pulmonary arterial hypertension.

Reference Center

Ipertensione Polmonare e Sindrome di Eisenmenger

Grazie per l’attenzione

Ringraziamenti :Dr.ssa Ilaria Salvetti , Dr.ssa Daniela Libertucci

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