Dipartimento di Medicina Pediatrica: Reumatologia

Febbri ricorrenti: quadri clinici

Antonella Insalaco

Palermo 12 Giugno 2014

Malattie autoinfiammatorie

• episodi ricorrenti di infiammazione sistemica

• assenza di auto-anticorpi

• assenza di linfociti T reattivi

• Assenza di trigger infettivi

• Ruolo cruciale delle citochine prodotte dalle cellule

dell’immunità innata

Disease Gene (Protein) Proposed Mechanisma Hereditary Recurrent Fevers

Familial Mediterranean fever (FMF) MEFV (pyrin) Increased inflammasome activation

TNF receptor-associated periodic syndrome (TRAPS) TNFRSF1A (TNFR1) Protein misfolding

Hyperimmunoglobulinemia D with periodic fever syndrome (HIDS) MVK (mevalonate kinase) Increased inflammasome activation

Familial cold autoinflammatory syndrome (FCAS) NLRP3/CIAS1 (NLRP3/cryopyrin) Intrinsic inflammasomopathy

Muckle-Wells syndrome (MWS) NLRP3/CIAS1 (NLRP3/cryopyrin) Intrinsic inflammasomopathy

Neonatal-onset multisystem inflammatory disease (NOMID) NLRP3/CIAS1 (NLRP3/cryopyrin) Intrinsic inflammasomopathy

Idiopathic Febrile Syndromes

Systemic onset juvenile idiopathic arthritis (SoJIA) Complex Unknown

Adult-onset Still's disease Complex Unknown

Schnitzler syndrome Sporadic? Increased inflammasome activation

Pyogenic Disorders

Pyogenic arthritis with pyoderma gangrenosum and acne (PAPA) PSTPIP1/CD2BP1 (PSTPIP1/CD2BP1) Abnormal PSTPIP1 binding to pyrin causing increased IL-1β activation

Granulomatous Diseases

Chronic granulomatous synovitis with uveitis and cranial neuropathy (Blau syndrome)

NOD2/CARD15 (NOD2/CARD15) NF-κB activation disorder

Crohn's disease Complex (NOD2, ATG16L1, IRGM) NF-κB activation disorder

Autoinflammatory Disorders of Skin and Bone

Deficiency in IL-1 receptor antagonist (DIRA) IL1RN (IL-1Ra) Absence of negative regulator of IL-1α and IL-1β

Majeed syndrome LPIN2 (Lipin-2) Unknown

Chronic recurrent multifocal osteomyelitis (CRMO) Complex Unknown

Synovitis acne pustulosis hyperostosis osteitis (SAPHO) Complex Unknown

Metabolic Disorders

Gout (monosodium urate deposition) Complex (SLC2A9/GLUT9, ABCG2) Crystal-induced inflammasome activation

Pseudogout (calcium pyrophosphate dihydrate deposition) Complex Crystal-induced inflammasome activation

Type 2 diabetes mellitus Complex Hyperglycemia-induced inflammasome activation

Complement Disorders

Atypical hemolytic-uremic syndrome (aHUS) CFH (complement factor H), MCP (CD46), CFI (complement factor I), CFB (complement factor B)

Abnormal regulation of C3b

Age-related macular degeneration Complex, CFH Impaired inactivation of C3b

Vasculitis

Behçet's disease Complex Unknown

Macrophage Activation Syndromes

Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) UNC13D (Munc13-4), PRF1 (perforin 1), STX11 (syntaxin 11)

Impaired efficacy of cytotoxic T lymphocytes with compensatory macrophage activation

Secondary HLH Complex Unknown

Storage Diseases

Gaucher's disease GBA (acid β-glucosidase) Unknown

Atherosclerosis? Complex Unknown

Fibrosing Diseases

Asbestosis/silicosis Complex Particle-induced inflammasome activation

Malattie autoinfiammatorie con febbre

periodica

Febbre familiare Mediterranea ( FMF)

Sindrome TRAPS

Sindrome da IperIgD ( HIDS)

