UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI PADOVAUNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI PADOVADipartimento di Scienze Oncologiche e ChirurgicheDipartimento di Scienze Oncologiche e Chirurgiche

Patologia Speciale ChirurgicaPatologia Speciale ChirurgicaDirettore: Prof.ssa Maria Rosa PelizzoDirettore: Prof.ssa Maria Rosa Pelizzo

DIARREA ENDOCRINA:DIARREA ENDOCRINA:COME L’ANAMNESI COME L’ANAMNESI

SI RIVELA FONDAMENTALE SI RIVELA FONDAMENTALE NEL PROCEDIMENTO DIAGNOSTICONEL PROCEDIMENTO DIAGNOSTICO

C. Pagetta, I. Merante Boschin, E. Casal Ide, N. Pavan, N. Sorgato, N. De Piccoli, G.M. Rossi, A. Puntin, A. Toniato, P. Bernante, A. Piotto, M.R. Pelizzo

Società Triveneta di ChirurgiaSocietà Triveneta di Chirurgia16 dicembre 200616 dicembre 2006

PADOVAPADOVA

L.L., maschio, 77 anni

30 anni fa comparsa di dispepsiadispepsia

Alle indagini medico-strumentaliAlle indagini medico-strumentali:

non patologia organica gastrointestinale

Ecografia epaticaEcografia epatica:

verisimili angiomi

Follow-up (Periodiche Ecografie Epatiche)

Nel 2002 comparsa di tumefazionetumefazione sottomandibolare destra

Formazione ( 21x20x14 mm), ipoanecogena, limiti netti, discreti segni di vascolarizzazione al Color Doppler.

FNACFNAC Compatibile con linfoadenite granulomatosa

Invariata la formazione sottomandibolare

Altra formazione analoga alla base dx del collo ( 22 mm)

FNACFNAC Linfonodi attivati

Ecografia parti molli Ecografia parti molli sottomandibolaresottomandibolare

2003 - Ecografia Collo2003 - Ecografia Collo

Autunno 2005

comparsa di cervicalgiecervicalgie

Radiografia colonna cervicaleRadiografia colonna cervicale

Grossolana calcificazione al Grossolana calcificazione al giugulogiugulo

EndocrinologoEndocrinologo

“Due nodi calcifici non sospetti non sospetti : si consiglia solo controllo fra un anno ecografia tiroide e T4 TSH”.

A sin nodo calcifico ( 1 cm) + nodo polo inf ( 1,6 cm) con contestuali calcificazioni

Ecografia tiroideaEcografia tiroidea

Marzo 2006

Comparsa di diarreadiarrea

Caratteristiche:

imponente ed esplosiva

(fino a 16 scariche al giorno)

Durata:

persiste per più di 4 settimane.

GastroenterologoGastroenterologo

< 2 settimane tra 2 e 4 sett > 4 settimane

ACUTA PERSISTENTE CRONICACRONICA

Harrison’s. Principles of Internal Medicine. McGraw Hill

Chronic Diarrhea

Rx trial

Irritable bowel syndrome suggestedSpecific Dx suggested

ResolvesDx unclear

Quantitative stool testing

Dysmotility

Diarrhea (200 g/d)

Low volume (<200 g/d)

Secretory Osmotic Steatorrheal Inflammatory Factitial

Consider anorectal dysfunction or proctosigmoiditis

Rx

Microbiologic studies

Structural eval with Bx

Hormone assays

If low pH, confirme lactose (or CHO) malabsorption If high Mg2+, review meds

Structural evaluation with small bowel Bx Pancreatic function tests

Microbiologic studies Structural evaluation with Bx's

Suspect if stool Osmolality ↓ Mg2+ Urea Laxatives (+)

Reassure + educate Sx tolerated

Sx and concerns persists

Fluid/electrolyte replacement, if needed. Curative, suppressive, or empiric Rx, as indicated

Confront + counsel patient

Rx trials and possible further evaluation

Algorithm for the management of chronic diarrhea

ESAME DELLE FECI: consistenza poltacea, colore bruno

Numerose fibre vegetali

Alcune fibre carnee

Amidi assenti

Grassi neutri assenti

History, physical examination, routine laboratory

GB, GR, PLTS, FORMULA

LEUCOCITARIA:Nella norma

Harrison’s. Principles of Internal Medicine. McGraw Hill

Persists

ESAME OBIETTIVO: nella norma

APIRETICO

MALESSERE generale correlato alla diarrea

Attenzione ai farmaci!DYSMOTILE CAUSESVisceral neuromyopathiesHyperthyroidism

Drugs (prokinetic agents)

