Farmaci antiepilettici-Prof. Spina (9-11-15)

L’epilessia è una malattia eterogenea che nell’immaginario collettivo coincide con la scena del paziente che cade per terra e inizia a manifestare delle contrazioni muscolari. Questa è una delle manifestazioni più frequenti ma in realtà esse sono numerose e diverse tra loro. Pertanto è più corretto parlare di epilessie.

EpilessieManifestazioni accessuali ricorrenti, clinicamente polimorfe, con o senza perdita di coscienza, dovute ad una scarica simultanea ed eccessiva di neuroni cerebrali (focus epilettogeno).

In base all’eziopatogenesi si distinguono:- epilessie idiopatiche- epilessie secondarie o sintomatiche

Classificazione Crisi parziali:

- semplici - complesse - secondariamente generalizzate

Crisi generalizzate: - convulsive, tonico-cloniche o del tipo Grande Male - assenze semplici o del tipo Piccolo Male

Le epilessie sono patologie accessuali (ovvero occasionali ed improvvise), ricorrenti (poiché tendono a ripetersi), clinicamente polimorfe, con o senza perdita di coscienza. Quest’ultima caratteristica permette di distinguere tra:

Forme generalizzate, nelle quali si ha perdita di coscienza; Forme parziali, con coscienza conservata.

Da un punto di vista eziopatogenetico le epilessie hanno origine da un’attività elettrica neuronale che provoca una scarica simultanea ed eccessiva di alcuni neuroni. Questo gruppo di neuroni è detto focus epilettogeno, che di fatto è il punto di insorgenza delle manifestazioni epilettiche.

Quando la causa del fenomeno è sconosciuta si parla di epilessie idiopatiche, che comprendono forme congenite, frequenti in età infantile e giovanile. Vi sono anche rarissime forme genetiche.

Quando la causa è nota, le epilessie sono dette secondarie e sono quasi sempre determinate da qualunque cosa possa determinare danni al cervello: traumi, masse neoplastiche (soprattutto nell’anziano), …

Nelle forme parziali si osservano clinicamente gli effetti dell’attività di un focus epilettogeno, che si genera in un’area cerebrale specifica. Se il focus è localizzato nella corteccia frontale, sede dell’area motrice, molto probabilmente si osserveranno delle contrazioni muscolari che potrebbero manifestarsi, ad esempio, ad un arto superiore o uno inferiore o anche ad entrambi.

Un collega chiede se la Sindrome di Tourette sia una forma di epilessia e il professore risponde che la Sindrome di Tourette è una patologia strana che si presenta in modo variegato con tic, movimenti improvvisi e pronunciamento altrettanto improvviso di parole volgari o blasfeme. Ciononostante non ha nessuna relazione con l’epilessia.

Se il focus si localizza nella corteccia parietale si avranno alterazioni di tipo sensitivo: formicolii, assenze di sensibilità, parestesie e altre ancora. Un focus localizzato nell’area occipitale può dare luogo a crisi visive: luce, visioni, assenza di visione. È possibile che vi possa essere sia il plus che il minus. Un focus nell’area temporale potrebbe generare la percezione di una voce o l’assenza di percezione uditiva stessa. Esistono anche crisi parziali con percezioni tattili.

Quindi le manifestazioni delle crisi parziali hanno un significato vario e dipendente dall’area nella quale si genera il focus. Le crisi parziali possono evolvere a generalizzate.

Le crisi generalizzate, caratterizzate dalla perdita di coscienza, possono essere distinte in due grossi gruppi:

