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Il diabete *po 1 nei bambini e negli adolescen*

Master Universitario di primo livello in “SCIENZA DELL’ALIMENTAZIONE E DIETETICA APPLICATA”

Prof. Gaetano Leto

Specialista in Endocrinologia e mala2e del ricambio.

UOC Diabetologia Universitaria, Sapienza -‐ Università di Roma, Polo Pon@no.

2

2. Definizione e classificazione di Diabete Mellito

Gruppo di malattie metaboliche caratterizzate da iperglicemia dovuta ad un difetto di secrezione insulinica, di azione insulinica o di entrambe.

L’iperglicemia cronica del diabete è associata a danni a lungo termine, a disfunzioni e ad insufficienza di vari

organi (in particolare occhi, reni, nervi, cuore e vasi sanguigni).

Il diabete tipo 1 nei bambini e negli adolescenti. Prof. Gaetano Leto

3

IDF ADA EASD

SID/AMD


I.  Diabete di tipo 1; II.  Diabete di tipo 2; III.  Altri tipi specifici; IV.  Diabete gestionale.


4

Differenze di presentazione e caratteristiche del tipo 1 e 2

CARATTERISTICHE DM 1 DM 2

Prevalenza Circa 1:3000 Circa 1:750

Età iniziale Tipicamente minore di 30 anni Tipicamente maggiore di 40 anni

Sintomatologia Acuta A sviluppo insidioso

Obesità Non si presenta alcuna associazione Costituisce fattore di rischio

Presenza di autoanticorpi anti-insulae SI NO

Associazione HLA SI (HLA-DR3, DR4, DQ8, DQ2) NO

Associazione con disordini autoimmunitari SI NO

Presenza di altri autoanticorpi Qualche volta NO

Livelli plasmatici di insulina endogena Inadequati od assenti Varia a seconda dell'insulina (resistenza -

difetto di secrezione), può essere elevata

In terapia efficacia dei farmaci ipoglicemizzanti orali L'iperglicemia non diminuisce Inizialmente si hanno effetti

sull'iperglicemia

Basi genetiche (studi su gemelli) elevato (50% dei casi) quasi totale (90% dei casi)



5

I. Diabete di tipo 1

IA. Immuno-mediato IB. Idiopatico

→  distruzione delle cellule β pancreatiche da causa ignota



6

IA. Immuno-mediato

ü  rapporto F:M circa 1:1.2, ü  Comparsa prevalente, ma non esclusiva, in età

infanto-giovanile (<15-20 anni); ü  Occasionale associazione con altre patologie autoimmuni; ü  Presenza di auto-AB (ICA, IAA, GAD, IA-2); ü  Presenza di pochi altri autoanticorpi organo specifici; ü  Alleli HLA-DR/DQ di suscettibilità o protezione; ü  Insulino-dipendenza progressiva a velocità variabile.



7

IB. Idiopatico

ü  Rapporto F:M 5:1, ü  Età di esordio qualsiasi; ü  Forma rara, si manifesta sopratutto in siggetti di origine

africana o asiatica; ü  Presenza di altri disordini autoimmunitari (tiroide, anemia

perniciosa); ü  Assemza di auto-AB (ICA,IAA, GAD, IA-2); ü  Presenza di molti altri autoanticorpi organo specifici; ü  Non associato al sistema HLA; ü  Insulino dipendenza episodica.



8

3.Epidemiologia

Casi/100000/anno

0

20

30

40

50

10


9

T1D incidence in Europe and in some Mediterranean countries (0-14yrs)*

High risk Moderate risk Low risk

18

19 14

15 12

11

10

7

8 8 10

8 8

6 45

12

12

6

5 7

7 6 9 9

9.8

7

7 6 12

6 8

10 6

21 26

42

36

22

10 13

15 12

13

9

23

13

20

15 8 5

7

19

*Adapted from EURODIAB

3.Epidemiologia


10

Alto rischio

Moderato rischio

Basso rischio

42

9

9 10

6

12

12

11 10

9 7 11

8

13

10

19 per 100.000 abitanD

3.Epidemiologia


11

Numero casi Incidenza /100000 persone/ anno

Nord Italia

Torino

Liguria

Pavia

Modena

Trento

Centro Sud Italia

Firenze-Prato

Marche

Lazio

Umbria

Abruzzo

Campania Isole (Sardegna)

