Microrganismi multiresistenti in Terapia Intensiva Neonatale

Mario Giuffrè Dipartimento di Scienze per la Promozione della Salute

e Materno Infantile “G. D’Alessandro” Università degli Studi di Palermo

outline

• microrganismi e infezioni in TIN

• microrganismi MDR

– classificazione

– epidemiologia

– fattori di rischio

• strategie di prevenzione e controllo

• metodologia e ruolo della sorveglianza

microrganismi in TIN

Polin & Saiman, Neoreview 2003

EOS & LOS trend temporale

Van den Hoogen et al., Neonatology 2010

microrganismo • Gram + • Gram - • MDR

neonato • prematurità • basso peso • malformazioni • trattamento chirurgico • …

TIN • struttura e logistica • health care workers • policies • indice di occupazione • inborn/outborn ratio • procedure invasive • dispositivi invasivi • …

microrganismi responsabili di LOS

• notevoli differenze per – area geografica – strutture sanitarie – policies – …

• case mix • epidemiologia locale

• Gram negativi predominanti nei paesi con risorse limitate

(65-90% dei casi di sepsi) • Gram positivi predominanti nei paesi con PIL elevato

Infections in NICU

Tosson & Speer, J Matern Fetal Neonatal Med 2011

2308 casi di sepsi clinicamente e/o microbiologicamente confermati

17%

71%

12%

43%

33%

16%

8%

spettro dei patogeni infezioni late onset

USA: Nambiar & Singh, Pediatr Infect Dis J 2002 Spagna: Robles Garcia et al., Ann Esp Pediatr 2002 Germania: Francoforte (NEOKISS) 4 anni 1999-2002

USA Spagna Germania

Gram-neg Gram-pos Miceti

24%

68%

8%

colonizzazioni da batteri MDR in TIN survey nella provincia di Palermo

MDR-GN

Media degenti febbraio-maggio Civico UTIN 1 15

Ingrassia UTIN 2 7

Cervello UTIN 3 19

Buccheri La Ferla UTIN 4 14

Policlinico UTIN 5 12

Prevalenza delle colonizzazioni da MDRGN

0

20

40

60

80

100

UTIN 1 UTIN 2 UTIN 3 UTIN 4 UTIN 5

pre

vale

nza %

Febbraio Marzo Aprile Maggio

UTIN 1: ARNAS Civico-Di Cristina-Benfratelli, UTIN 2: Presidio Ospedaliero G.F. Ingrassia, UTIN 3: Ospedali Riuniti Villa

Sofia-Cervello, UTIN4: Ospedale Buccheri La Ferla Fatebenefratelli, UTIN5: AOUP “Paolo Giaccone”

Prevalenza delle colonizzazioni da MRSA

0

20

40

60

80

100

UTIN 1 UTIN 2 UTIN 3 UTIN 4 UTIN 5

pre

va

len

za

%

Febbraio Marzo Aprile Maggio

UTIN 1: ARNAS Civico-Di Cristina-Benfratelli, UTIN 2: Presidio Ospedaliero G.F. Ingrassia, UTIN 3: Ospedali

Riuniti Villa Sofia-Cervello, UTIN4: Ospedale Buccheri La Ferla Fatebenefratelli, UTIN5: AOUP “Paolo Giaccone”

MRSA

Media degenti febbraio-maggio Civico UTIN 1 15

Ingrassia UTIN 2 7

Cervello UTIN 3 19

Buccheri La Ferla UTIN 4 14

Policlinico UTIN 5 12

Prevalenza delle colonizzazioni da MDRGN

0

20

40

60

80

100

UTIN 1 UTIN 2 UTIN 3 UTIN 4 UTIN 5

pre

vale

nza %

Febbraio Marzo Aprile Maggio

UTIN 1: ARNAS Civico-Di Cristina-Benfratelli, UTIN 2: Presidio Ospedaliero G.F. Ingrassia, UTIN 3: Ospedali Riuniti Villa