1. Grande male: questo gruppo comprende tutte le classiche forme convulsive e tonico-cloniche. Il paziente a volte può presagire l’arrivo della crisi. Successivamente si ha la perdita di coscienza, la caduta a terra e l’inizio delle contrazioni. Le contrazioni sono dapprima in ipertono e poi cloniche. Questo tipo di epilessia ha diverse manifestazioni d’accompagnamento tra cui la contrattura del massetere. A causa di questo fenomeno, il paziente può mordersi la lingua rischiando così di andare incontro ad un’occlusione delle vie aeree o ad un’emorragia, con emissione di bava sanguinolenta. Il paziente può presentare anche una contrattura e un rilasciamento della muscolatura sfinterica, con perdita di urine. Le contrazioni durano circa 40’’-60’’. Successivamente il paziente si sveglia ma non ha nessun ricordo dell’avvenimento. Se il paziente ha avuto altre crisi precedentemente può dedurlo. Se capitasse di assistere ad una crisi bisogna fare in modo che il paziente non si faccia male durante le contrazioni: si deve evitare che possa sbattere la testa contro il pavimento o il muro. Alcuni consigliano persino l’uso di un cuscino (soluzione praticabile in reparto, a letto). È sufficiente anche solo sorreggere la testa con una mano. Importante prevenire l’occlusione delle vie aeree e l’asfissia.

2. Piccolo male: a questo gruppo appartengono le assenze. Si tratta di crisi con perdita di coscienza ma senza caduta a terra. Il paziente durante le assenze interrompe ciò che sta facendo e rimane incosciente. Può accadere mentre l’epilettico parla o cammina. Queste crisi non sono appariscenti, sono di breve durata e più frequenti in età pediatrica. Sono comunque ben controllabili.

È molto facile fare diagnosi di crisi generalizzata. A volte le crisi parziali possono avere una sintomatologia simile a quella degli attacchi ischemici transitori (TIA), con la differenza che questi durano più a lungo (anche 7-8 ore). È anche da considerare l’evenienza del TIA vertebro-basilare che può presentarsi con caduta a terra per sincope. Nella sincope il viso appare pallido mentre nella crisi epilettica di grande male diventa bluastro.

Un’altra manifestazione patologica, più frequente nel secolo scorso, poteva simulare una crisi epilettica: la crisi isterica. Questa tipologia di crisi si presenta maggiormente in soggetti di sesso femminile d’età adolescenziale. Può non essere semplice diagnosticarla, se non la si conosce: la ragazza solitamente cade a terra e inizia a dimenarsi, simulando una crisi epilettica generalizzata. Spesso i genitori che accompagnano la figlia al pronto soccorso riferiscono che la crisi è durata mezz’ora. Già con questo elemento si può escludere che si tratti di una vera crisi epilettica. All’anamnesi si possono riscontrare altri elementi utili: in genere si tratta di una ragazza “che ha qualche problema e che esce poco”. L’elemento decisivo è la comparsa delle crisi solo in presenza di altre persone. Non si manifestano mai in solitudine poiché avvengono sempre in presenza di un pubblico.

Altra caratteristica è l’assenza di lesioni causate dall’eventuale traumatismo durante le contrazioni. La paziente riesce ad evitare di ledersi. Oggi queste crisi sono sempre di più rara osservazione.

Per la diagnosi dell’epilessia si usa l’elettroencefalogramma (EEG). Questo esame consiste nella registrazione dell’attività elettrica cerebrale ed è effettivamente utile, oltre che nella diagnostica dell’epilessia, anche nel coma e nell’accertamento della morte cerebrale. Per altre condizioni l’EEG non permette di ricavare informazioni importanti. A differenza dell’elettrocardiogramma che presenta una certa regolarità, l’EEG è più difficilmente interpretabile poiché le onde sono decisamente più irregolari. In corrispondenza delle concomitanti contrazioni muscolari si potrebbe verificare la presenza di artefatti.

Nel loro insieme queste onde si presentano con dei ritmi di tipologia ben definita per cui a prima vista si può dedurre se un tracciato elettroencefalografico sia normale o no.

Nell’epilessia l’EEG presenta delle variazioni importanti e grossolane, a differenza di ciò che accade in molte altre condizioni patologiche del SNC. Durante la crisi generalizzata si osserva un tracciato come quello nel riquadro in alto a destra della figura:

Ovviamente durante la crisi non è possibile fare in tempo a registrare un tracciato. Nel soggetto epilettico si possono osservare anche a riposo delle alterazioni dette punte. A una punta spesso segue un’onda. Queste modificazioni del tracciato non si osservano normalmente.

