LA TERAPIA DEL DOLORE NEL BAMBINO LA FORMAZIONE DEI FORMATORI

PALERMO 11-12 Giugno 2014

con il patrocinio di:

Anatomia e fisiopatologia del dolore nel neonato

Dott.ssa Patrizia Papacci

Il dolore: il “grande enigma” è presente nella vita dell’uomo fin dalle sue origini…

• scienze mediche, filosofiche, religiose, etiche, sociali

• scienza neonatologica

1969

l’uomo sbarca sulla luna

1987

Il neonato anche se molto pretermine,

sente dolore

2004

Sonda Spirit atterra su Marte

2013

Il feto sente dolore?

Risolvere la questione se il feto sente dolore non è semplice, la maggior parte dei tentativi di risposta alla domanda prendono in considerazione i percorsi neurali necessari per sentire dolore e quando questi sono presenti e funzionanti nel feto.

Il Feto

Neuroanatomia

-8 settimane di EG presenza di recettori sensoriali nella regione periorale ( a 8 settimane il cervello è costituito da strato esterno ed interno di cellule senza una struttura corticale, la struttura dello strato esterno contiene grandi neuroni)

- 9 settimane di EG fibre talamiche penetrano in questo strato esterno stimolandone la maturazione e lo sviluppo

Neuroanatomia

- 11 settimane possibilità funzionale di questo sistema

- 13 settimane di EG è sviluppato il sistema afferente nella sostanza gelatinosa del corno dorsale del midollo spinale

Neuroanatomia

- 12 - 18 EG settimane: inizia a formarsi la “subplate” struttura transitoria sottocorticale da cui le cellule si trasferiscono alla corteccia a partire da 24 EG ed è massimale a 34 settimane, successivamente la “subplate” regredisce. La “subplate”è presente anche nelle zone dove inizia la sulcazione e la girazione per prima (20 sett EG) (giro cingolato, insula e corteccia parieto-occipitale) ad essa arrivano afferenze.

- 14 - 20 settimane si completano le connessioni spinotalamiche

• A 16 settimane di gestazione, la trasmissione del dolore da un recettore periferico alla corteccia è possibile ed è completamente sviluppato a 26 settimane di gestazione.

• È importante notare che il sistema inibitorio discendente si sviluppa prevalentemente dopo la nascita.

• È pertanto lecito ritenere che il feto sente più dolore rispetto alle altre età della vita.

Risposte emodinamiche Stimoli dolorosi acuti (procedure di trasfusione addominale fetale intrauterina IUFT) sono stati associati ad una significativa risposta emodinamica del feto con ridistribuzione di flusso di sangue al cervello.

Risposte ormonali Attivazione del sistema ipotalamo-pituitario surrenale (HPA) responsabile della risposta ormonale allo stress (noradrenalina, cortisolo, beta-endorfina, corticotropina) risulta essere attivo (confronto di IUFT in vena epatica fetale vs placenta) con aumento significativo degli ormoni dello stress. Il sistema HPA fetale è attivo dall'inizio del secondo trimestre di gravidanza. Le risposte sono abolite dall’uso di analgesici.

Neurofisiologia EEG primitivo è presente da19 settimane di gestazione e da 22 settimane è possibile registrare un EEG continuo. Registrazioni EEG più avanzate,come ritmo sonno / veglia modello, potenziali evocati somatosensoriali e potenziali evocati visivi, sono misurabili da 24 settimane gestazione.

Chirurgia fetale: • ostruzione delle vie urinarie • idrotorace • malformazione adenomatosa cistica polmonare • ernia diaframmatica • spina bifida • teratoma sacrococcigeo Trasfusione di GRC in vena

ombelicale o cavità peritoneale Drenaggio peritoneale, vescicale,

toracico Interventi endoscopici di dilatazione

trachee in caso di ernia diaframmatica

Aborto

Chirurgia su feto

Intervento Anestesia materna Anestesia fetale

Chirurgia “open” Anestesia generale con o senza anestesia epidurale

attraverso passaggio transplacentare, anestesia aggiuntiva può essere fatta al feto (IM o cordone) con oppioidi (fentanil 10 mcg / kg o sufentanil 1 mcg / kg) possibile uso di miorilassanti