Sofia-Cervello, UTIN4: Ospedale Buccheri La Ferla Fatebenefratelli, UTIN5: AOUP “Paolo Giaccone”

Prevalenza delle colonizzazioni da MRSA

0

20

40

60

80

100

UTIN 1 UTIN 2 UTIN 3 UTIN 4 UTIN 5

pre

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len

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%

Febbraio Marzo Aprile Maggio

UTIN 1: ARNAS Civico-Di Cristina-Benfratelli, UTIN 2: Presidio Ospedaliero G.F. Ingrassia, UTIN 3: Ospedali

Riuniti Villa Sofia-Cervello, UTIN4: Ospedale Buccheri La Ferla Fatebenefratelli, UTIN5: AOUP “Paolo Giaccone”

preliminary unpublished data, 2014

• analisi epidemiologica della prevalenza di colonizzazioni da MDR nei neonati degenti nelle TIN della provincia di Palermo

• campionamenti mensili con tamponi nasali e rettali a tutti i neonati degenti • media n. degenti

TIN 1: 15 TIN 2: 7 TIN 3: 19 TIN 4: 14 TIN 5: 12

microrganismi MDR

MRSA

ESBL

KPC

VRE

• Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus è il più frequente agente etiologico di infezioni healthcare associated (HAI) in TIN

• le vie di ingresso e di trasmissione possono essere diverse e complesse • i neonati colonizzati rappresentano il principale reservoir endogeno in TIN,

ma i familiari e gli HCWs (healthcare workers) possono giocare un ruolo importante nella catena di trasmissione

• principali fattori di rischio per infezione invasiva da MRSA: – età gestazionale – peso alla nascita – durata del ricovero – nutrizione parenterale – procedure e dispositivi invasivi (CVC, TET, …) – antibioticoterapia – …

• Multi Locus Variable number tandem repeat Fingerprinting (MLVF) • Staphylococcal Chromosome Cassette (SSC) characterization • Multi Locus Sequence Typing (MLST)

Weekly&screening&by&nasal&swabs&

Culture&following&broth&enrichment&

oxacillin&screening&

mecA&+&an: biogram&+&MLVF&

Ac: ve&surveillance&protocol&

molecular typing

• endemic strain: ST22-MRSA-IVa spa t223, UK-EMRSA-15/ “Middle Eastern Variant” (susceptible to gentamicin, fluoroquinolones, PVL negative and positive for tst1 gene).

“outbreaks can overlap endemic circulation and make it difficult to trace transmission routes”

ST1-MRSA introdotto in TIN da un neonato outborn trasferito da altro centro

187 (25.9%) colonized by MRSA

21 CA-MRSA (11.2%)

15 (71.4%) ST1-MRSA-IVa

2 (9.1%) ST45-MRSA-IVa

1 (4.5%) ST7-MRSA-IVa

1 (4.5%) ST8-MRSA-IVa

1 (4.5%) ST20-MRSA-IVa

1 (4.5%) ST97-MRSA-IVa

166 HA-MRSA (88.8%) 166 (100%) ST22-MRSA-IVa

Methicillin-Resistant Staphylococcus

aureus in the Neonatal Intensive Care Unit

Melissa U. Nelson, MD, and Patrick G. Gallagher, MD

Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) is a frequent source of infections

affecting premature and critically ill infants in neonatal intensive care units (NICUs).

Neonates are particularly vulnerable to colonization and infection with MRSA, and many

studies have attempted to identify risk factors that predispose certain infants to its acqui-

sition to discover potential areas for clinical intervention. In addition, epidemiologic as-

sessment of transmission patterns and molecular analysis of changes in the characteristics

of MRSA strains over time have helped clarify additional factors affecting MRSA infections

in the NICU. Numerous strategies for prevention and eradication have been used with

variable rates of success. Despite these interventions, MRSA remains a significant source

of morbidity in the NICU population.