FACTITIAL CAUSESMunchausenBulimia

OSMOTIC CAUSES

Osmotic lassatives (Mg2+, PO4 3-, SO4 2-)

Lactase and other disaccharide deficiencies

Nonabsorbable carbohydrates (sorbitol, lactulose, polyethylene glycol)

Antiacidi Contengono ossido di magnesio con proprietà lassative

Anticoncezionali Colite

Simpaticolitici Accelerano il transito intestinale

Biguanidi Malassorbimento dei glucidi e degli aminoacidi

Acido chenodesossicolico Diarrea cologena

Coadiuvanti della chemioterapia

Enterocolite, colonizzazione micotica, allergia

Chinidina Azione sconosciuta

Coleretici e colagoghi Contengono acidi biliari

Colchicina Disturbi a carico della sintesi enzimatica intestinale

Diuretici Impediscono il riassorbimento del sodio

L-Dopa Accelerano il transito intestinale

Fermenti Possono contenere acidi biliari

Glicosidi Impediscono il riassorbimento del sodio

Indometacina Colonizzazione batterica dell’intestino tenue

Farmaci coadiuvanti nelle diete dimagranti

Di solito contengono lassativi

PAS Azione sconosciuta

Alcaloidi della rauwolfia Accelerano il transito intestinale, potenziamento dell’effetto serotoninico

L-Tiroxina Accelerano il transito intestinale

Ipertensione arteriosa ENALAPRIL

Iperlipemia ATORVASTATINA

ACIDO ACETILSALICILICO

Amilasi pancreatica

Lipasi

Alfa1-antitripsina fecale

Elastasi fecale

Bilirubina totale

diretta

indiretta

AST, ALT gGT nella norma

130

223

3

>500

27,5

23,3

4,2

0-53 UI/L

0-60 UI/L

fino a 5

>200: normale funzione pancreatica esocrina

1,7-17,00 μmol/L

3,4-13,7 μmol/L

fino a 3,4 μmol/L

• ALTERAZIONI DELLA DIGESTIONE INTESTINALEALTERAZIONI DELLA DIGESTIONE INTESTINALE

• MALASSORBIMENTOMALASSORBIMENTO

EGDSEGDS: gastropatia petecchiale HP +++

COLONSCOPIACOLONSCOPIA: polipo iperplastico a 19 cm dalla R.A

ELETTROFORESI DELLE PROTEINE PLASMATICHEELETTROFORESI DELLE PROTEINE PLASMATICHE: presenza di una frazione ad aspetto omogeneo di lieve entità in zona gammaglobulinica

Componente monoclonale non dosabile

• MALATTIA INFIAMMATORIA-INFEZIONE

• PATOLOGIA TUMORALE

COPROCOLTURA

(Salmonella, Shigella, Campylobacter ): Neg

ESAME PARASSITOLOGICO: Neg

Cryptosporidium: Neg

Tossina A e B Clostridium difficile: Neg

SANGUE OCCULTO 1° 2° 3° campione: Neg

CEACEA 342,2 0,0-5,0 ng/ml

AFP 4,7 0,0-5,0 ng/ml

TPATPA 102 0-55 ng/ml

CA 19-9 22,2 0,0-37,0 U/ml

Radiografia del toraceRadiografia del torace

Nodo calcare Nodo calcare

al campo medio sinal campo medio sin

Tac addome completoTac addome completo

Angioma VII segmento Angioma VII segmento

(( 2,5 cm) con calcificazioni 2,5 cm) con calcificazioni

Angioma V segmento Angioma V segmento

(( 2 cm) 2 cm)

Formazioni nodulari Formazioni nodulari

(almeno 6) in entrambi i (almeno 6) in entrambi i lobi compatibili con lobi compatibili con angiomiangiomi

PET-CT globale corporea con 18F-FDGPET-CT globale corporea con 18F-FDG

Linfonodo sottomandibolare destroLinfonodo sottomandibolare destro

Nodo calcifico lobo sinNodo calcifico lobo sin

Linfonodo sovraclaveare sinLinfonodo sovraclaveare sin

Numerosi linfonodi mediastinici, Numerosi linfonodi mediastinici, alcuni ascellarialcuni ascellari

“Forma etero ormone secernente?”