Procedure endoscopiche al feto

Anestesia locale o regionale anestesia (spinale, epidurale di combinata spinale epidurale)

somministrazione diretta al feto di oppioidi (fentanyl 10 mcg/kg o sufentanil 1 mcg/kg) e miorilassanti. Atropine (0.02 - 0.03 mg/kg)

Procedure endoscopiche su placenta e cordone (endoscopia ostetrica)

Anestesia locale o regionale anestesia (spinale, epidurale di combinata spinale epidurale)

somministrazione EV alla madre di remifentanil 0.1-0.2 mcg / kg / min e benzodiazepine

Aborto tardivo Anestesia locale o regionale anestesia (se richiesta in caso di induzione di parto; epidurale o combinata spinale epidurale)

somministrazione diretta al feto (IM cordone) di oppioidi (fentanyl 10 mcg/kg o sufentanil 1 mcg/kg) e miorilassanti, seguiti dai farmaci usati per il feticidio (potassio or lidocaina)

Gestione del dolore postoperatorio fetale o dolore cronico fetale intrauterino

Nessuna somministrazione intramniotica di oppioidi solubili

Analgesia fetale

Il problema del dolore fetale si dibatte sul concetto di dolore: Se consideriamo il dolore nocicettivo questo è presente nel feto a partire dalla 10 settimana di EG.

Se consideriamo il dolore come esperienza multidimensionale resta attualmente ancora aperto e dibattuto il problema del dolore fetale, nelle EG < 20 settimane. Resta da indagare il ruolo della “subplate”

Altri sostengono che il feto nelle basse età gestazionali non può sentire dolore in nessun caso perché è mantenuto in uno stato di “sedazione” in utero e manca l'ulteriore sviluppo neurale e corticale necessario per il dolore. Gran parte di questa tesi si basa sulla definizione di termini come 'veglia' e 'dolore'.

Costi non giustificati? e rischio per la madre?

Tuttavia è sempre più chiaro che le esperienze di dolore vengono inscritte nel sistema nervoso in via di sviluppo e verranno

“ricordate” per l’intera vita dell’individuo.

Il neonato ed il nato pretermine

Settimane gestazionali

• la mancanza di mielinizzazione stata per molto tempo considerata come un indice di immaturità del sistema nervoso centrale del neonato e tale osservazione è servita per molto tempo da supporto all'opinione che riteneva i neonati incapaci di sentire dolore.

• in realtà anche negli adulti gli impulsi nocicettivi sono condotti da vie non mielinizzate e fibre poco mielinizzate;

• d'altra parte la più lenta velocità di conduzione delle fibre nervose del neonato a livello periferico e centrale derivata dalla incompleta mielinizzazione è però compensata da una più breve distanza interneuronale.

Dalla 23 settimana di età gestazionale il sistema nervoso centrale è anatomicamente e funzionalmente competente per la nocicezione. La formazione e la mielinizzazione delle aree nocicettive centrali (talamo, corteccia sensitiva, sistema limbico, ipotalamo e le aree associative corticali cerebrali) si realizza nel periodo post natale fino all’anno.

La precoce ed abbondante espressione di

neurotrasmettitori che mediano la nocicezione

L’ insufficiente controllo inibitorio locale (ampi campi di recezione e

prolungate risposte algiche)

La bassa concentrazione di enkefaline (azione inibitoria sul rilascio di trasmettitori

dalle fibre C)

La ritardata espressione di vie inibitorie discendenti (aumentata eccitabilità delle corna dorsali e minore controllo endogeno allo

stimolo doloroso)

Sistema inibitorio immaturo

Sviluppo delle vie discendenti inibitorie è ritardato in entrambe le relazioni: • neurotrasmettitore-

recettore • connessioni neurali

nel corno dorsale.

Aumentata sensibilità al dolore nel neonato

IPERALGESIA

1. Dolore più INTENSO

2. Dolore più PERSISTENTE

3. Dolore più DIFFUSO

Dopo una stimolazione dolorosa, i neonati pretermine sperimentano per lungo tempo come dolorose anche stimolazioni non dolorose (l’handling, la vista medica, le procedure di nursing)

che intensificano l’attività dei circuiti nocicettivi aumentando le fisiologiche risposte al dolore ed il comportamento dolore- mediato.