PFAPA

Malattie autoinfiammatorie con o senza

febbre periodica

Criopirinopatie ( CAPS)

Osteomielite cronica non batterica ( CNO)

Pericardite recidivanti idiopatica

Febbre periodica o ricorrente

Condizione caratterizzata dalla presenza di tre o più

episodi febbrili di origine sconosciuta che si

presentano in un periodo di 6 mesi e che si verificano

ad almeno una settimana di distanza l’una dall’altra

Giorgio 7 anni

• Dall’età di 3 anni episodi febbrili ricorrenti (2-3 giorni con intervallo

di 15-25 giorni) anche nel periodo estivo. Remissione spontanea.

Benessere negli intervalli.

• Dolori addominali, tumefazione scrotale, artralgie, rash cutaneo

• VES, PCR, Sieroamiloide A elevati, leucocitosi neutrofila durante

l’episodio, normali nei periodi intercritici

Giorgio

35

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39

40

41

Te

mpera

tura

(°C

)

M.F.

Giorgio

Analisi di mutazione gene MEFV

Omozigote per M694V

Febbre Familiare Mediterranea

Febbre familiare mediterranea

• Febbre di breve durata (1-3 giorni)

• Dolori addominali

• Dolore toracico

• Sierositi

• Artralgia/artrite

• Rash erisipela-like

• Elevato rischio di amiloidosi

Eritema erisipela-like

Febbre familiare mediterranea

Mutazioni del gene della pirina riducono la sua capacità di

modulare l’attivita proinfiammatoria delle IL-1b

impedendo lo spegnimento del processo infiammatorio

Sindromi autoinfiammatorie monogeniche

a patogenesi sconosciuta

FMF HyperIgD TRAPS

Trasmission recessive recessive Dominant

Age at onset <20yrs <2yrs <20yrs

Duration of fever

attacks

1-2 days 4-6 days 5 days-weeks

Other symptoms Serositis, acute

erysipelas-like

rash

Cervical

lymphoadenopathy

Conjuntivitis,

myalgia, arthritis,

orticarioid rash

Laboratory Decr C5a IgD>100 IU/ml

Urine Mevalonic

Acid

sTNFRI (<1 ng/ml)

Gene MEFV MVK TNFR1

Caratteristiche “tipiche” di TRAPS

Immunoreumatologia pediatrica - Brescia

Episodi di FEBBRE ricorrente lunghi (in media 15 giorni) associati a : • ADDOMINALI dolore addominale,

diarrea o stipsi, nausea e vomito • ARTICOLARI poliartralgie, artrite

asimmetrica monoarticolare, tenosinovite flessori ed estensori delle mani e dei piedi

• CUTANEI fascite/panniculite, esantemi cutanei

• ALTRO congiuntivite, edema e/o dolore periorbitale, dolore toracico o scrotale

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1 2 3 4 5 6 7 8 9

Giorni

Gen Feb Mar Apr Mag Giu Lug Ago Set Ott Nov Dic

Tem

pera

tura

co

rpo

rea °

C

Fascite monocitica e TRAPS

La fascite monocitica è una manifestazione così caratteristica della TRAPS che la sua presenza, anche in assenza di altri sintomi, deve indurre alla ricerca della diagnosi genetica

L’eredità più pesante delle sindromi autoinfiammatorie croniche è legata allo sviluppo di amiloidosi (IRC; 10-15% delle TRAPS)

Edema periorbitario Congiuntivite dolente

Giulia

• episodi febbrili ricorrenti (ogni 15-20 giorni) fin dall’età di 4 mesi,

primo episodio dopo qualche giorno dalla prima vaccinazione

• Anemia, linfoadenite cervicale, epato-splenomegalia, dolore

addominale ( vomito e/o diarrea), aftosi cavo orale, artralgie

• VES 95, PCR 12 mg/dl , Hb 5

• benessere e normalizzazione degli indici di flogosi negli intervalli

• Aumento acido mevalonico nelle urine in corso di febbre

• attività enzimatica della MVK (1,25%)

• analisi molecolare MVK: V377I /606insG.