945

419

280

93

74

79

2728

214

284

678

145

115

1292

1507

11.80 (11.07-12.58)

10.96 (9.96-12.06)

11.78 (10.47-13.24)

12.10 (9.87-14.83)

12.06 (9.61-15.15)

18.67 (14.97-23.27)

8.93 (8.6-9.27)

11.13 (9.73-12.72)

10.53 (9.38-11.83)

9.01 (8.36-9.72)

11.55 (9.81-13.59)

9.61 (8.01-11.54)

8.1 (7.67-8.55)

40.86 (38.84-42.97) RIDI Study Group Diabetes 2010

3.Epidemiologia


12

1989 1990 1991 1992 1993 1994

4

5 6 7 8 9

10 11 12 13 14 15

20 19 18 17 16

età

10-14

0-4

5-9

Andamento dell’incidenza del diabete nei bambini in Europa nel periodo 1989-1994 stratificati per gruppi di età

Tass

o pe

r 100

000

3.Epidemiologia


13

Ermann J & Fathman CG. Nature Immunol 2001; 2:759-761

Genes

Environmment Immune

regulation

Autoimmune disease

4. Eziopatogenesi


14

5. Storia naturale del diabete di tipo 1 (T1DM)

β-ce

llule

Remissione

Modificazione della massa β-cellulare


15

Fattore genetico: +++ Fattore ambientale: +

β-ce

llule

Età prescolare

T1DM β-

cellu

le

Fattore genetico: + Fattore ambientale: +++

T1DM dell’adulto (LADA?)

Variabili della modificazione della massa β-cellulare



16

Variabili della modificazione della massa β-cellulare

β-ce

llule

Modulazione?

Fattore genetico: + Fattore ambientale: +



17

β-ce

llula

Tempo

Intolleranza al glucosio

Evento ambientale precipitante

Perdita progessiva nel rilascio di insulina

Evidente anormalità immunologica

Presenza di GADA, IAA, IA-2, ZnT8A, ICA Insulite

Assenza di c-peptide

Genetic predisposition

Early pre-diabetes

Overt diabetes

Late pre-diabetes

Atkinson M A, Eisenbarth G S; Lancet 2001



18


β-ce

llula

Tempo

Predisposizione genetica




19

Eziopatogenesi

Ø  Il rischio di sviluppare DM1 nella popolazione generale è di circa 0.3%-0.5%. Al contrario il rischio tra familiari è:

30-50% nei gemelli omozigoti 5-10% nei gemelli dizigotici

similmente tra fratelli il rischio è approsimativamente del 6%

Ø  Una forte associazione (Rischio Relativo >6) è stata trovata con alcune varianti alleliche del HLA di classe II:

Inizialmente trovati associati HLA-DR3 e –DR4 ed eterozigosi per DR3/DR4,

Associazione principale con HLA-DQ2 e -DQ8 che sono in linkage disequilibrium con DR3 e DR4 Rischio relativo alleli associati HLA-DQ>DR>DP>classe I



Geni di suscettibilità

Pociot F et al. Diabetes 2010; 59:1561-1571



21

Regione HLA

Cromosoma 6

DP DQ DR 21 C4 Bf C2 TNFα TNFβ B C A

TAP1 TAP2

DPB2 DPA2 DPB1 DPA1 DMA DOB DQB2 DQA2 DQB1 DQA1 DRB1 DRB2 DRB3 DRB4 DRA1

regione DP regione DQ regione DR

Classe II Classe III Classe I




Distribuzione dei genotipi HLA-DRB1* e DQB1*

Buzzetti R et al. Diabetes Metab Res Rev. 2004; 20:137-143

X diverso da 4-0302, 3 e 2-0602; X* diverso da 7,4-0302, 3 e 2-0602; p<0.01 per tutti i confronti