Se la crisi è parziale, le alterazioni sono quasi sempre solo monolaterali (riquadro in basso a sinistra della figura).

Anche le crisi di piccolo male o assenze hanno un tracciato caratteristico che si presenta con complessi punta-onda i quali hanno una ritmicità di 3 cicli ogni secondo. Si può effettuare diagnosi di piccolo male rilevando anche a riposo questa specifica attività. Accade spesso in soggetti d’età pediatrica.

Se un soggetto anziano presenta una crisi epilettica le indagini diagnostiche da prendere in considerazione sono soprattutto la TC o la RMN.

L’EEG può essere effettuato anche durante il sonno o con una modalità “Holter”, allo scopo di ricercare alterazioni minime.

L’epilessia diventa un problema più grave quando è associata a insufficienza (ritardo) mentale.

Diversi personaggi storici furono affetti da epilessia: Alessandro Magno, Giulio Cesare, Francesco Petrarca, Pietro il Grande, Fëdor Dostoevskij, Vincent Van Gogh.

Anche molti sportivi famosi manifestarono crisi epilettiche. Il famoso calciatore brasiliano Ronaldo è noto per aver avuto una crisi proprio la notte precedente il giorno della finale dei mondiali di Francia del 1998 (Francia-Brasile). Fu la prima volta che Ronaldo ebbe una crisi. Probabilmente influì anche lo stress. Ronaldo non giocò bene e il Brasile perse la finale. Al rientro in Brasile, fu notato come il calciatore durante la discesa dalla scaletta dell’aereo avesse necessità di sostenersi appoggiandosi al passamano. Il giorno precedente era stato trattato con una tipologia di farmaci tra i più utilizzati per l’epilessia: i barbiturici. Nei primi giorni di terapia con questi farmaci è frequente la sonnolenza. Successivamente Ronaldo seguì una terapia con antiepilettici ma a causa di essa non ebbe più la stessa brillantezza e rapidità di gioco.

Alcuni sportivi, nonostante fossero affetti da epilessia, ottennero comunque risultati importanti: l’atleta Salvatore Antibo vinse i 10000m durante la Coppa del mondo di atletica leggera del 1989.

Evoluzione storica dei farmaci antiepilettici

Attualmente disponiamo di diversi farmaci in grado di controllare l’epilessia. Fino al 1857 non esisteva nessun farmaco utile allo scopo e si tentavano delle terapie con gli intrugli più disparati. Nel 1857 furono scoperti i bromuri ma la vera terapia antiepilettica ebbe origine quando venne introdotto nella pratica clinica nel 1912 il primo barbiturico: il Fenobarbital, che ancora oggi è un caposaldo. Grazie agli studi di neurofisiologia e di elettroencefalografia nacquero altri farmaci negli anni a seguire: nel 1938 la Fenitoina, nel 1951 l’Etosuccimide; negli anni ’60 la Carbamazepina, il Valproato e le Benzodiazepine; negli anni ’90 i cosiddetti nuovi antiepilettici. Oggi tutte le molecole disponibili possono essere distinte in due grandi gruppi:

Antiepilettici tradizionali

• Fenobarbital• Fenitoina• Carbamazepina• Acido valproico• Etosuccimide• Benzodiazepine

Nuovi antiepilettici

• Vigabatrin • Felbamato• Lamotrigina• Gabapentina • Topiramato • Tiagabina • Oxcarbazepina• Levetiracetam• Pregabalin• Zonisamide• Lacosamide

Meccanismi d’azione

I farmaci antiepilettici non guariscono e non impediscono il manifestarsi delle crisi: tendono a circoscrivere il focus epilettogeno e ne impediscono la propagazione alle aree cerebrali circostanti. A livello neurochimico e molecolare questo avviene tramite meccanismi in relazione alla modalità di propagazione del potenziale d’azione nei neuroni (di tipo elettrico lungo l’assone e di tipo chimico a livello sinaptico, col rilascio di neurotrasmettitori eccitatori come il Glutammato ed inibitori come il GABA).