ALLODINIA

Risposta endocrino-metabolica

Attivazione ipotalamica

Secrezione ormoni ipofisari

Attivazione sistema nervoso

simpatico

STATO IPERMETABOLICO

Cortisolo GH Catecolamine

Catabolismo proteico, glucidico, lipidico

+ • Rapida crescita somatica

• Adattamento alla vita extra-uterina

• Instabilità termica

• Scarse risorse di macronutrienti

Acidosi Iperglicemia

•L'aumento della glicemia influenza l’osmolarità plasmatici creando uno stato iperosmolare nocivo per il circolo cerebrale.

•Il catabolismo delle limitate riserve di carboidrati, grassi e proteine, può risultare in un ritardato rilascio tissutale.

•In fase post-operatoria queste risposte vengono inibite dall'uso di anestetici.

•Altri dati evidenziano che queste risposte allo stress chirurgico possono essere associate ad aumento della mortalità e morbilità postoperatoria neonatale.

Risposta endocrino-metabolica

Catabolica

Dovuta ad AUMENTO DI

• ACTH

• Cortisolo

• ADH

• GH

• Catecolamine

• Renina

• Angiotensina II

• Aldosterone

• Glucagone

• Interleukina-1

Endocrina

Anabolica

Dovuta ad RIDUZIONE DI

• INSULINA

• testosterone

Metabolica Carboidrati:

Iperglicemia severa, intolleranza al glucosio, resistenza all’insulina, stato iperosmolare

Per AUMENTO:

• Glicogenolisi epatica (epinefrina e glucagone)

• Gluconeogenesi (cortisolo, glucagone, GH, epinefrina, acidi grassi liberi)

Per DIMINUZIONE:

• Secrezione ed azione dell’insulina

Risposta endocrino-metabolica

Metabolica Proteine:

Aumento del catabolismo proteico muscolare e della sintesi delle proteine della fase attiva, degli AA plasmatici, della escrezione azotata

Per AUMENTO:

• Cortisolo, epinefrina, glucagone, interleukina-1

Risposta endocrino-metabolica

Metabolica Lipidi:

Aumento della lipolisi, ossidazione, acidi grassi non esterificati

Per AUMENTO:

• Cortisolo, glucagone, catecolamine, GH

Risposta endocrino-metabolica

Metabolismo idroelettrolitico

• Ritenzione di H20 e Na+

• Aumentata escrezione di K+

• Shift di fluidi nel compartimento intracelluale

Per AUMENTO di:

Catecolamine , aldosterone, ADH, cortisolo, angiotensina II, Prostaglandine

Risposta endocrino-metabolica

Considerando che nel neonato e soprattutto nel prematuro la stabilità fisiologico-metabolica è molto difficile da mantenere a causa di: superficie corporea relativamente ampia con necessità di una notevole spesa energetica per il mantenimento della omeostasi termica; elevato rapporto cervello / corpo con aumentata richiesta di glucosio; necessità energetica per la crescita somatica;

adattamento metabolico alla vita extrauterina e alla nutrizione enterale. immaturità di sistemi enzimatici che controllano l'equilibrio metabolico. ridotta capacità di autoregolazione dei flussi ematici distrettuali, particolarmente nel distretto cerebrale. il dolore non trattato espone ad un elevato rischio di complicanze: danno al SNC, prolungamento della patologia (nato pretermine più esposto a displasia broncopolmonare, enterocolite necrotizzante, retinopatia della prematurità), aumento della mortalità particolarmente nel postoperatorio.

Modificazioni cardiovascolari

Modificazioni della FC: tachicardia, bradicardia, aritmia.

Modificazioni del tono vagale

Modificazioni pressorie (incremento della PAS)

Modificazioni emodinamica cerebrale

Modificazioni del pattern flussimetrico cerebrale

Modificazione della PIC

Modificazioni respiratorie Modificazioni del pattern respiratorio : tachipnea ed apnea

Respirazione asincrona con il VM e aumentato fabbisogno di O2

PtcO2 PtcCO2 SatO2 (con tempi di recupero prolungati)

Risposta fisiologica

FC

PAS

PIC

SATO2

IPERCAPNIA

ACIDOSI

IPOSSIA

ASINCRONIA con il VM

CITOKINE

Lesioni Ipossiche ischemiche

emorragiche

Danno al SNC

Neonatal factors leading to short-term adverse neurologic sequelae. I.V.H., P.V.L.

Anand K NeoReviews Feb.2005

Dolore procedurale ripetitivo non adeguatamente controllato da terapia analgesica può determinare, come variabile indipendente, ritardo di crescita extrauterino.