3/4 88 25 5 1.2 27.0

3.7 2 0.4 7.8

28 7.9 6 1.6

76 21 26 6.3 4.0

73 21 26 6.3 3.8

78 22 347 84 0.05 Altri genotipi

n % n %

OR

0201/0302

4/4 0302 13

3/3 0201/0201 5.8

3/X* non 0301,0602-3,0503

4/X 0302/non 0602-3

DRB1 DQB1

T1DM n=356

Controlli n=412




Geni di suscettibilità al diabete di tipo 1

Dittmar M & Kahaly GJ. Thyroid, 2010; 20:737-743

Gene Cromosoma

Geni di suscettibilità confermati

Gene di classe II HLA (HLA-DR3) 6

CTLA-4 2

PTPN22 1

FOXP3 X

VNTR (insulin) 11

Gene Cromosoma

Geni di suscettibilità da confermare

CLEC16A 16

ERBB3 12

IL-2Rα/CD25 10

TNF-α 6

Tg 8

VNTR (insulin) 11




24



β-ce

llula

Tempo


Evento precipitante



Fattori patogenetici principali:

• fattori genetici - geni del complesso HLA

- altri geni

(HLA DR3/DR4, alcuni HLA DQ)

- Virus

- Tossine

- latte vaccino

- Alimenti ad elevato contenuto di nitrosamine

- Malattie infettive

- Vaccinazioni

• fattori ambientali

25

Evento precipitante



- immunità umorale autoanticorpi diretti verso antigeni: Insulina: IAA Tirosino-fosfatasi: IA-2 Decarbossilasi ac.glutammico: GAD Beta-cellula: ICA

linfociti T autoreattivi

• fattori immunitari

- immunità cellulare

Fattori patogenetici principali:

Evento precipitante


26 Il diabete tipo 1 nei bambini e negli adolescenti. Prof. Gaetano Leto

•  Una componente ambientale nello sviluppo del DM1 è evidente dagli studi di genetica classica dove i gemelli omozigoti sviluppano entrambi DM1 solo in circa il 50% dei casi.

•  Studi di popolazione evidenziano che soggetti provenienti da aree a bassa frequenza di DM1, quando vivono in aree a maggior frequenza presentano lo stesso rischio e la stessa proporzione di incidenza, suggerendo che le differenze geografiche nella incidenza di DM1 coinvolge fattori ambientali.

•  Come per altre patologie autoimmuni, anche per il DM1 è stata formulata “l’ipotesi dell’igiene”. Alla riduzione dell’incidenza di diverse patologie infettive e, verosimilmente, alla ridotta circolazione di batteri patogeni per il miglioramento della condizioni igieniche si è osservato un aumento delle patologie autoimmunitarie.

Evento precipitante



•  Diverse infezioni virali sono state chiamate in causa quali fattore scatenante DM1 (virus coxackie, rubeola etc). Ad esempio nel modello del ratto, l’infezione da Kilham rat virus (KRV) induce diabete in ceppi di ratto resistenti.

•  È ora anche noto che diversi ceppi di ratto, tutti con lo stesso MHC di classe II, sviluppano diabete quando infettati con diversi virus o quando stimolati con agonisti dei Toll Like Receptors (TLR).

•  La reazione avversa a diversi alimenti (es: latte di mucca) oppure l’introduzione precoce di cereali nella dieta, sono stati indicati come fattori predisponenti DM1.

28

Evento precipitante



29


Tempo


Early pre-diabetes

β-ce

llula




Meccanismo dell’Autoimmunità



TCR

cellula T effettrice

T-cell

citochine

CD4+ T cell cellula T soppressoria

HLA classe I

β-cellula

linfochine

cellula presentante l’Ag

cellula T attivata

HLA classe II

Ag

30




Il pancreas normale

Le cellule delle insule di Langerhans sono di tre tipi distinti α, β e δ e secernono diversi ormoni. Rispettivamente, glucagone, insulina e

somatostatina.