SECRETORY CAUSES Exogenous stimulant laxativesChronic ethanol ingestionOther drugs and toxinsEndogenous laxatives (dihydroxy bile

acids)Idiopathic secretory diarrheaCertain bacterial infectionsBowel resection, disease, or fistula (↓

absorption)Partial bowel obstruction or fecal impactionHormone-producing tumors (carcinoid,

vipoma, medullary cancer of thyroid, mastocytosis, gastrinoma, colorectal villous adenoma)

Addison’s diseaseCongenital electrolyte absorption defects

Glucagone 40 50-150 pg/ml

Insulina 11,5 6,0-24,0 μU/mol

PTH 30 7-32 ng/dl

Cromogranina A 19,1 2,0-18,0

VIP 72 18-100

FT3, FT4, TSH nella norma

Gastrina 97 37-70

Somatomedina C 153 71-290

Calcitonina 406000,0-18,9 pg/ml

ENDOCRINOLOGENDOCRINOLOGOO

Ecografia tiroideaEcografia tiroideaNodo ipoecogeno sin ( 20x17x13 mm), margini netti, debole segnale vascolare intranodulare

Almeno 4 linfonodi francamente patologici in sovraclaveare sin

FNACFNAC: Compatibile con Ca : Compatibile con Ca midollare della tiroidemidollare della tiroide

FNAC FNAC : Compatibile con localizzazione : Compatibile con localizzazione

di carcinoma midollare di carcinoma midollare

COME PROCEDERE?

E IL LINFONODO

SOTTOMANDIBOLARE DESTRO?

FNACFNAC: linfonodo reattivo.

Dosaggio CT SU ASPIRATOCT SU ASPIRATO 373,0373,0 (0,0-18,9 pg/ml)

CT sierica 4060040600 0,0-18,9 pg/ml

Intervento chirurgico palliativo

Tiroidectomia totaleTiroidectomia totale con svuotamento linfonodale del

compartimento centrale e LC sinistro

L’adenopatia paratracheale sinistra risultava infiltrare marginalmente il faringe,

che ha necessitato di alcuni punti di sutura con sacrificio del nervo laringeo ricorrente sinistro

e legatura del dotto toracico

Pacchetto Pacchetto linfonodale linfonodale laterocervicalelaterocervicale

Dotto toracicoDotto toracico

Nodo calcificoNodo calcifico

Nervo ricorrenteNervo ricorrente

Linfonodi Linfonodi ricorrenziali sinistriricorrenziali sinistri

Esame istologico definitivoCarcinoma midollare della tiroide

a stroma amiloide

infiltrante il fibroadiposo peritiroideo.

pTNM (U.I.C.C. 2002)= T4a N1b MXpTNM (U.I.C.C. 2002)= T4a N1b MX

STADIO IV (per M=0)

Caratterizzazione immuno-fenotipica della neoplasiaCaratterizzazione immuno-fenotipica della neoplasia

Calcitonina +++

Cromogranina +--

CEA monoclonale +++

Postoperatorio

Diarrea, trattata con Ondansetron Ondansetron

in attesa di ….cosa fare al fegatoin attesa di ….cosa fare al fegato

All’esame obiettivo:

FEGATO INGRADITO A MARGINI BOZZOLUTI.

IN SEDE EPIGASTRICA: MASSA PALPABILE NON PULSANTE,

MODICAMENTE DOLENTE ALLA PALPAZIONE PROFONDA, MOBILE CON

GLI ATTI DEL RESPIRO

ERNIA INGUINALE SINISTRA NON COMPLICATA

NODO TIROIDEO NON DOLENTE, DI CONSISTENZA PARENCHIMATOSA,

MOBILE CON GLI ATTI DELLA DEGLUTIZIONE

Riferisce:

EPIGASTRALGIA, DISPEPSIAPROGRESSIVA INAPPETENZA ED ERUTTAZIONI

SETTEMBRE 2006

F.D., maschio, 75 anni

ROUTINE (EMOCROMO CON FORMULA, IONEMIA, FUNZIONALITÀ RENALE): NORMALE

AST 59 U/L (10-45)

ALT 73 U/L (10-50)

gGT 737 U/L (3-65)

Bilirubina Totale 38,2 μmol/L (1,7-17,0)

Coniugata 11,6 (fino a 3,4)

Non coniugata 26,6 (3,4-13,7)

ALP 280 U/L (56-128)

CEA 1,4 μg/L (0,0-5,0)

CA 19.9 7,9 kU/L (0,0-37,00)

AFP 12,0 AFP 12,0 μμgg/L/L (0,0-7,00)

CYFRA 21-1 1,2 μg/L (0,0-3,2)

ECOGRAFIA ADDOMINALEECOGRAFIA ADDOMINALE

FEGATO INGRADITO CON MULTIPLE FORMAZIONI NODULARI IPERECOGENE

A MARGINI NETTI (MAX 11 cm.)

COLECISTI CON PAPILLOMA 5 mm.