Semin Perinatol 36:424-430 © 2012 Elsevier Inc. All rights reserved.

KEYWORDSstaphylococcus aureus, colonization, infection, bacteremia, antibiotic resistance,

methicillin, vancomycin, neonate

Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) was

first isolated in hospitals in the United Kingdom in

1961.1 Since the description of that initial case, MRSA has

become increasingly prevalent and is now an increasing

causeof infectionsworldwide. Theproportion of healthcare

associated staphylococcal infectionsin intensivecareunitsin

the United States because of MRSA has continued to rise,

from 35.9%in 1992 to 64.4%in 2003.2

Twenty yearsafter thefirst MRSA casewasdescribed, the

first neonatal caseof MRSA infection occurring in aneonatal

intensivecareunit (NICU) waspublished.3 Sincethen, MRSA

hasbecomeafrequent sourceof infections affecting prema-

tureand critically ill neonates in NICUs.4-10 Infantsseem to

beparticularly vulnerableto colonization and infection with

MRSA, and many studieshaveattempted to ascertain which

risk factors might predispose certain infants to these out-

comes.4,11-14 MRSA colonization or infection in neonates is

associated withsignificant morbidity, and thecost of medical

treatment for affected infants carries a high financial bur-

den.15 Owingtotheseriousconsequencesthat areassociated

with MRSA infections in neonates, much effort has been

madeto prevent and control epidemics in NICUs.

Epidemiology of MRSA

Neonatal Acquisition of MRSA

Neonates are exposed to Staphylococcus aureus (S aureus)

shortly after birth and can become colonized quickly after

contact with adult skin or their environment.16,17 Between

30%and 70%of humansarecarriers of Saureus; therefore,

neonates haveahigh likelihood of exposure during the im-

mediateperiod after birth.17 Most common sitesof coloniza-

tionwithSaureusincludetheumbilical cord, skin, nasophar-

ynx, and gastrointestinal tract.16,17 For MRSA, thenaresand

umbilicusarethemost commonsitesof initial colonization.12

Neonatescan becomecolonized by MRSA in anumber of

different ways. Traditionally, MRSA hasbeen demonstrated

to spread horizontally by health care–associated transmis-

sion, that is, via contact with health care workers or the

hospital environment.8,18,19 Additional factors, such asover-

crowding and understaffing in theNICU, havebeen associ-

ated with increased risk of health care–associated transmis-

sionandcolonization, which may lead toepidemicsof MRSA

infection.20,21

Recently, vertical transmission of MRSA from mothers to

their infantshasbeen described.10,21 Onestudy showed that

the vaginal colonization rate of MRSA in pregnant women

Division of Perinatal Medicine, Department of Pediatrics, Yale University

School of Medicine, New Haven, CT.

Thiswork issupported in part by T32 HD07094 (MUN).

Addressreprint requests to Patrick G. Gallagher, MD, Division of Perinatal

Medicine, Department of Pediatrics, YaleUniversity School of Medicine,

333Cedar Street, POBox208064, NewHaven, CT06520-8064. E-mail:

patrick.gallagher@yale.edu

424 0146-0005/12/$-see front matter © 2012 Elsevier Inc. All rightsreserved.

http://dx.doi.org/10.1053/j.semperi.2012.06.004

CA-MRSA !

Table 2. Molecular characteristics, antibacterial drug resistance pattern and time of isolation of

isolates belonging to the different clones

*

resistance to non β-lactam antibiotics

SCC-mec, staphylococcal cassette chromosome mec; MLVF, multilocus variable number tandem

repeat fingerprinting

Te, tetracycline; Cip, ciprofloxacin; Ery, erythromycin; Gen, gentamicin

!

!

