Centro di Riferimento Regionale per la

Sclerosi Laterale Amiotrofica

SLA: i fenotipi

UMN-D

C.A: 41 years

4 years after the onset

Eterogeneità fenotipica della SLA Età di esordio

Durata di malattia

Combinazione relativa di segni di UMN e LMN

Sede di esordio (bulbare vs spinale)

Condizioni associate: FTD, Parkinson, psicosi, neuropatia, miopatia, coinvolgimento del sistema autonomico

Eterogeneità fenotipica della SLA Età di esordio

Durata di malattia (forme a lenta progressione vs forme aggressive)

Combinazione relativa di segni di UMN e LMN

Sede di esordio (bulbare vs spinale)

Condizioni associate: FTD, Parkinson, psicosi, neuropatia, miopatia, coinvolgimento del sistema autonomico

Juvenile ALS

Young-adult ALS

Juvenile amyotrophic lateral sclerosis (JALS)

• Esordio nelle prime 2 decadi • Nella gran parte dei casi sono forme familiari

con trasmissione AR• Progressione molto lenta• Geni individuati

• ALS2• SIGMAR1• Spatacsin• SETX

Ex14c.2580-2A>G Ex4c.299 G>T.

Maschi, 27 aa e 21 aa

Esordio: 3 aa e 6 aa rispettivamente difficoltà nel deambulare parlare

Quadro clinico dominato dalla spasticità con atrofie distali

Funzioni cognitive integre

Pol.Gemelli,

Pol.Gemelli,

Young-adult ALS

• Esordio tra i 20-40 aa

• 11% delle SLA sporadiche

• Marcata prevalenza del sesso maschile

• Prevalenza marcata di segni piramidali (59.6%)

• Sopravvivenza maggiore

Eterogeneità fenotipica della SLA Età di esordio

Durata di malattia (forme a lenta progressione vs forme aggressive)

Combinazione relativa di segni di UMN e LMN

Sede di esordio (bulbare vs spinale)

Condizioni associate: FTD, Parkinson, psicosi, neuropatia, miopatia, coinvolgimento del sistema nervoso autonomico

38 m

Short survivors

long survivors

991 sporadic ALS

71 m36 m

Means and Medians for Survival Time

5,925 ,581 4,787 7,063 4,000 ,559 2,904 5,096

22,152 2,206 17,828 26,476 19,000 2,190 14,707 23,293

11,722 1,043 9,678 13,766 7,000 ,773 5,485 8,515

tolerabilitynot tolerated

tolerated

Overall

Estimate Std. Error Lower Bound Upper Bound

95% Confidence Interval

Estimate Std. Error Lower Bound Upper Bound

95% Confidence Interval

Meana

Median

Estimation is limited to the largest survival time if it is censored.a. Overall Comparisons

73,503 1 ,000Log Rank (Mantel-Cox)Chi-Square df Sig.

Test of equality of survival distributions for the different levels oftolerability.

Eterogeneità fenotipica della SLA Età di esordio

Durata di malattia (forme a lenta progressione vs forme aggressive)

Combinazione relativa di segni di UMN e LMN

Sede di esordio (bulbare vs spinale)

Condizioni associate: FTD, Parkinson, psicosi, neuropatia, miopatia,coinvolgimento del sistema autonomico

MND Phenotypes:MND Phenotypes:relative mix of UMN and relative mix of UMN and

LMN signsLMN signs

ALSALS PMAPMAPLSPLS

6%5% 89%

MND FenotipiMND Fenotipi

ALSALS PMAPMA

I segni clinici ed elettrofisiologici (PEM) di UMN

possono essere mascherati dai segni LMN

• PEM (50-60%)

• Autopsia (50%)