Meccanismi neurochimici e molecolari d’azione:

• Riduzione dell’attività del canale del Na+ voltaggio-dipendente;

• Riduzione dell’attività del canale del Ca2+ voltaggio-dipendente di tipo T:

Vengono impedite la propagazione dell’impulso e la nascita di nuovi potenziali d’azione.

• Potenziamento della neurotrasmissione inibitoria mediata dal GABA:

Potenziamento dell’attività GABAergica inibitoria.

• Riduzione della neurotrasmissione eccitatoria mediata del glutammato:

Inibizione dell’attività glutammatergica eccitatoria.

Fenobarbital

Il fenobarbital è un barbiturico. Agisce potenziando il recettore-canale GABA, legandosi ad un sito specifico. Il fenobarbital si lega a questo recettore-canale determinandone l’apertura. Si genera così un flusso di ioni Cl- verso l’interno della cellula neuronale aumentandone così l’iperpolarizzazione a riposo. Ne risulta un ostacolo alla trasmissione dell’impulso.

I barbiturici (così come la fenitoina e la carbamazepina) sono degli induttori del metabolismo epatico, stimolando una maggiore attività enzimatica. Questo effetto influisce sulla metabolizzazione di un eventuale secondo farmaco somministrato contemporaneamente al paziente. Spesso il paziente epilettico assume più di un farmaco. Bisogna quindi tenere conto della più rapida metabolizzazione degli ulteriori farmaci somministrati e conseguentemente della loro ridotta efficacia.

Il principale effetto collaterale dei barbiturici è la sedazione. Diventa un problema importante nel trattamento del bambino, nel quale può causare calo dell’apprendimento scolastico. A dosi eccessivamente elevate si ha una profonda depressione dell’attività del SNC con possibile esito fatale. Da ciò nasce il frequente uso dei barbiturici a scopo suicida.

Altri effetti collaterali, osservati particolarmente all’inizio della terapia, sono: nistagmo, atassia disartria. Questi fenomeni hanno in comune l’origine cerebellare.

Il fenobarbital trova applicazione in tutte le tipologie d’epilessia, eccetto che nel piccolo male. Un’altra applicazione che va oltre l’epilessia è il suo utilizzo nelle convulsioni febbrili nei bambini. A causa dell’ipertermia l’attività cerebrale aumenta e c’è un rischio maggiore di sviluppare crisi epilettiche. Le convulsioni in questo caso sono causate dall’ipertermia e non da una condizione che di base determina epilessia. Anche nell’adulto un’elevata temperatura corporea (40-41°C) può predisporre alla comparsa di convulsioni.

A causa della scarsa maneggevolezza d’uso nacque l’esigenza di trovare altri farmaci.

Fenitoina

La fenitoina agisce sui canali Na+. È un induttore del metabolismo epatico. Alcuni effetti indesiderati sono simili a quelli del fenobarbital (disartria, atassia, nistagmo). Non è un potente sedativo ma può dare alcuni effetti peculiari. Tra questi vi sono: iperplasia gengivale (probabilmente derivante da un’azione sul connettivo), acne, irsutismo. Questo farmaco, proprio a causa di questi effetti, non è indicato in particolar modo nel trattamento delle pazienti. L’iperplasia gengivale è del tutto reversibile con la sospensione.

Le applicazioni sono le medesime del fenobarbital, compresa la non indicazione nel piccolo male.

Carbamazepina

Fino agli anni ’60 il fenobarbitale e la fenitoina erano gli unici antiepilettici a disposizione. Successivamente furono introdotti anche la carbamazepina e l’acido valproico.

La carbamazepina agisce agisce sui canali Na+. È un induttore degli enzimi epatici. Non è un sedativo, non causa iperplasia gengivale e risulta più tollerato rispetto al fenobarbital e alla fenitoina. È un farmaco ancora oggi ampiamente utilizzato. Può dare leucocitopenia per cui è consigliabile effettuare un monitoraggio tramite esame emocromocitometrico. È molto raro osservare agranulocitosi.