EUGR

Molto si cercato un "centro del dolore" encefalico, ma questo concetto è del tutto inadeguato poichè talamo, ipotalamo,

sistema limbico, formazione reticolare, corteccia, gangli della base sono tutte strutture implicate nella percezione del dolore.

Termine EG 37-42

Pretermine EG 26-33

Late preterm EG 34-36

Estremo PT EG 23-25

Cosa succede in un sistema nervoso centrale e periferico in via di sviluppo?

• Neonati nati tra 25-42 settimane di gestazione sperimentato una media di 14 procedure dolorose al giorno durante le prime 2 settimane di vita.

• 151 neonati pretermine: 20000 procedure, analgesia < 35%

Stimoli dolorosi

1. Patologia (stato di flogosi)

2. Lesioni tissutali

3. Disagio fisico-posturale

4. Handling

5. Stimoli sonori

6. Stimoli luminosi

7. Stimoli termici

Stimoli dolorosi

Meccanismi di omeostasi: ridondanza e plasticità

Durante l'evoluzione, gli esseri viventi hanno sviluppato per continuare a sopravvivere sul pianeta, complessi sistemi di omeostasi, ossia di quei mezzi che tendono a mantenere il "milieu intérieur", costante verso l'incostanza dell'ambiente esterno, e a modificare continuamente (e questo ovviamente continua anche nel presente) i meccanismi stessi.

Di queste capacità di omeostasi e di adattamento, ci sono nel sistema algico due esempi:

· ridondanza: sovrabbondanza, eccedenza;

· plasticità: processi biologici che favoriscono l'estensione e la proliferazione

di un tessuto.

Una lesione all'interno del sistema nervoso provoca

L'efficacia di questi tentativi riparativi si affida alle capacità di "learning" ossia di apprendimento delle reti neuronali.

Il concetto di plasticità si associa a quello di learning: è corretto parlare di plasticità laddove vi un apprendimento.

Alla ridondanza anatomo-funzionale del sistema nervoso sono affidate le capacità plastiche.

Tentativi di recupero funzionale

Fenomeni regressivi

Estremamente attive nel periodo neonatale e durante

l'età puberale RIDONDANZA E PLASTICITA’ si mantengono comunque anche nel corso della vita adulta

• sia attraverso l'attivazione di vie silenti

• sia attraverso un rimodellamento microscopico (fenomeni di sprouting) e submicroscopico (attraverso una sinaptogenesi).

Comunque l'organizzazione anatomo- funzionale del sistema nervoso si sviluppa, organizza e mantiene "per eccesso".

La stimolazione dolorosa

ripetuta determina

modificazioni

del sistema nervoso

immaturo a livello

PERIFERICO

SPINALE

CENTRALE.

Tissue damage

Inflammation

Inflammatory cells

1. MODIFICAZIONI ANATOMICHE

PERIFERICHE • aumentata proliferazione delle

terminazioni nervose periferiche e delle loro connessioni con il corno dorsale del midollo spinale corrispondenti all’area del tessuto danneggiato.

Fitzgerald M.–Neuroscientist 2005

2. MODIFICAZIONI ANATOMICHE SPINALI

• le aree del corno dorsale del

midollo spinale somatotopicamente correlate con la stimolazione dolorosa ripetuta presentano una aumentata eccitabilità a riposo e dopo stimolazione.

Fitzgerald M.–Neuroscientist 2005

Melzac R, Wall P – Textbook of PAIN 1994

PERIPHERAL NERVE INJURY

UPREGULATE GROWTH ASSOCIATED PROTEINS

CELL DEATH & TRANSGANGLIONIC DEGENERATION

REGENERATIVE CAPACITY

VACANT SYNAPSES

FORMATION OF NOVEL INAPPRPRIATE SYNAPSES

REORGANIZZATION OF SPINAL CIRCUITS

A) Strutturazione di circuiti preferenziali

B) Alterazioni neuronali

3. MODIFICAZIONI ANATOMICHE

CEREBRALI

Nel periodo neonatale vi è una espansione ed surplus di neuroni e di attivazioni di connessioni sinaptiche

“Darwinismo neuronale”

circuiti neuronali mantenuti attivi proliferano, quelli inattivi, degenerano

le esperienze sensoriali precoci e ripetitive consolidano e rinforzano le connessioni determinando la citoarchitettura

definitiva del SNC in via di sviluppo.