PANCREAS, COLECISTI, MILZA, VENA PORTA, VESCICA E PROSTATA NEI

LIMITI

RENI NELLA NORMA PER DIMENSIONI CON CISTI DI 2 cm A DESTRA

ERNIA INGUINALE SINISTRA

ECOGRAFIA DEL COLLOECOGRAFIA DEL COLLO

TIROIDE CON NODI IPERECOGENI MULTIPLI (A

SINISTRA 3 X 2,5 cm, A DESTRA 1,7 cm)

NON LINFOADENOPATIA LATEROCERVICALE

FNAC FNAC nodo sinistro: VELO DI COLLOIDE

TAC TORACE + ADDOME COMPLETOTAC TORACE + ADDOME COMPLETO

FORMAZIONI NODULARI SUBPLEURICHE DI 2-3 mm.

PICCOLI LINFONODI < 5 mm IN PARATRACHEALE SUPERIORE

FEGATO: FORMAZIONI SOLIDE BILATERALI CON NECROSI CENTRALE

(LA PIÙ GRANDE 8 cm A SINISTRA) + LINFONODI 1 cm ALL’ILO

EPATICO

SCHELETRO OSSEO : PICCOLE AREE LITICHE COLONNA DORSALE E OSSO

ILIACO

ECOGRAFIA + AGOASPIRATO DEL FEGATOECOGRAFIA + AGOASPIRATO DEL FEGATO

MACROLESIONI EPATICHE:

AGOASPIRATO DESTRO E SINISTRO

CITOLOGIA:

LOCALIZZAZIONE EPATICA DI CARCINOMA AD ELEMENTI BEN

DIFFERENZIATI,

DI PICCOLA TAGLIA (POSSIBILE L’ORIGINE NEUROENDOCRINA DELLA L’ORIGINE NEUROENDOCRINA DELLA

NEOPLASIANEOPLASIA)

EGDSEGDS

PICCOLA ERNIA IATALE DA SCIVOLAMENTO CON CARDIAS INCONTINENTE E

SEGNI DI ESOFAGITE DA REFLUSSO

STOMACO : ALL’ANGULUS INFILTRAZIONE PARIETALE CON PICCOLE

MAMMELLONATURE CHE SI ESTENDONO VERSO IL PILORO

BIOPSIA SU UNA DELLE MAMMELLONATURE GASTRICHE

ESAME ISTOLOGICO: PICCOLI LINFOCITI CENTROCITOIDI

CON QUADRO DI MALT LINFOMAMALT LINFOMA

HP++-

QUINDI ESEGUE COLONSCOPIACOLONSCOPIA: A 15 CM DA R.A. PICCOLO POLIPO SESSILE

(ISTOLOGIA: ADENOMA TUBULARE CON DISPLASIA DI BASSO GRADO)

NEI GIORNI SUCCESSIVI ALL’INDAGINE COMPARE UNA DIARREA

…… CHE IL PAZIENTE ATTRIBUISCE ALL’ESAME ENDOSCOPICO

COESISTONO 2 MALIGNITÀ?

Revisione citologia epatica:

GLI ELEMENTI DI PICCOLA TAGLIA

SONO DA RITENERSI COMPATIBILI

CON LOCALIZZAZIONE DI LINFOMA

Revisione di entrambe:

DUE MALIGNITÀ

PET – TC con 18F-FDGPET – TC con 18F-FDG

AREA DI IPERACCUMULO NEL LOBO EPATICO SINISTRO CON ZONA FREDDA

CENTRALE TIPO NECROTICA DI 10 cm DI DIAMETRO

DUE AREE NEL LOBO EPATICO DESTRO DI 4 E 5 cm

DISOMOGENEA CAPTAZIONE IN ALCUNI SEGMENTI OSSEI

U-Acido 5-U-Acido 5-idrossindolacetico in 24 idrossindolacetico in 24 oreore

1368 μmol/L 10-31

P-Calcitonina 5,5 ng/L 0,0-18,9

P-NSEP-NSE 37,4 μg/L 0,0-17,0

S-Beta 2 Microglobulina 2,99 mg/L 0,70-1,80

S-Cromogranina AS-Cromogranina A8278 μg/L 0,0-98,0

SCINTIGRAFIA T.B. CON 111In-OCTREOTIDESCINTIGRAFIA T.B. CON 111In-OCTREOTIDE

VASTA AREA DI IPERACCUMULO PATOLOGICO NEL LOBO EPATICO SINISTRO

+ ALTRE 2 NEL LOBO EPATICO DESTRO.

AREA DI IPERACCUMULO IN ADDOME INFERIORE DESTRO

PARAOMBELICALE.