Sequence

type

SCC-mec

type MLVF No. isolates

Resistance pattern*

Quarter

8 IVa 8-A 1 Cip, Ery 5

1 IVa 1-A 15 Ery, Gen 8,9

7 IVa 7-A 1 Te 10

20 IVa 20-A 1 Ery, Te 1

45 IVa 45-A, 45-B 2 Gen 5,9

97 IVa 97-A 1 Gen, Te 5

• i genotipi CA-MRSA sono frequenti nelle TIN

• il rischio di sepsi è risultato maggiore per i colonizzati da CA-MRSA vs HA-MRSA (28.6% vs 11.4%, P=0.04)

HA-MRSA

• point-prevalence study in 26 asili nido di Palermo • tamponi nasali da 500 bambini in età prescolare (colture e molecular typing di MRSA) • 10 bambini (2%) positivi per MRSA da 9 differenti asili

80% ST22-MRSA-IVa (tst1 positive, spa t223) UK-EMRSA-15 “Middle Eastern variant”

HA-MRSA

CA-MRSA

Is it still meaningful to differentiate CA-MRSA from HA-MRSA in NICU settings ?

MOLECULAR TECHNIQUES used in identification, diagnosis, epidemiology and surveillance of MRSA

• ulteriore complessità dell’epidemiologia dei cloni MRSA e delle strategie di management e controllo

• difficile estrapolazione di fattori di rischio specifici per colonizzazione da HA-MRSA vs CA-MRSA in TIN

• la tipizzazione molecolare può superare queste difficoltà con l’accurata identificazione del clone MRSA

MDR-GNB Bacteremia in the NICU

MDR GNB pathogens Risk factors for MDR GNB acquisition

Tsai et al., Pediatrics 2014

• 8-year cohort study • 393 GNB bacteremias, 18.6% by MDR strain • 67% ESBL (mainly Klebsiella pneumoniae)

MDR-GN in TIN sorveglianza attiva

19,7%

25,1%

34,8%

27,3%

0%

10%

20%

30%

40%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

I anno II anno III anno IV annoNF Citro Ecoli Kpneu Enterobacter MDRGN

RR 95%CI P

aminoglicosidi 1,1152 1,0326 1,2044 0,003

amp-sulb 1,1224 1,0404 1,2107 0,001

Apgar≤8 1,7269 1,124 2,6534 0,004

catetereperif. 1,0928 1,0108 1,1814 0,02

CVC 1,2841 1,1674 1,4125 <0,0001

gemellarità 1,2259 1,0605 1,4171 0,0008

lattematerno 1,0968 1,0162 1,1837 0,009

sondinoNG 1,3112 1,1954 1,4381 <0,0001

nCPAP 1,2841 1,1331 1,4552 <0,0001

nutriz.parent. 1,1621 1,0793 1,2513 <0,0001

partocesareo 1,1325 1,0493 1,2224 0,001

tuboET 1,2979 1,1469 1,4686 <0,0001

personal unpublished data, 2010-2013

• sorveglianza attiva colonizzazioni da MDR-GN • tamponi nasali e rettali settimanali per 4 anni • 945 pazienti arruolati • 26.5% positivi (n. 250) • + vs -

EG (p<0.00001) gg degenza (p<0.00001)

Outbreak of MDR Serratia marcescens Infection in a NICU

• case-control study • a single epidemic strain of

MDR Serratia marcescens spread rapidly

• transient carriage on the hands of HCW or on respiratory care equipment was the likely mode of transmittion

• implementation of standard infection control procedures and cohorting patients and staff interrupted transmittion and halted the outbreak

Maragakis et al., Infect Control Hosp Epidemiol 2008

fattori di rischio per MDR

non modificabili

• peso alla nascita

• età gestazionale

• trattamento chirurgico

modificabili • durata della degenza • dispositivi invasivi (n. e durata)

– TET – CVC – sondini e drenaggi – …

• nutrizione parenterale • overcrowding • understaffing • policies di prevenzione e

controllo delle infezioni • …

durata della degenza

Benenson et al., Neonatology 2013

overcrowding / understaffing

crescenti evidenze sugli effetti di sovraffollamento, riduzione del personale sanitario e aumento degli indici di occupazione dei posti letto (patient/nurse ratio) sul rischio di infezioni da MDR