Gli effetti indesiderati più importanti (i quali si possono presentare anche con gli altri antiepilettici) sono due condizioni sindromiche cutanee: la Sindrome di Lyell e la Sindrome di Steven-Johnson.

La Sindrome di Lyell è una forma di necrosi cutanea con conseguenze drammatiche e persino mortali. La Sindrome di Steven-Johnson è un’alterazione delle mucose grave che può come la precedente dare luogo a quadri severi ad esito fatale. Queste reazioni si possono osservare anche in relazione all’utilizzo di diversi altri farmaci ma gli antiepilettici le possono dare più frequentemente.

Anche la carbamazepina non trova indicazione nel piccolo male.

Originariamente la carbamazepina veniva utilizzata per la nevralgia del nervo trigemino perché questa patologia è causata da una crisi epilettica che si verifica a livello del ganglio di Gasser. Le scariche neuronali danno luogo alla sintomatologia dolorosa che si localizza nelle branche periferiche del nervo. Usato anche in campo psichiatrico per il trattamento dei disturbi bipolari.

Acido valproico

Anche l’acido valproico è un vecchio antiepilettico ma ancora tuttora utilizzato. Possiede diversi meccanismi d’azione: blocca i canali del Na+ e del Ca2+, potenzia l’attività GABA-ergica. Non è un induttore degli enzimi epatici e quindi non influisce sulla cinetica di altre molecole. Gli effetti collaterali non sono molti e ben tollerati. L’effetto più importante è l’epatotossicità osservata in alcuni pazienti con un quadro di epatite fulminante. È necessario quindi monitorare l’andamento delle transaminasi ad inizio trattamento. Qualora vi fosse un aumento, il trattamento va sospeso. È un effetto comunque molto raro.

Altri effetti secondari si verificano a livello gastrico e cerebellare (atassia).

Il campo di applicazione comprende tutte le forme epilettiche, incluso il piccolo male. È il farmaco d’elezione nel soggetto d’età pediatrica con assenze. È un farmaco che si può associare ad altri senza influenza alcuna sulla loro cinetica. Usato anche in psichiatria in alternativa ai sali di Litio nei pazienti con disturbo bipolare.

Fenobarbital, fenitoina, carbamazepina e acido valproico sono farmaci tutt’ora ampiamente utilizzati nonostante siano classificati come vecchi antiepilettici.

Benzodiazepine

Le benzodiazepine appartengono alla classe dei vecchi antiepilettici. Hanno effetto primariamente ansiolitico (trattamento degli stati d’ansia) e ipnotico (trattamento dell’insonnia) ma anche antiepilettico. Trovano spazio nel trattamento dello stato di male epilettico. In questa condizione i pazienti, non appena sia cessata una crisi epilettica, potrebbero a breve averne una seguente ed altre subentranti. Lo stato di male epilettico mette a rischio la vita perché si può generare edema cerebrale con conseguenze fatali. In questo caso serve un trattamento immediato che si attua con inoculazione endovenosa di benzodiazepine (diazepam, lorazepam), anche ripetuta. Se non si riesce a controllare le crisi bisogna ricorrere alla sedazione in anestesia generale utilizzando il tiopentale (un barbiturico).

Nuovi antiepilettici

In genere i farmaci nuovi dovrebbero essere molecole più efficaci che sostituiscono le più vecchie. Non avviene nel caso del trattamento dell’epilessia perché i nuovi antiepilettici trovano impiego soprattutto in associazione con i vecchi. Ciò avviene quando insorgono problemi nelle terapie con i vecchi o quando questi da soli non riescono ad avere efficacia. Negli anni ’80 e ’90 si è cercato di trovare molecole migliori delle disponibili ma nonostante gli sforzi non si è riusciti a sviluppare farmaci che possano far abbandonare l’uso dei vecchi antiepilettici.

Non sono farmaci di prima scelta ma di affiancamento. L’unico farmaco che ha trovato un impiego da solo è la lamotrigina (usato anche per il disturbo bipolare).