Il pancreas è un organo a funzione sia esocrina che endocrina. La funzione endocrina è svolta dalle cellule delle insule di Langerhans distintamente presenti nel diffuso tessuto a funzione esocrina

Isola di Langerhans

Acini e dotto del pancreas

esocrino

Cellule β Colorazione

immunoistochimica con anti-insulina

Cellule α Colorazione

immunoistochimica con anti-glucagone

Cellule δ Colorazione

immunoistochimica con anti-

somatostatina

32




L’insulite nel DM1 e distruzione progressiva delle cellule β

Insula di Langerhans intatta

Massiva penetrazione dei

linfociti T infiltranti nell’insula di Langerhans

Iniziale infiltrazione di linfociti T peri-

insulare

Distruzione delle cellule b producenti

insulina con sostituzione da

parte dei linfociti T infiltrati

Quartely-Papafio R. J Immunol 1995

Distruzione delle cellule b delle insule di Langerhans alla Immunofluorescenza nel modello di diabete autoimmune nel topo NOD (Non Obese Diabetic).

Rosso: Ab anti-insulina coniugato con rodamina Verde: Ab anti-CD3 coniugato con fluoresceina




Lymphocytic infiltration of pancreatic islet

Normal Infiltrated

34




35


β-ce

llula



Early pre-diabetes

Tempo

Late pre-diabetes





Autoanticorpi



36

Ø  Diversi autoantigeni specifici per il DM1 sono stati identificati.

Ø  Gli autoanticorpi “classicamente denominati” anti isole pancreatiche sono un mix di autoanticorpi di cui 4 antigeni principali sono stati definiti e validati in workshop internazionali:

•  Insulina,

•  L’Acido Glutammico Decarbossilasi [Glutamic Acid Decarboxylase (GAD o GAD65)],

•  Una Tirosin Fosfatasi denominata Islet Antigen-2 (IA-2),

•  Trasportatore di zinco specifico delle cellule β [islet-specific zinc transporter (Znt8)] recentemente identificato.

Ø  Sono disponibili test immunochimici specifici per determinare il livello di ciascun di questi anticorpi di cui è possibile farne un uso prognostico.

Autoanticorpi



37

ü  Anticorpi anti-insulina (IAA) ü  Anticorpi anti-tirosino-fosfatasi (IA-2) ü  Anticorpi anti-isoforma 64K della decarbossilasi

dell’acido glutammico (GAD65) ü  Anticorpi anti-trasportatore 8 dello zinco (Znt8) ü  Anticorpi anti-insula pancreatica(ICA)

Autoanticorpi



38

Ø  Gli stessi antigeni target degli anticorpi sono il maggior target del riconoscimento dei linfociti T insieme alla “islet-specific glucose-6-phosphatase catalytic subunit-related protein” (IGRP) ed al precursore dell’insulina [PrePro-Insuline (PPI)]

Ø  Nei modelli murini l’insulina funziona da antigene principale per i linfociti T CD4 con oltre il 90% delle cellule infiltranti diretti contro il peptide 9-23 dell’insulina. Da questo riconoscimento vi è una attivazione “downstream” sia dei CD4 che dei CD8 specifici sia per l’insulina ed altri antigeni delle cellule β (GAD, IA-2 e IGRP)

Ø  Nell’uomo sono stati riscontrati sia linfociti T CD4-specifici per l’insulina e GAD che linfociti T CD8-specifici per PPI, IA-2, Insulina e IGRP

Ø  La presenza di linfociti T CD8 circolanti diretti contro PPI, IA-2, Insulina e IGRP è stata osservata in soggetti con recente esordio di DM1.