• aderenza all’igiene delle mani

• aderenza alle precauzioni di contatto

• livelli di cohorting

• mobilità di pazienti e staff

Clements et al., Lancet Infect Dis 2008 Kaier et al., Clin Microbiol Infect 2012

• the impact of staffing on CVC associated bloodstream infections in preterm neonates

• results of a nation-wide cohort study in Germany

Leistner et al., ARIC 2013

« a low realized staffing rate lead to an increased risk of CVC-BSI (OR 1.47,

P = 0.008) and of laboratory confirmed CVC-BSI (OR 1.78, P = 0.028)»

NEO-KISS* Gennaio 2008- Giugno 2009 5.586 VLBW 108 NICU * Nosocomial infection surveillance system for preterm infants

overcrowding / understaffing

strategie di prevenzione

• igiene delle mani • modificazione dei fattori di rischio specifici in TIN

– CVC – assistenza ventilatoria – nutrizione enterale e parenterale

• coinvolgimento e formazione dello staff nella prevenzione delle infezioni

• gestione oculata della risorsa posti letto e del personale (overcrowding, understaffing)

• uso prudente degli antibiotici

Strategies for Prevention of Health Care-Associated Infections in the NICU. Polin et al., Pediatrics 2012

uso prudente degli antibiotici

• uso eccessivo/inappropriato degli antibiotici – alterazione della microflora del neonato – pressione selettiva

• limitare l’uso alle condizioni in cui l’infezione è probabile • interrompere il trattamento empirico quando l’infezione

non è confermata • cambiare l’antibiotico somministrato con uno mirato a

spettro più ristretto possibile sulla base dell’antibiogramma • limitare il trattamento al tempo appropriato

Strategies for Prevention of Health Care-Associated Infections in the NICU. Polin et al., Pediatrics 2012

• silent spread of ESBL-producing CA - Escherichia coli (R to aminoglycosides and fluoroquinolones) • transmission control interventions

- contact precautions and cohorting - restriction of the new admissions - sanitization of surfaces and equipment - targeted training sessions of the NICU staff

Serbatoio dei microrganismi MDR

Infezioni cliniche

Pazienti colonizzati

molto più efficaci

nel mantenere la

trasmissione, se

misconosciuti

sorveglianza microbiologica

Sorveglianza passiva

Basata su dati clinici e di laboratorio

INFEZIONE

Clinicamente evidente

Terapia Interventi di

controllo

Sorveglianza attiva

Identifica pazienti che hanno o che potrebbero sviluppare un’infezione

Clinicamente silente!!

Interventi di controllo

Terapia empirica

Epidemiologia locale

INFEZIONE COLONIZZAZIONE

sorveglianza attiva

razionale

I neonati colonizzati – sono a rischio di infezioni da

microrganismi MDR

– rappresentano il più importante serbatoio per la successiva trasmissione nosocomiale

obiettivi • descrivere l’epidemiologia

locale dei patogeni MDR • orientare la scelta della terapia

empirica • consentire l’attuazione di

interventi di prevenzione della trasmissione nosocomiale – isolamento/cohorting dei

pazienti – individuazione delle fonti di

infezione e delle vie di trasmissione

– interruzione dei circuiti di trasmissione

Smith A et al., Pediatr Infect Dis J 2010 Simon & Tenembaum, Ped Infect Dis J 2013

sorveglianza attiva

• a chi ?

• quali campioni ?

• con quale frequenza ?

• all’ingresso in TIN ?

• inborn / outborn ?

• neonato chirurgico ?

• …

– extra costi

– impegno del laboratorio di microbiologica

– predittività colonizzazione vs infezione da MDR

analisi costi - benefici

… grazie per l’attenzione