Aspetti terapeutici

Un paziente che avuto una prima crisi potrebbe manifestarne una seconda o altre anche dopo ore, giorni, settimane, mesi, dopo un anno o rimanere l’unica. Gli epilettologi sono concordi nel consigliare l’inizio della terapia subito dopo la prima crisi.

Per un paziente che ha crisi parziali o di grande male si possono utilizzare tutti i vecchi antiepilettici e, nel caso in cui la risposta non fosse soddisfacente, associare ad essi i nuovi.

Per il piccolo male il farmaco d’elezione è l’acido valproico.

I protocolli terapeutici possono essere molto complessi in particolari per le forme infantili gravi (come la Sindrome di Lennox-Gastaut) associate spesso a ritardo mentale.

Nello stato di male epilettico si somministrano benzodiazepine endovena. In alternativa si ricorre al tiopentale.

In generale nell’epilessia non sempre si può fare una monoterapia. Se avessimo un paziente che presenta 5 crisi per settimana e se con una monoterapia si riducessero a 2 soltanto, potremmo ritenere di aver raggiunto un buon risultato ma non uno ottimale. Il nostro obiettivo è quello di arrivare ad azzerare il numero di crisi per settimana e per fare ciò potremmo utilizzare due farmaci in associazione: ad esempio, un vecchio e un nuovo, o anche due vecchi. Le combinazioni sono numerose. È importante tenere conto dell’effetto sul metabolismo epatico.

La terapia dell’epilessia in gravidanza ha come effetto collaterale, comune a tutti gli antiepilettici, la teratogenicità. Sono tutti liposolubili ed attraversano la barriera placentare. Il rischio è comunque minimo. Non si può però sospendere del tutto la terapia, soprattutto nello stato di male epilettico. Le crisi generalizzate sono pericolose perché possono essere conseguenza di rischi notevoli sia per la donna che per il feto. Altro problema importante è che i farmaci più efficaci (i vecchi antiepilettici) sono anche i più teratogeni.

Nella pratica clinica il rischio di teratogenicità in generale è abbastanza basso: 1%. All’interno di questo 1% vanno incluse quelle forme di malformazione quali il labbro leporino di gravità sicuramente inferiore a condizioni più gravi come le cardiomiopatie. La donna epilettica ha un rischio lievemente più elevato (comunque basso rispetto, ad esempio, alla donna diabetica), indipendentemente dal rischio derivante dall’utilizzo dei farmaci. Se si somma anche il rischio farmacologico, il totale aumenta al 2-3%. Non è un rischio elevato ma comunque degno di nota.

La politerapia aumenta questa percentuale di rischio. Aumenta anche in base alle singole dosi usate. L’acido valproico è il più teratogeno dei vecchi antiepilettici. Tra le malformazioni più gravi vi è la spina bifida. Tra le meno temibili c’è la labiopalatoschisi. La terapia in gravidanza va continuata riducendo al minimo indispensabile le dosi. È importante effettuare un monitoraggio attento tramite frequenti ecografie, amniocentesi, … Nonostante le difficoltà, la gravidanza può essere comunque affrontata.

Se si sospende un trattamento efficace o se si cambia la molecola più utilizzata c’è il rischio di un effetto rebound con il verificarsi di crisi. Ciò vale sia in gravidanza che nel resto delle condizioni.

Considerando il caso generale di un paziente con un numero di crisi ridotto a zero da diverso tempo, ci si potrebbe chiedere se non si possa a tale punto sospendere la terapia. Anche se sono trascorsi diversi anni (almeno 2-5 anni) dall’ultima crisi la terapia non va però sospesa ma ridotta gradualmente.

La terapia antiepilettica può essere applicata anche in senso puramente preventivo in alcune condizioni particolari: traumi cranici importanti o interventi neurochirurgici. Può durare circa 6 mesi.

La terapia del singolo caso acuto non avrebbe senso perché l’evento è di durata troppo breve (nonostante qualcuno abbia proposto l’uso di benzodiazepine a questo scopo). Diverso è il caso dello stato di male epilettico.

Corrado Rampulla