BIOPSIA ECOGUIDATA EPATICABIOPSIA ECOGUIDATA EPATICA

TUMORE CARCINOIDE

CAM 5.2 : +/-

AE 1-AE3 : +

Cromogranina : +++

SOLO SUCCESSIVAMENTE IL PAZIENTE RIFERISCE EPISODI DI FASTIDIOSO

ARROSSAMENTO AL CAPO E AL COLLO, SCATENATI DA EMOZIONI E

DALL'INGESTIONE DI CIBO, DI ACQUA CALDA O DI ALCOL, E CRAMPI ADDOMINALI

SEGUITI DA SCARICHE DIARROICHE CON CRISI IPERTENSIVE GIÀ DA ALCUNI MESI.

TALI CRISI DIVENGONO SUBENTRANTI.

SI RECUPERA ULTERIORE DOCUMENTAZIONE SANITARIA E SI RINVIENE ECG ED

ECOCARDIOGRAMMA ESEGUITO PRIMA DEL RICOVERO

ECGECG

BUON COMPENSO EMODINAMICO, SOSPETTA VALVULOPATIA MITRO-

AORTICA

Si consiglia ecocolordoppler

ECOCOLORDOPPLER VASI EPIAORTICIECOCOLORDOPPLER VASI EPIAORTICINEI LIMITI DI NORMA

ECOCOLORDOPPLER CARDIACOECOCOLORDOPPLER CARDIACO

MODERATO SOVRACCARICO DI VOLUME E PRESSIONE NELLE SEZIONI DESTRE DEL CUORE CON VALVULA TRICUSPIDE ISPESSITA CON MARCATA INSUFFICIENZA E LIEVE STENOSI. MODERATA STENOINSUFFICIENZA VALVOLA POLMONARE.

LIEVE INSUFFICIENZA AORTICA.

Conclusioni: INTERESSAMENTO CARDIACO DA SINDROME DA CARCINOIDE?

Prevalenza della diarrea cronica Prevalenza della diarrea cronica nei tumori endocrini che possono provocarlanei tumori endocrini che possono provocarla

TUMORE ENDOCRINOTUMORE ENDOCRINO %%

VIPoma 100

Sindrome da carcinoide 32-84

Somatostatinoma pancreatico 30-97

Gastrinoma 30-75

Calcitoninoma pancreatico 50-61

Carcinoma midollare della tiroide 28-42

Glucagonoma 14-25

Jensen RT. Semin Gastrointest Dis (1999); 10: 156-172.

LA DIARREA ENDOCRINALA DIARREA ENDOCRINAManifestazioni clinicheManifestazioni cliniche associate alla diarrea cronica che suggeriscono

una causa endocrina

Crisi di arrossamento cutaneoCrisi di arrossamento cutaneo- Sindrome da carcinoide- Mastocitosi sistemica- VIPoma- Carcinoma midollare della tiroideUlcera pepticaUlcera peptica- Gastrinoma- Mastocitosi sistemicaEritema cutaneoEritema cutaneo- Glucagonoma- Mastocitosi sistemica

Nodulo tiroideoNodulo tiroideo- Carcinoma midollare della tiroide- TireotossicosiIperpigmentazione cutaneaIperpigmentazione cutanea- Insufficienza surrenalica cronica- Mastocitosi sistemicaFebbreFebbre- TireotossicosiDimagrimento rilevanteDimagrimento rilevante- Ipertiroidismo- Glucagonoma- somatostatinoma

La diarrea endocrina

Alterazioni degli Alterazioni degli esami di laboratorioesami di laboratorio che devono far che devono far considerare cause e endocrineconsiderare cause e endocrine:

- Ipopotassiemia grave (VIPoma)

- Ipercalcemia (MEN1, VIPoma)

- Iponatriemia-Iperpotassiemia (Insufficienza surrenalica cronica)

- Ipocolesterolemia (Ipertiroidismo)

- Iperglicemia lieve* (Glucagonoma, Somatostatinoma, VIPoma)

* in pazienti senza familiarità di diabete o altre condizioni predisponenti al diabete

CONCLUSIONICONCLUSIONI

La diarrea endocrina risulta tra le cause meno frequenti di diarrea cronica (<1%). Generalmente la diagnosi dei tumori endocrini associati a diarrea cronica è tardiva, trascorrendo in media 6 anni tra l’inizio della sintomatologia e la diagnosi biochimica del tumore.Il carcinoma midollare della tiroide è raro (incidenza 0,1-0,6/100000/anno), ma la prevalenza della diarrea nei pazienti affetti è pari al 28-42% dei casi.

Ricordiamoci Ricordiamoci

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diarrea endocrina!diarrea endocrina!