• DEFICIT MEVALONATOKINASI

Difetto di MVK

Mevalonico aciduria – Febbre ricorrente con Iper-IgD

febbre

linfoadenomegalia

afte orali

rash cutaneo

splenomegalia

artralgia/artrite

difetto di crescita

ipotonia

atassia

dismorfia

ritardo psicomotorio

Tem

peratu

ra

co

rp

orea (

C)

1 2 3 4 5 6 7 8 9

3 6

3 7

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3 9

4 0

4 1

gen. feb. mar. apr. giu. lug. ago. set. ott. nov. dic. mag.

• Periodic

• Fever

• Aphthous stomatitis

• Pharyngitis

• Adenitis

Febbre

• Esordio: precoce ( < 5 anni)

• Intensità: elevata ( 39-40 C)

• Ricorrenza: regolare (clockwork) ogni 2-6 settimane

• Durata: 3-6 giorni se non trattata

• Per quanto tempo: anni

• Pronta risposta ad una singola dose di cortisone

somministrata all’inizio dell’episodio febbrile

In corso di febbre

• Faringotonsillite eritematosa o essudativa

• Linfoadenite latero-cervicale satellite

• Stomatite aftosa

• Talora dolori addominali, cefalea, artralgie

• Indici infiammatori elevati

CAPS: NOMID, Muckle-Wells

syndrome, FCAS

• NOMID

– Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease

• Muckle-Wells syndrome

• FCAS

– Familial Cold-induced Autoinflammatory Syndromes

CIAS-1 or NALP-3

FCAS MWS NOMID/CINCA

esordio infanzia infanzia

nascita

durata attacchi 1 giorno diversi giorni continuo

cute rash orticarioide rash orticarioide rash orticarioide

Splenomegalia no si si

Muscolo-

scheletrico

artralgie Artralgie/artrite

deform articolari

> epifisi

Neurologico

Occhio

Cefalea

cefalea, sordità

congiuntivite

meningite, sordità

ritardo mentale,

papilledema

dismorfie nessuna nessuna

bassa statura,

bozze frontali,

naso sella, ritardo

chiusura FA

amiloidosi no si si

CAPS: NOMID

Persistent Fever

Skin Rash

SNC involvement

Hearing loss

CAPS

Rash nelle CAPS

Rash nelle CAPS

Diagnosi Differenziale

Diagnosi clinica di PFAPA

• Esordio sempre < 5 anni

• Quadro clinico tipico

• Ricorrenza episodi regolare ( clockwork)

• Assoluto benessere del bambino ( clinica ed esame) nel

periodo intervallare

• Pronta risposta della febbre alla monosomministrazione

di steroide

Febbri periodiche monogeniche

• Febbre con Iper-IgD (MVK)

• Febbre familiare mediterranea ( MEFV)

• TRAPS (TNFRSF1A)

• Criopirinopatie (CIAS1)

Febbri periodiche monogeniche

Alcuni sintomi cardine della PFAPA come l’aftosi del cavo

orale e la linfoadenite latero-cervicale sono presenti spesso

anche nei pazienti con FFM e con IperIgD

Quando l’analisi genetica

• Se la febbre dura meno di 2 gg o più di 6 gg

• Se è associata a:

- Dolori addominali e/o diarrea e/vomito e/o aftosi

- Dolore toracico

- Rash orticarioide

- Linfoadenopatie generalizzate e/o splenomegalia

- Dolori muscolari, artralgia/artrite

- Storia familiare

The diagnostic score for periodic fever

• Age at onset ( months)

• Abdominal pain

• Aphtosis

• Thoracic pain

• Diarrhea

• Family history

www.printo.it/periodicfever

A. familiare e A. personale fisiologica: ndp

APR: sporadici episodi di flogosi delle alte vie aeree

APP: da metà Luglio 2007 comparsa di febbre persistente non responsiva a terapia

antibiotica. Successivamente comparsa di zoppia destra e dolore all’arto superiore

destro, ricoverata in altra sede veniva posta diagnosi di artrite idiopatica giovanile e

somministrato FANS con beneficio. Alla sospensione della terapia ricomparsa di

febbre e dolori osteo-articolari. Giunge alla nostra attenzione del Settembre 2007

Serena (10/03/2005)

Esame obiettivo all’ingresso:

Condizioni generali mediocri, aspetto sofferente, obiettività toraco-

addominale nella norma. Stazioni linfonodali esplorabili indenni.