Autoanticorpi



Years of Follow-up

0

20

40

60

80

100

0 2.5 5 7.5 10 12.5 15

Perc

ent

not

Dia

beti

c

GADA ICA512 IAA

3 Abs 2 Abs 1 Ab

Abs e progressione verso il diabete di tipo 1

Verge CF et al. Diabetes, 1996; 45:926-933

Autoanticorpi



40



Early pre-diabetes

Overt diabetes

β-ce

llula

Assenza di c-peptide

Tempo

Late pre-diabetes








↓ azione insulina

dimagramento

attivazione centro della fame

POLIFAGIA

proteolisi lipolisi

↑ gluconeogenesi glicogenolisi ↑ chetogenesi

↑ glucagone ↓ utilizzazione glucosio

diuresi osmotica

GLICEMIA ↑

GLICOSURIA

POLIURIA

DISIDRATAZIONE

POLIDIPSIA

6. Fisiopatologia


A. La produzione di corpi chetonici determina:

1. Nausea, vomito

2. Dolore addominale

4. Alito acetonico

5. Alterazioni della coscienza B. L’incremento del catabolismo determina:

1. Astenia

2. Perdita di peso

3. Deficit di accrescimento somatico

Sintomi e segni da insulino-deficienza

7. Clinica


Sintomi e segni da iperglicemia

Perdita di glucosio con le urine

1.  Polidipsia

2.  Poliuria e nicturia

3.  Disidratazione

- cute e mucose secche - disturbi del visus

43

7. Clinica


Bambini Adulti

Durata sintomi (sett) 3 - 4 7 - 8

Poliuria Nicturia Polifagia Calo ponderale Astenia

95% 96%

DKA alla Diagnosi 15 - 67% ~25%

Rispetto all’età: 0-4 anni 5-9 anni 10-14 anni 15-21 anni

40 – 50% 15 – 10% 17 – 28% 12 – 15%

Manifestazione e Caratteristiche cliniche

44

7. Clinica


• Glicemia al mattino a digiuno, prima dei pasti e 2h dopo i pasti

• Glicosuria valutazione su 3 raccolte urinarie nelle 24h (il G compare nelle urine per valori glicemici >180mg/dl)

• Hb glicata indice del controllo metabolico nelle ultime (HbA1c) 8-12 settimane (v.n. <6%)

Monitoraggio

45

7. Clinica


Criteri ADA per la diagnosi di diabete mellito

•  sintomi di diabete + glicemia occasionale ≥ 200 mg/dl

o

•  glicemia a digiuno ≥ 126 mg/dl

o

•  glicemia ≥ 200 mg/dl, 2 ore dopo un OGTT da confermare in due giorni diversi

•  HbA1c ≥6,5% (standardizzata)

46

7. Clinica


•  Alterata glicemia a digiuno (IFG)

•  Glicemia a digiuno ≥110 e <126 mg/dl

•  Alterata tolleranza al glucosio (IGT)

•  Glicemia 2 ore dopo OGTT ≥140 e <200 mg/dl

47


7. Clinica


2 hour PG on OGTT FPG

126 mg/dL

110 mg/dL

200 mg/dL

140 mg/dL

7.0 mmol/L

6.1 mmol/L

11.1 mmol/L

7.8 mmol/L

Diabetes mellitus

IFG

Normal

Diabetes mellitus

IGT

Normal

Adapted from the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, Diabetes Care 1997

48


7. Clinica


Secrezioni basali: insulina pancreatica e glucosio epatico

49

7. Clinica


8. Terapia


ore 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Atti

vità

in

sulin

ica

Insulina ad azione RAPIDA Insulina ad azione INTERMEDIA

Insulina ad azione LENTA Insulina ad azione ULTRALENTA

Atti

vità

in

sulin

ica

Atti

vità

in

sulin

ica

Atti

vità

in

sulin

ica

ore 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

ore 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 ore 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Insulina Regolare a diversa durata d’azione

51

8. Terapia


Molecola di insulina tradizionale, prodotta per ingegneria genetica e modificata in modo tale da ottenere diverse caratteristiche di picco e di durata d’azione.

21 p

repa

razi

oni

Ultrarapidi Aspart (Novorapid) Lispro (Humalog) Glulisine (Apidra)

Ultralenti Glargine (Lantus) Detemir (Levemir)

Protaminati Ultrarapidi (NPL: neutral protaminated lispro) Premiscelati

Insulin aspart bifasica (Novomix 30, 50, 70) Lispro midmixture

Analogo dell’insulina

52

8. Terapia


Dissociazione ed assorbimento dell’Aspart e della Lispro

Insulina umana Regolare

Picco = 80-120 min

Picco = 40-50 min

Membrana capillare

Insu

lina

sotto

cuta

nea

Insulina Aspart, Lispro Glulisine

53


8. Terapia


Vantaggi degli analoghi ultrarapidi

Farmacocinetica più vicina alla secrezione fisiologica di insulina a)  più rapido inizio di azione b)  più breve durata d’azione

•  Riduzione eventi ipoglicemici •  Maggiore flessibilità di utilizzo •  Migliore controllo metabolico.