• 30% sviluppano UMN entro 18 mesi

2.5-11%

MND Phenotypes:MND Phenotypes:relative mix of UMN and relative mix of UMN and

LMN signsLMN signs

ALSALSPLSPLS

56 pazienti M/F: 1Età media: 57 aa (37-80)Esordio bulbare: 47%. 2 pazienti solo disartria dopo 37 e 77 mesi

PLSPLS ALSALS

21.5%21.5%

Di 56 pazienti:-12 hanno sviluppato una SLA

18% PLS/ALSPLS/ALS

-10 hanno sviluppato denervazione scarsa in singoli muscoli

SLA con marcati segni di I motoneuroneUMN-D Classic P

Età di esordio 52 61.4 <0.0001

sopravvivenza 56 m 33m <0.001

M/F <40Y: 4.85> 40Y: 0.84

< 40 y: 1.25> 40 y: 1.29

Forme di Malattie del Forme di Malattie del motoneuronemotoneurone

SLA senza demenza

FTDSLA/FTD

SLA senza demenza

FTDSLA/FTDPLSSLA

PLS con minimi segni

di LMN

SLA conUMN-D

SLA con lieviDeficit cognitivi

Eterogeneità fenotipica della SLA Età di esordio

Durata di malattia (forme a lenta progressione vs forme aggressive)

Combinazione relativa di segni di UMN e LMN

Sede di esordio

Condizioni associate: FTD, Parkinson, psicosi, neuropatia, miopatia, coinvolgimento del sistema autonomico

Gowers WR.

Diseases of the Nervous system. Diseases of the Nervous system. 18881888

Flail arm phenotype

VulpianBernhart syndrome

FLAIL ARM

0

2

4

6

8

10

12

10-20 21-30 31-40 41-50 51-60 61-70 71-80 >80

onset (years)

n. p

ts

….

FEMALES

MALES

M:F=2.5

734 paz

56 33

SLA Bulbare

43 m30 m

Il 15% presenta un precoce coinvolgimento respiratorio

Eterogeneità fenotipica della SLA

Età di esordio

Durata di malattia (forme a lenta progressione vs forme aggressive)

Combinazione relativa di segni di UMN e LMN

Sede di esordio

Condizioni associate: FTD, Parkinson, psicosi, neuropatia, coinvolgimento del sistema autonomico

SLA E DISTURBI COGNITIVI

ALS-FTD

Phukan and Hardiman JNNP (2011)

FALS and FTD

Red: ALS

Blue: FTD

FALS

FUSC9ORF72

SOD1

TARDBP

UNKNOWN

FALS

PLSPLS ALSALS

38%38%

1/3 dopo 4 anni1/3 dopo 4 anni

HSP PLS

età <40 >40

Arti superiori raro sempre

Bulbare mai freq

evoluzione Molto lenta lenta

Familiarità freq Mai (?)

SOD1

• 19 mutazioni • Nessuno con esordio bulbare• 16 pazienti con LMN (7

pseudopolinevritiche)• 1 UMN-D • 2 classica

Prevalenza: 0.6/100.000

Età di esordio: 40 aa (22-66)

M: 38 anni; F:45

M/F: 2.7

Distal arm: 61%

Distal leg: 34%

Proximal arm: 5%

Diagnosi iniziale: MND nel 35%

Anti GM1: 43%

Blocco di conduzione: 81%

Risposta alle IVIg: 94%

Ben Hamida. 198479% : forme familiari

Means and Medians for Survival Time

66,656 11,765 43,596 89,716 49,000 12,643 24,220 73,780Estimate Std. Error Lower Bound Upper Bound

95% Confidence IntervalEstimate Std. Error Lower Bound Upper Bound

95% Conf idence IntervalMeana Median

Estimation is limited to the largest survival time if it is censored.a.

SOD1: 19 patients

A4V, G85S: survival < 1 y

FALS: algoritmo?

• Età di esordio < 25 anni: FUS

• Durata di malattia molto prolungata: SOD1

• Forma molto aggressiva: SOD1

• SLA/FTD: C9orf72