Sistema osteo-articolare: marcata limitazione alla intra ed extra-

rotazione delle articolazioni coxo-femorali, dolore alla

digitopressione dei corpi vertebrali in regione dorso-lombare. Non

tumefazioni articolari.

Serena

Accertamenti ematochimici:

• Emocromo: GB 13580/mm3, Hb 10 g/dl; MCV 70 fl; PLT 279000/mm3

• VES 85 mm/h

• PCR 5 mg/dl

• Indici di funzionalità epatica e renale, LDH, acido urico, emocolture: nella norma

• Catecolamine urinarie: nella norma

• ASCA, ANCA, sangue occulto feci: assenti

Serena

Accertamenti strumentali (2):

Scintigrafia Ossea: accumulo di radiofosfato nella porzione

cervicale della volta cranica ed occipite sn, spine scapolari.

Areole multiple di captazione nelle coste da ambo i lati (>V e

VII), ala iliaca destra e porzione prossimale femore sn.

Serena

Altri accertamenti:

Biopsia Ossea ala iliaca destra: trabecole di osso lamellare

con aspetti di rimaneggiamento in atto e pregresso. Spazi

midollari sede di fibrosi e di infiltrato infiammatorio

mononucleato.

Diagnosi istologica: osteomielite cronica

Serena

Trabecole di osso lamellare

intensamente rimaneggiate

che racchiudono spazi

midollari sede di fibrosi lassa

e di blando infiltrato

infiammatorio mononucleato:

osteomielite cronica Cortesia dott.ssa De Vito

• Ottobre 2008: ricomparsa di sintomatologia dolorosa osteo-articolare, alla

scintigrafia ossea localizzazioni diafisi femorale dx e volta cranica:

pamidronato e.v. per 3 giorni

• Agosto 2009: ancora dolore > sternale, alla scintigrafia ossea multiple

localizzazioni attive (omero, radio e tibia dx, terzo distale sterno, teca

cranica e rachide-lombosacrale): nuovo ciclo di terapia con pamidronato per

3 giorni

• Ultimo controllo Ottobre 2013: scintigrafia ossea nella norma, pieno

benessere

Serena (follow-up)

Osteomielite cronica non batterica

Raro disordine dell’infanzia (1:1,000,000)

M:F=1:4

Esordio tra 3 e 15 anni

E’ caratterizzata da dolore osseo locale o generalizzato con o

senza segni di flogosi locale, con o senza febbre

Presentazione spesso insidiosa

Osteomielite cronica non batterica

Lesioni ossee osteolitiche MONO o MULTI focali (metafisi ossa lunghe,

clavicole, corpi vertebrali, pelvi, sterno, teca cranica, mandibola)

Manifestazioni extraossee: cute (pustolosi, acne, psoriasi, pioderma

gangrenoso), malattie infiammatorie croniche intestinali (Crohn)

Laboratorio: nessun ausilio, solo modesto aumento indici di flogosi

Decorso:può essere RICORRENTE o NON RICORRENTE

Diagnosi

• RX

• Scintigrafia Ossea

• RMN whole body

• Istologia

• Synovitis

• Acne

• Pustolosis

• Hyperostosis

• Osteitis

Pericardite recidivante

Una diagnosi precoce consente di instaurare

quanto prima una adeguata terapia e quindi di

migliorare la qualità di vita dei nostri piccoli

pazienti e di ridurre il rischio di complicanze a

lungo termine

Grazie!