54


8. Terapia


Campbell RK, et al. Ann Pharmacother. 1996 Mudaliar SR, et al. Diabetes Care. 1999

Becker et al; Exp Clin Endocrinol Diab 2005;

Insulina Regolare ed Analogo dell’insulina

55

8. Terapia


Colazione Cena Pranzo

Effe

tto

insu

lina

Insulina Bolo

Insulina Basale

Insulina Endogena

Tempo di somministrazione

Adapted from: Leahy JL. et al Marcel Dekker 2002 Bolli GB, et al. Diabetologia. 1999

56

8. Terapia


Colazione Cena Pranzo Prima di andare a letto

Effe

tto in

sulin

a

Insulina Regolare Bolo

Insulina Intermedia

Insulina Endogena

Tempo di somministrazione Adapted from: Leahy JL. et al Marcel Dekker 2002

Bolli GB, et al. Diabetologia. 1999

57

Insulina regolare

8. Terapia



Effe

tto

insu

lina

Insulina Bolo

Insulina Basale

Insulina Endogena

Tempo di somministrazione Adapted from: Leahy JL. et al Marcel Dekker 2002

Bolli GB, et al. Diabetologia. 1999

58


8. Terapia


Adapted from: Leahy JL. et al Marcel Dekker 2002 Bolli GB, et al. Diabetologia. 1999


Effe

tto in

sulin

a

Insulina Bolo

Insulina Basale

Insulina Endogena

Tempo di somministrazione

Analogo dell’insulina: Il basal bolus

59

8. Terapia


9. Prevenzione

Mas

sa β

-cel

lula

re (

%) Insorgenza del diabete

Età (anni)

Prevenzione Primaria Fattori ambientali

Vaccini

Prevenzione Secondaria Immunointervento

Prevenzione Terziaria Prevenzione insorgenza delle

complicanze croniche

20

40

60

80

100

5 10 15 20

Reimann M et al. Pharmacology & Therapeutics 2009; 121:317–331

Analisi genetica


Cambiamento nella presentazione del diabete tipo 1 in pazienti <15 anni

Hekkala A et al, Diabetes Care, 30:861-866, 2007

Nonostante l’aumento di incidenza del DM1, nel decennio 1992-2001 è stata osservata una riduzione della presentazione clinica in chetoacidosi diabetica rispetto al decennio

precedente (18.9% vs 29.5% p 0.003).

10. Chetoacidosi diabetica (DKA)


ü  Grave complicanza metabolica acuta del diabete ü  Causa principale di morbidità e mortalità nei

pazienti affetti da diabete tipo 1 ü  Incidenza : 1-5/100 diabetici tipo 1/anno 4.6-8/1000 diabetici/anno 4-9 % dei ricoveri nei diabetici

Kitabchi AE et al, Diabetes Care, 2001

62



Fattori precipitanti:

ü  Infezioni (19-56%)

ü  Inadeguata o omessa terapia insulinica (15-41%)

ü  Malattie cardiovascolari (3-6%)

ü  Esordio diabete (10-22%)

ü  Altre malattie (10-12%)

ü  Cause non note (10-12%)

English P e Williams G, Postgrad Med J, 2004

63



↑ Glucosio

Iperglicemia

Glicosuria Diuresi osmotica

↑ Chetoni

Acidosi

Vomito

Deplezione di liquidi ed elettroliti

Ipoperfusione renale

↓ Escrezione di chetoni ↓ Escrezione di idrogenioni

64



K+: deplezione di potassio con deficit di circa 300-400 mEq.

a)  Disidratazione cellulare con trasporto passivo attraverso i canali del K+;

b)  La presenza di forze tra solvente e soluto che fanno perdere potassio attraverso i canali dell’acqua “solvent drag”;

c)  Lo scambio fra ambiente intra ed extra cellulare di ioni H+ D K+;

d)  La carenza di insulina che non permette l’ingresso di potassio all’interno della cellula.

65



Na+: normale/basso. L’iperglicemia causa spostamento osmotico di H2O dalle cellule ed una riduzione diluizionale della natremia.

Cl-: normale/alto.

In corso di terapia della chetoacidosi diabetica, a causa della maggiore perdita di sodio rispetto al cloro e delle quantità di NaCl somministrato, tende a svilupparsi uno

stato di acidosi ipercloremica.

PO4-: normale/basso.

Deficit di fosfato per diuresi osmotica e alterato riassorbimento renale del fosforo, con ridistribuzione

verso il liquido extracellulare.

66



DKA: segni e sintomi

ü Da iperglicemia: poliuria, polidipsia, dimagrimento ü Da disidratazione: cute e mucose secche, bulbi oculari infossati, ipotensione, tachicardia ü Da acidosi e deplezione di K+: astenia, inappetenza, nausea, vomito, dolori addominali simil addome acuto (46%), alterazione stato di coscienza (<20%) ü Da acidosi metabolica: respiro di Kussmaul (rapido e profondo, compensatorio a pH <7.2), alito fruttato (acetone)

ADA Position Statement, Diabetes Care, 2004

67



ADA Position Statement, Diabetes Care, 2004

DKA lieve moderata grave

glicemia (mg/dl) >250 >250 >250

pH arterioso 7.25-7.30 7.00-7.24 <7.00

bicarbonati (mEq/l) 15-18 10-14 <10

chetonuria ≥++ ≥++ ≥++ chetonemia ≥++ ≥++ ≥++

osmolarità (mOsm/l) variabile variabile variabile

anion gap >10 >12 >12

stato coscienza vigile vigile/sonnolento stupor/coma

Criteri diagnostici per chetoacidosi diabetica

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osmolarità efficace (mOsm/l) = 2Na+ + glicemia/18 anion gap (mEq/l)= Na+ - (Cl- + HCO3

-) (v.n. 8-16 mEq/l)



Trattamento Chetoacidosi diabetica

ü  Monitoraggio e revisione continua dei parametri clinico-biochimici da parte di personale esperto

ü  Trattamento condizioni precipitanti

•  Correzione disidratazione; •  Correzione iperglicemia; •  Correzione squilibrio

elettrolico; •  Correzione acidosi (DKA);

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Lieve ipotensione

NaCl 0,9% (1L/h)

Calcolare il Na+ corretto

↑/∼ ↓

NaCl 0,45% (4-14 ml/kg/h)

NaCl 0,9% (4-14 ml/kg/h)

Quando la glicemia = 250 mg/dl infusione glucosata 5% con NaCl

0,45% a 150-250 ml/h

Shock ipovolemico

Liquidi e.v.

Bolo e.v. 0,15 U/kg

e.v. 0,1 U/kg/h

i.m. o s.c. 0,1 U/kg/h

Quando la glicemia = 250 mg/dl 0,05-0,1 U/kg/h e.v. o

5-10 U s.c. ogni 2h

Glicemia 150-200 mg/dl

0,2 U/kg bolo e.v. + 0,2 U/kg i.m. o s.c. <3,3 mEq/l:

non infondere insulina e add 40

mEq/h di K+

>5 mEq/l: controllo K+emia

ogni 2h

3,3-5 mEq/l: add K+ 20-30 mEq/L

K+ HCO-3

e.v.100 mmol NaHC in 400 ml

di H2O a 200 ml/h

pH <6,9

Insulina

Reidratazione: 1 Ldi soluzione 0,9% NaCl durante la prima ora (15-20 ml/kg/h)

70



Foundamentals of insulin management The ADA recommends the terminology

•  Basal insulin is the background insulin that is needed constantly to prevent: ketosis; unchecked hepatic gluconeogenesis; and subsequent hyperglycemia.

is required to prevent: the postprandial rise in blood glucose caused by peripheral glucose disposal at the level of the muscle.

is used instead of prandial insulin when calories are provided by: tube feeds; total parenteral nutrition (TPN); intravenous dextrose.

refers to the additional insulin given to correct for hyperglycemia

ADA. Standards of medical care in diabetes–2009, Diabetes Care, 2009

•  Prandial insulin

•  Nutritional insulin

•  Correction insulin

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