Quando e come i neonati cominciano a discriminare stimoli nocivi da stimoli innocui? Studi sul cervello in via di sviluppo hanno sottolineato l'importanza dell'attività transitoria neuronale “burst spontanei ed evocati” nella formazione di circuiti funzionali specifici.

20

0

µ V

Time

[s]

−1.

5

0.

5

1.

5

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1

1 −0.

5

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Energy

content

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B A

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Questi “burst” esplosioni neuronali sono presenti durante lo sviluppo e precedono l'insorgenza delle funzioni sensoriali. La loro scomparsa e l'emergere di una attività più simile a quella dell’adulto attività segnala la maturazione funzionale di circuiti cerebrali. Specifici circuiti neurali necessari per la discriminazione tra stimolazione tattile e nocicettiva emergono 35-37 settimane di gestazione nel cervello umano.

Stimolazioni nocicettive in eccesso possono interrompere la normale formazione dei circuiti corticali e questo meccanismo determina conseguenze a lungo termine sullo sviluppo neurologico, comportamentale e della alterata percezione del dolore nei bambini ex-pretermine

Le stimolazioni dolorose e le reazioni alla stimolazione algica

intervengono sulla neuroplasticità del neonato inducendo modificazioni anatomiche che

predispongono al

DOLORE CRONICO

iperalgesia allodinia parossismi sensibilizzazione centrale

We hypothesize that repetitive neonatal pain causes excessive NMDA activation leading to excitotoxic damage in the brain regions

L’eccessiva stimolazione recettoriale determina

- ESOCITOTOSSICITA’

- APOPTOSI

NEURONI E

OLIGODENDROGLIA

I recettori NMDA permettono al CA++ di entrare nelle cellule, si attiva l’alterazione della regolazione genica, l’esocitotosicità e l’apoptosi cellulare. Tra i fattori che attivano i recettori NMDA ci sono: • mediatori della infiammazione (le citokine ) • stimolazioni eccitatorie ripetute tra cui le stimolazioni dolorose e stressanti

I meccanismi attivati dalle stimolazioni dolorose includono:

a) l’esocitotossicità neuronale mediata dall’NMDA

b) l’apoptosi mediata dalle citokine.

La ripetitività della stimolazione dolorosa ha un impatto importante sulla sopravvivenza neuronale soprattutto su

neuroni immaturi.

Nelle aree corticali associate con i processi dolorosi si realizza una AUMENTATA MORTE NEURONALE.

Follow up dei nati estremamente pretermine

DANNO NEUROLOGICO MINORE

• deficit cognitivi

• difficoltà del linguaggio

• disturbi di tipo comportamentale

• sindrome ADHD

• disturbi della sfera psichiatrica di entità variabile.

L’analisi dei ricercatori si è iniziata a spostare su aree cerebrali più “nascoste” e responsabili del deficit cognitivo e del danno neurologico minore.

Studi RMN hanno evidenziato aree volumetricamente minori:

corpo calloso

amigdala

ippocampo

medio temporali

parieto occipitali

CORTECCIA PREFRONTALE

RMN: riduzione morfo-volumetrica di aree “cognitive” e “somatosensoriali” ed in particolare CORTECCIA

PREFRONTALE.

Tra i ruoli della CORTECCIA PREFRONTALE

• la sensazione dolorosa

• l’integrazione dei segnali di stress

• l’organizzazione della risposta al

dolore

• la programmazione e disposizione

della risposta allo stress

Il dolore e le altre esperienze che si realizzano durante il periodo neonatale possono determinare l'architettura definitiva del

sistema dolorifico dell'adulto e della attività mentale che ha sottili e non ben definite caratteristiche responsabili della variabilità

individuale.

• Stimolazioni particolari che si inseriscono su un sistema nervoso in via di sviluppo e la percezione che ne deriva struttura

connessioni e architetture persistenti che saranno attivate per il resto della vita.

• L’ evoluzione filogenetica della mente risente della strutturazione anatomica derivante dalle esperienze sensoriali

precoci (modulazione neuroormonale) e a sua volta condizionerà l’espressione cerebrale.

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3

Grazie per l’attenzione

LA TERAPIA DEL DOLORE NEL BAMBINO LA FORMAZIONE DEI FORMATORI

CAPRI 4-7 aprile 2013

con il patrocinio di: