26/10/2015Prof. SpinaNota: Per chi volesse scaricare le slide a parte cliccare qui

Farmacovigilanza

Venerdì avevamo iniziato a parlare della sperimentazione dei farmaci, abbiamo parlato un po’ di come si sviluppa un farmaco e di come oggi esistano delle regole codificate a livello sia internazionale che nazionale, per la sperimentazione dei farmaci.Questa si distingue in:

Fase preclinica, in cui lo studio del potenziale nuovo farmaco viene effettuato in vitro o su modelli animali con tutti i limiti che questo ha; i farmaci che superano la sperimentazione preclinica possono iniziare la fase successiva:

Fase clinica, regolata da 4 fasi. Le prime 3 sono quelle precommercializzazione. Se queste vengono superate e quindi il farmaco viene approvato dall’autorità regolatoria nazionale (in Italia è l’AIFA, Agenzia Italiana Farmaci) inizia la commercializzazione. Poiché nel momento in cui il farmaco viene messo in commercio abbiamo ancora una serie di dati mancanti in merito all’efficacia ed all’operatività del farmaco stesso inizia l’ultima fase, la fase 4 (Farmacovigilanza) in cui il farmaco sarà seguito in quello che è l’uso nella pratica clinica soprattutto per cogliere la potenziale comparsa di eventi/reazioni avverse.

Prima di parlare dell’ultima fase della sperimentazione è quindi opportuno parlare e spiegare cosa sono le reazioni avverse da farmaci.

Reazioni avverse a farmaci (ADR, Adverse Drug Reaction)

Una reazione avversa ad un farmaco è qualcosa di dannoso, nocivo, non voluto, che si realizza, secondo la vecchia definizione, quando il farmaco è somministrato “bene”, alla giusta dose per profilassi, terapia o diagnosi.

Da questa definizione veniva esclusa la somministrazione a dosaggi elevati (al di fuori della normale indicazione), un’intossicazione quindi non rientrava tra le reazioni avverse.

Da qualche anno c’è una nuova definizione, più globale:

La reazione avversa da farmaci è una risposta nociva e non voluta conseguente all’utilizzo di un medicinale indipendentemente dal fatto che la dose o l’indicazione siano giuste. È qualunque evento avverso all’uso di un medicinale. È solo una definizione un po’ più ampia della precedente.

Domanda: È prevista e prevedibile? Prof: adesso ci arriviamo

Due cose prima di definire le reazioni prevedibili e non prevedibili che sono importanti per ciò che deve fare il medico: distinguere una reazione grave da una reazione inattesa.

Reazione avversa grave

Può essere uno shock anafilattico. Ci può essere inoltre eventi che hanno diversi gradi di gravità.Una reazione è grave se:

Ha esito fatale(shock anafilattico) Minaccia la sopravvivenza (shock anafilattico o emorragia gastrica ad esempio, una cosa

che può essere pericolosa) Determina invalidità (danno epatico da farmaci, danno renale da farmaci, alcuni farmaci

sono ototossici come la Gentamicina, alcuni antibiotici) Provoca o prolunga il ricovero in ospedale Determina un’anomalia congenita o un difetto alla nascita

Reazione avversa inattesa

È una reazione che non ci aspettiamo rispetto a quello che è contenuto nella scheda tecnica del farmaco. Quando un farmaco viene registrato all’AIFA o all’FDA(Stati Uniti) ad esempio, c’è una scheda tecnica che contiene le caratteristiche del farmaco. Il riassunto della scheda tecnica è il foglietto illustrativo, o bugiardino, che troviamo nella confezione. Una reazione avversa è inattesa quando non corrisponde a quanto riportato nella scheda tecnica e che quindi è inaspettata per quelle che sono le caratteristiche del farmaco. Se voi prendete un foglietto illustrativo trovate tante reazioni già al giorno dell’entrata in commercio del farmaco. Se compare durante la pratica clinica qualcosa, che non era stato visto prima e che non è nel foglietto illustrativo, questa può essere inserita in un secondo momento perché le schede tecniche dei farmaci cambiano, vengono aggiornate e si deve aggiungere qualunque reazione avversa compaia.Quindi importante distinzione tra reazione avversa grave e inattesa prima di andare al prevedibile e non prevedibile.

Evento avverso

C’è un’ultima cosa che vi dico come curiosità che succede quando un farmaco viene sperimentato ed è il concetto di evento avverso. Reazione avversa da farmaco, effetto indesiderato o effetto collaterale sono sostanzialmente sinonimi mentre evento avverso indica un’altra cosa che anche se può sembrare simile ma non lo è. L’evento avverso è qualunque evento non desiderato che insorge in un paziente durante lo studio clinico o nel corso di un trattamento con un farmaco che noi non sappiamo, nel momento in cui si verifica, se sia collegato o meno al farmaco. In altre parole, un evento avverso è qualunque cosa ci può capitare se prendiamo un farmaco, non è detto però che sia una reazione avversa.Esempio: sono un paziente che partecipa ad uno studio di fase 3 per vedere se il farmaco, un antipertensivo è efficace e ben tollerato. Se durante la sperimentazione succede qualcosa che non mi aspettavo, diciamo una fesseria, mi diventa una mano verde, posso dire che questo è un evento avverso al farmaco che sto sperimentando? Non lo so. Chiaro che se ho preso il farmaco ieri, l’ho preso stamattina e la mano mi diventa verde posso pensare che sia un evento avverso da farmaci in quanto l’assunzione del farmaco è qualcosa di diverso dal solito però non ne sono sicuro. C’è un altro esempio ancora più lampante: partecipo ad uno studio di sperimentazione su un farmaco che mi da un minimo di sonnolenza; durante la sperimentazione io non devo necessariamente rimanere ricoverato, posso venire la mattina in ambulatorio poi vado tranquillamente a casa. Se esco per strada e vengo investito da una moto ho un evento che avviene mentre sono in sperimentazione. Notoriamente essere investiti da una moto non è un evento avverso da farmaco però potrebbe esserlo. Se io prendo il farmaco sedativo potrei, uscendo in strada, essere disattento, distratto e venire investito perché ho preso il farmaco. L’investimento, chiaramente, non è una reazione avversa da farmaco ma indirettamente il farmaco che ho preso mi ha compromesso le funzioni cognitive ed ho avuto un evento. Nel corso della sperimentazione, chi conduce la sperimentazione, deve segnalare l’evento avverso. Teoricamente andrebbe segnalato anche se esco e mi sparo, è un evento avverso ma non è un evento avverso da farmaci. Questo concetto è un qualcosa che noi non

sappiamo se sia dovuto ad un farmaco, quindi non sappiamo se è una reazione avversa; è una cosa indipendente, può esserlo o no, saranno poi degli studi appositi che lo dimostreranno.

Domanda: Nel caso dello sparo non c’entra il farmaco, ma se per la sonnolenza si viene investiti è da farmaco?Prof: L’investimento no ma la sedazione che potrebbe averlo favorito si. Lo sperimentatore è allora tenuto ad indicare che il paziente che sta svolgendo la sperimentazione è stato investito. Perché è stato investito? Se il farmaco ha un’azione sul sistema nervoso è perché quel farmaco da una sedazione importante che io magari prima non conoscevo o può essere un farmaco internistico che mi supera la barriera ematoencefalica e mi da sedazione, ma io non lo sapevo prima. Quando un paziente è in sperimentazione, qualunque cosa gli succeda, va indicata; vedremo poi che alcune di queste cose saranno reazioni avverse. Quando voi mettete la parola evento è un qualcosa che non siamo sicuri essere una reazione avversa, probabilmente si, se mi sparo è chiaro che non è una reazione avversa però va segnalato.

L’evento avverso può essere qualunque cosa accada quando stai prendendo un farmaco o a titolo sperimentale o perché sei trattato per una certa patologia.

Classificazione delle reazioni avverse da farmaci

Andiamo all’altra cosa importante che era stata anticipata, l’altro aspetto importante sulle reazioni avverse: questa generica classificazione delle reazioni avverse, a parte il discorso grave e inattesa, riguarda la patogenesi.Le reazioni avverse vengono distinte grossolanamente in due gruppi:

Reazioni di tipo A Reazioni di tipo B

Ndr. Ve ne sono delle altre di cui il prof non parla, aggiungo la slide per chi volesse approfondire:

Le reazioni di tipo A sono quegli eventi avversi, quelle reazioni avverse che sono collegate alle caratteristiche farmacologiche di quella molecola e quindi possiamo prevederle. Le reazioni di tipo A sono quindi effetti prevedibili, di solito dose dipendente (tanto più farmaco diamo tanto più l’evento sarà importante), sono molto frequenti ma fortunatamente sono poco gravi. Esempio: Quale può essere una reazione negativa dovuta ad una reazione farmacologica nota del farmaco? L’emorragia gastrica dovuta ad un farmaco che può alterare l’aggregazione piastrinica.Una cosa più semplice, qual è il farmaco principale nella terapia del diabete? L’insulina. Qual è l’effetto più grave dell’insulina? L’ipoglicemia, che non è altro che un’accentuazione della reazione farmacologica terapeutica dell’insulina. Noi usiamo l’insulina per abbassare la glicemia. Se l’abbassiamo troppo, questo diventa evento avverso; è un tipico evento prevedibile che noi evitiamo dando una dose adattata in modo da abbassare la glicemia di quel tanto che ci serve ma non così tanto da farci andare in ipoglicemia.

Le reazioni di tipo B sono quelle reazioni avverse che non sono legate alle caratteristiche farmacologiche note di un farmaco. Questi eventi non li possiamo prevedere perché non sono noti, non dipendono dalla dose (possono verificarsi anche con una dose piccola di un farmaco), fortunatamente sono poco frequenti anche se purtroppo sono spesso fatali.Il classico esempio di una reazione di tipo B non prevedibile è lo shock anafilattico, qual è il farmaco che notoriamente da shock anafilattico? La penicillina. La classica intramuscolo di penicillina può dare shock anafilattico. Se uno conosce la penicillina sa che questa fa tante cose, distrugge i germi ma non dovrebbe dare shock anafilattico, invece lo da; questo è un effetto non prevedibile che insorge solo in alcuni soggetti.

Reazioni di tipo A:

Il termine A viene da Augmented cioè aumentato poiché dipende dalla dose. Sono le più comuni, legate all’azione farmacologica, abbiamo fatto l’esempio della glicemia prima ma anche un ipotensivo se da ipotensione diventa effetto collaterale. La morfina, ad esempio, è un antidolorifico che ha un’azione anche anticolinergica e può dare stipsi, questo è un effetto collaterale. Sono prevedibili ed è sufficiente adattare, personalizzare la terapia; se un soggetto che prende un farmaco ha un effetto di questo tipo è sufficiente abbassare la dose e verosimilmente non ricapita. Si possono gestire riducendo la dose o in certi casi sospendendo il farmaco oppure con una terapia specifica: prima facevamo l’esempio dell’emorragia da FANS, se diamo un FANS insieme ad un gastroprotettore riduciamo la possibilità di un evento collaterale.

Le reazioni di tipo A dipendono ovviamente dal farmaco, dalla dose, possono dipendere dalla via di somministrazione (perché un farmaco può dare un effetto se dato per via orale e non per via intramuscolare o viceversa), dipendono poi dalle caratteristiche del paziente. Avevamo accennato al fatto che se un soggetto ha un difetto del metabolismo, quindi un fatto genetico, la maggior parte della popolazione non ha quella reazione avversa ma, se io ho un difetto del metabolismo, nel mio caso non eliminando il farmaco lo accumulo ed ho un effetto dose dipendente che però ha una causa genetica. L’effetto quindi è, anche in questo caso, dose dipendente; abbassando la dose, infatti, non ho quell’effetto. La cosa caratteristica è che le possiamo conoscere, le possiamo prevedere e le possiamo evitare con opportuni accorgimenti.

Domanda: A proposito della via di somministrazione, i FANS sono gastrolesivi anche se dati via intramuscolo?Prof: Lo sono però non direttamente, non subito, perché passano in circolo ma poi ci arrivano.Domanda: La puntura va quindi consigliata a stomaco pieno?Prof: Sempre meglio farla a stomaco pieno, non si sa mai. Il farmaco non arriva subito ma in un secondo momento, magari ad una quantità inferiore però ci arriva, bisogna sempre stare attenti. Ci arriva in ogni caso, per via orale ci arriva subito ed in grossa quantità.

Reazioni di tipo B:

Dosi indipendenti le cui reazioni non sono prevedibili. Fortunatamente sono rare perché se fossero frequenti non potremmo mettere in commercio il farmaco. Possono verificarsi anche dopo una singola somministrazione di una dose anche piccola. Il meccanismo non è legato alle caratteristiche farmacologiche ma dipende da fattori immunologici o non immunologici. Non sono riproducibili a livello sperimentale, una specie animale potrebbe averla mentre un’altra specie no e purtroppo sono molto gravi.

Le reazioni di tipo B possono essere immunologiche o non immunologiche.

In quelle immunologiche viene coinvolto il sistema delle cellule immunitarie e sono quelle che spesso hanno bisogno di una sensibilizzazione; il soggetto deve essere esposto alla molecola. Se viene esposto si forma una reazione immunitaria che può dare l’effetto indesiderato nelle successive somministrazioni.

Quelle non immunologiche hanno di solito una causa genetica, non sono però i geni del metabolismo o dei recettori. Sono geni che controllano un qualcosa che poi mi fa scatenare la reazione avversa.

Adesso il prof elenca una serie di reazioni avverse riportate nella seguente slide:

Domanda: Le sistemiche diventano poi patologie croniche o si esauriscono con la sospensione del farmaco?Prof: Se sopravvivi poi possono anche andarsene, sono reversibili, alcune si cronicizzano ma di solito se ne vanno.

A livello del sangue le classiche reazioni avverse da farmaci sono la diminuzione delle piastrine (trombocitopenia), dei globuli bianchi e dei globuli rossi, anemia ed una leucopenia fino alla agranulocitosi.

Quando un soggetto ha questo tipo di cose spesso si deve pensare ad un farmaco, sono ad insorgenza acuta e se il paziente ha iniziato un farmaco da poco bisogna sospettare il farmaco come causa. Sui meccanismi andiamo a cose proprio complesse, ne facciamo solo un cenno per richiamare l’immunologia:

I 4 tipi di reazioni immunitaria:

Tipo 1: anafilattico, mediate dalle IgE; questo è il classico shock anafilattico Tipo 2: sono quelle che distruggono la cellula e sono mediate da IgM Tipo 3: da immunocomplessi, questa è la sindrome di Steven-Johnson Tipo 4: mediate da linfociti T

Questa era comunque una cosa eccessiva.

Le ultime cose sulle reazioni di tipo B:

Abbiamo detto che sono immunitarie e non immunitarie. Vi faccio un esempio di quelle non immunitarie (idiosincrasiche). Abbiamo detto che sono su base genetica ma non è un gene che modifica il metabolismo, è un gene che fa un’altra cosa. I soggetti che ad esempio hanno un difetto della glucosio-6-fosfato deidrogenasi vanno incontro al favismo. Se prendono un farmaco che si inserisce in questo meccanismo, nonostante il farmaco non venga metabolizzato da questo enzima, possono formarsi sostanze tossiche, soprattutto con gli antimalarici, e possono avere crisi emolitiche. In questo caso, c’è un gene che non c’entra con i farmaci (la glucosio-6-fosfato deidrogenasi è infatti implicata nella via dei pentoso fosfati). Questo è qualcosa che non puoi sapere, tu prendi l’antimalarico e potresti non sapere di avere un difetto della glucosio-6-fosfato deidrogenasi. Ci sono altri esempi ma non vi preoccupate di ricordarli.

Questo semplice inquadramento delle reazioni avverse quindi: Definizione: grave o inattesa Distinzione tra reazioni di tipo A e di tipo B

era propedeutico alla descrizione dell’ultima fase della sperimentazione dei farmaci, la fase 4, anche chiamata farmacovigilanza.

Farmacovigilanza

È un insieme di attività volte a conoscere, prevenire, le reazioni avverse da farmaci e tutto quello che è legato ai farmaci. Già il termine farmacovigilanza significa fare attenzione ai farmaci, soprattutto alle reazioni avverse anche se non solo quello.

L’obiettivo principale è quello di identificare le nuove reazioni avverse ed anche conoscere meglio quelle che erano già state valutate nella fase sperimentale. Una seria attività di farmacovigilanza ci consente, dopo la commercializzazione, di stabilire anche la frequenza di reazioni avverse che conoscevamo, che avevamo studiato in pochi pazienti e che adesso possiamo quantificare meglio. Ci consente soprattutto di scoprire quali sono i fattori predisponenti in modo tale da ridurne l’incidenza; identificare i fattori di rischio eventualmente in gruppi di popolazioni. Se noi studiamo un farmaco e troviamo che l’avvento avverso è poco frequente ma comunque c’è nella popolazione normale, quell’evento potrebbe essere più frequente nella popolazione anziana. Questo non possiamo saperlo fin quando il farmaco non viene messo in commercio, non è soltanto conoscere nuove reazioni avverse, quindi, ma anche capire meglio ciò che già conoscevamo. Poi, chiarire i possibili meccanismi, se conosciamo i meccanismi, ovviamente delle reazioni di tipo A, potremmo prevenirle. Ci può consentire, ecco la cosa importante, di fare confronti fra farmaci della stessa classe. Esempio: le statine a cosa servono? Ad abbassare il colesterolo. Ce ne sono tante di statine però può capitare che una è più tossica dell’altra, io posso studiare nella pratica clinica che la Atorvastatina mi da il 10% di un certo effetto mentre la Simvastatina me ne da il 15%. Io medico allora posso capire che ho un rischio minore nell’usare una statina piuttosto che un’altra. La farmacovigilanza consente di identificare una cosa che non vediamo nella sperimentazione e cioè quello che succede quando associamo i farmaci, fenomeno noto come interazione farmacologica. Non possiamo studiare l’interazione durante la sperimentazione perché prendiamo pazienti che hanno solo una data patologia, non ne hanno altre e quindi non studieremo questo tipo di reazioni avverse; ciò ha avuto degli effetti drammatici nella pratica clinica.

Perché nasce la farmacovigilanza?

La farmacovigilanza è importante perché i trials clinici che si effettuano durante la fase 3 della sperimentazione non sono, da soli, sufficienti a garantire informazioni precise sul farmaco che stiamo per andare a commercializzare. Ogni qualvolta che introduciamo un farmaco dobbiamo avere un’idea di quelli che sono i vantaggi rispetto agli svantaggi. Questo, in termini sanitari, si chiama rapporto Rischio/Beneficio. È chiaro che noi vogliamo dei farmaci con un’ottima efficacia e con poche reazioni avverse, come abbiamo visto prima però, non c’è farmaco che non abbia reazioni avverse.

In passato quando veniva introdotto un farmaco passavano anni prima di scoprire che un certo effetto era dovuto al farmaco stesso.

L’aspirina, ad esempio, è stata commercializzata nel 1899, ci sono voluti quasi 40 anni per scoprire che questa può dare un danno gastrico, soprattutto può dare un’emorragia gastrica. In quegli anni si sapeva dei pazienti avevano questi problemi ma non era stato fatto un collegamento tra il farmaco e la reazione avversa; ce ne sono altri, ricordiamo la fenitoina, un antiepilettico che dava osteomalacia, ci sono voluti 20-30 anni per scoprirlo. Andando a situazioni più recenti i tempi si restringono, la clozapina che è un antipsicotico, un farmaco eccezionale, ad esempio, può dare agranulocitosi. Il sistema sanitario vuole che le reazioni avverse da farmaci vengano identificate subito, idealmente dovremmo identificarle durante la fase di sperimentazione però se questo non avviene è importante che vengano identificate al più presto poiché nel frattempo potrebbero fare danni. Questo è l’aspetto importante. Ci sono dei farmaci che hanno avuto delle grosse implicazioni nella salute pubblica, vediamo alcuni esempi.

Uno risale al passato: il cloroformio. Uno dei primi anestetici, che oggi non si usa più, si è visto poteva dare nei pazienti anestetizzati dei problemi cardiaci e questa è una reazione avversa importante. Un altro farmaco è la talidomide che abbiamo visto l’altra volta e causa focomelia. I contraccetivi orali invece possono dare dei fenomeni tromboembolici e questo ha avuto delle grosse ripercussioni; sono farmaci importanti, l’evento può essere anche molto grave ed allora si valuta il rapporto rischio/beneficio. Il farmaco è rimasto, i contraccetivi ci sono, ma bisogna fare attenzione a fenomeni tromboembolici. Qui c’è un esempio importante, questo farmaco, che oggi non è più in commercio, si chiama Terfenadina. È un antistaminico, non anti-H2(questi servono per l’ulcera), è un anti-H1, un farmaco che va bene per le manifestazioni allergiche come una rinite allergica o un’orticaria per esempio. Entrò in commercio negli anni ’90 ed ebbe un successo stratosferico perché aveva il grosso vantaggio di non dare sonnolenza a differenza di altri antistaminici anti-H1 in quanto non superava la barriera ematoencefalica. Non avendo quest’effetto collaterale venne venduto tantissimo, qualche anno dopo la commercializzazione, però, furono segnalati i primi effetti indesiderati. Si è visto che la Terfenadina può provocare il prolungamento dell’intervallo QT dell’elettrocardiogramma, questo si può associare a torsione di punta che può portare alla morte del paziente. La terfenadina però, di per se, non provoca questo prolungamento; si ha quest’effetto quando si danno dei farmaci che ne bloccano il catabolismo. Se io do un farmaco quindi che mi blocca il metabolismo della terfenadina, questa aumenta e provoca quell’effetto collaterale. Il problema in questo caso erano i farmaci associati, poiché però questi sono diversi la casa farmaceutica ritirò il farmaco per il timore di conseguenze legali. I pazienti, nella scheda tecnica, avrebbero infatti letto che la terfenadina non doveva essere associata ad una lunga lista di farmaci per evitare l’allungamento del tratto QT. Quest’effetto non era stato notato nella sperimentazione della terfenadina perché nelle sperimentazioni non si associano farmaci quindi è un tipico evento che compare nella pratica quando il farmaco entra in commercio. Altro farmaco, in epoca più recente, è la cerivastatina(un farmaco della Bayer), una delle tante statine. Si è visto poteva provocare un grave effetto che è la necrosi del tessuto muscolare, una rabdomiolisi. Quest’effetto non era mai stato visto con una statina, questi effetti si verificavano infatti quando veniva somministrata assieme ad un ipotrigliceridemizzante, il gemfibrozil. Questo

nella pratica clinica è frequente perché di solito chi ha il colesterolo elevato ha anche i trigliceridi elevati quindi da un lato la statina dall’altro l’ipotrigliceridemizzante per cui, ancora una volta, è l’associazione a provocare quest’effetto. La cerivastatina è stata quindi tolta dal commercio.Ci sono altri farmaci, come ad esempio la nimesulide, è un antiifiammatorio molto usato, esiste anche il farmaco generico; questa può provocare delle epatiti fulminanti, sono, però, delle situazioni talmente rare che la maggior parte dei paesi ha deciso di lasciare questo farmaco in commercio perché il rischio di questi effetti è minimo rispetto ai vantaggi che il farmaco ha. Alcuni paesi come ad esempio l’Irlanda, hanno ritenuto che il rischio fosse eccessivo ed hanno sospeso la nimesulide. Ogni paese può quindi regolarsi in base a dei criteri interni. Questi erano solo degli esempi di situazioni in cui i farmaci hanno avuto delle grosse conseguenze, si cerca di evitare che ciò accada in quanto ognuno di questi esempi ha avuto dei problemi molto importanti.

Perché la farmacovigilanza?

Questa è importante perché le sperimentazioni di fase 2 e 3 hanno dei limiti. Uno dei primi è il numero ridotto di pazienti, se tutto va bene nella sperimentazione clinica di fase 3 partecipano 2000-3000 persone. Se un evento avverso è raro, ad esempio uno shock anafilattico, un’anemia emolitica, difficilmente la vediamo in sperimentazione. Sono eventi avversi che capitano in un soggetto su 20.000 ed allora rischiamo di non vederlo, questo è un primo limite. La popolazione che partecipa per gli studi clinici di fase 2 e 3 è inoltre una popolazione selezionata, non studiamo i bambini, gli anziani e le donne in gravidanza. Non sappiamo, quindi, se in questi soggetti un determinato evento, una determinata reazione può essere più frequente. Il discorso dei tempi, durata limitata della sperimentazione. Immaginiamo di studiare un farmaco antidepressivo durante la fase 2 o 3. Questo farmaco lo diamo al paziente per un tempo sufficiente a valutare la risposta. Siccome il trattamento della depressione prevede 6-8 settimane il paziente lo studiamo per 6-8 settimane. Nella pratica clinica però quell’antidepressivo sarà usato per un lungo periodo di tempo e alcuni eventi avversi sono ritardati. Per esempio gli antidepressivi hanno la caratteristica di aumentare il peso un po’ a tutti i soggetti; l’aumento di peso però non si manifesta in 2-3 settimane quindi questo si può scoprire solo nella pratica clinica. Altro fatto è che i pazienti durante la sperimentazione

ricevono farmaci con una indicazione specifica mentre durante la pratica clinica questo viene utilizzato in tante altre situazioni, questo è l’uso off-label, l’uso fuori indicazione. Spesso nell’uso fuori indicazione la popolazione potrebbe rispondere in modo diverso rispetto a quella per cui il farmaco è indicato. Questi limiti delle sperimentazioni precommercializzazione hanno reso necessaria la farmacovigilanza cioè l’osservazione di quello che succede dal punto di vista della tollerabilità quando la popolazione generale utilizza il farmaco che è stato introdotto.

Come si fa la farmacovigilanza?

La prima cosa messa in atto è la segnalazione spontanea. La farmacovigilanza si attua mediante la segnalazione di reazioni avverse da parte degli operatori sanitari, in primo luogo. La principale metodologia è la segnalazione spontanea. Questa è la descrizione di un evento non previsto, non desiderato, che chi segnala ritiene possa essere dovuto al farmaco. Non è la segnalazione di una reazione avversa perché noi non sappiamo se lo è o meno. Immaginiamo che venga commercializzato un farmaco, domani un medico di medicina generale lo prescrive ad un paziente ed a questo succede un evento strano, che non è descritto nella scheda tecnica. Il medico non è sicuro che sia colpa del farmaco ma lo sospetta, dipende da quello che succede. Se io prendo il farmaco e mi viene ad esempio un leggero mal di testa o una leggera sonnolenza appena lo prendo è probabile che tale evento sia dovuto al farmaco. Se io però prendo un farmaco oggi o domani e fra tre mesi mi viene il mal di testa, possiamo ritenere che il mal di testa sia un evento avverso? Può essere dovuto ad altre cose. Il compito dell’operatore sanitario è segnalare quello che succede quando sta dando un farmaco.

Segnalazione spontanea:

È una banale segnalazione. I vantaggi di questa segnalazione sono legati al fatto che è una cosa semplice da fare, può riguardare tutti i farmaci, tutti i pazienti. Il medico continua a prescrivere normalmente e può essere un allarme precoce per reazioni non note. I limiti sono legati al fatto che non sempre si può stabilire la causalità tra quello che abbiamo prescritto e quello che si è verificato. Questo è il motivo per cui quello che si è verificato è un evento avverso, non necessariamente una reazione avversa, questo infatti dovrà essere dimostrato. Difficile è individuare un evento ritardato, se ho un evento avverso dopo 3 mesi difficilmente lo attribuisco al farmaco. Se prendo un farmaco oggi e domani o tra 3 giorni ho un calo di globuli bianchi è probabile che lo abbia provocato il farmaco. Se ciò accade dopo, ad esempio, 6 anni, io, prima di pensare al farmaco, penso ad una leucemia e non un evento avverso ad un farmaco preso molto tempo prima.

La segnalazione spontanea è nata grazie alla vicenda della talidomide. La vicenda della talidomide era una segnalazione di qualcosa che un pediatra australiano aveva notato e su cui aveva scritto una lettera. Prima della talidomide se uno voleva segnalare qualcosa poteva farlo ma non c’erano delle regole, oggi invece le segnalazioni spontanee sono organizzate.

Se oggi, a Messina, un medico segnala una reazione avversa questa viene riportata su un modulo in cui vanno inserite: le iniziali del paziente, il tipo di evento, che farmaco ha preso, quanto tempo è passato. La segnalazione deve essere inviata al servizio farmaceutico dell’azienda in cui ci si trova. Nel caso della provincia di Messina c’è un’azienda ospedaliera che si chiama ASP (Azienda Sanitaria Provinciale) che ha il servizio farmaceutico. Se invece siamo in un ospedale come il Policlinico si manda alla farmacia del Policlinico. Il viaggio della segnalazione non finisce qui. Da questo momento partono una serie di meccanismi per cui alla fine questa segnalazione avvenuta, ad esempio, al Villaggio CEP(una zona del comune di Messina) arriva ad un centro che si trova ad Uppsala, Svezia. È un’importante università svedese, una città sopra Stoccolma, che è diventato il centro mondiale di raccolta delle segnalazioni delle reazioni avverse. Tutte le segnalazioni del mondo arrivano qui. È importante che ci sia un unico centro perché se al villaggio CEP viene segnalato che la cerivastatina mi da necrosi muscolare, la prima volta non posso pensare che sia a causa del farmaco, non ho la certezza però faccio la segnalazione che finisce ad Uppsala. In Argentina poi mi succede una cosa simile, così come in Gran Bretagna. Il centro di riferimento, con il suo database elettronico, troverà che nell’ultimo mese sono stati segnalati 10 casi di rabdomiolisi da cerivastatina. Si va quindi a studiare se c’è effettivamente una relazione tra il farmaco e l’evento, questa è tanto più probabile quanto più eventi sono segnalati; il singolo caso non avrebbe senso per questo è necessario centralizzare ed il centro mondiale si trova ad Uppsala.

Quando deve essere segnalata una reazione?

-Quando il sintomo, l’evento, quello che io ipotizzo sia una reazione avversa, appare subito dopo aver iniziato una terapia: se io do ad un paziente un farmaco e lui mi riferisce di un certo fastidio subito dopo l’assunzione è probabile che questo sia dovuto al farmaco.-Compare quando ho aumentato il dosaggio: ho un paziente trattato con una certa dose che non va bene ed allora io la aumento. A questo punto accade un evento e quindi devo ipotizzare che quell’evento sia una reazione avversa.

-Altra cosa importante è che se io ho un fastidio che mi scompare dopo la sospensione del farmaco allora è quasi certo che sia stato il farmaco a causarlo (questo si chiama dechallenge). La sicurezza ce l’ho se riassumendo il farmaco ho nuovamente lo stesso effetto, questo ovviamente posso farlo solo se l’effetto è banale perché se l’evento è serio non prenderò mai lo stesso farmaco. In questi casi c’è qualche sospetto che quell’evento avverso sia una reazione avversa.

Abbiamo detto più volte che si segnala un evento che probabilmente è una reazione avversa quando c’è un nesso temporale. Se l’evento compare subito dopo aver preso il farmaco è probabile che sia una reazione avversa ma devo escludere altri fattori. Se io ho dei fattori predisponenti, sono ad esempio un emicranico, e prendo un farmaco che mi da una crisi emicranica io non posso sapere se quest’evento è legato al farmaco o meno. Devo valutare il meccanismo d’azione, se ho un farmaco ipoglicemizzante ad esempio ed ho un’ipoglicemia sono convinto che l’ipoglicemia sia dovuta al farmaco poi se riesco a fare la sospensione della somministrazione ho la quasi certezza. Il medico che segnala, però, di solito, non fa queste cose. Si, lui segnala, sarà poi il centro di riferimento che unendo tutte le reazioni avverse potrà fare queste considerazioni.

Cosa succede quando vengono fatte queste segnalazioni?

L’evento è l’ipotesi di una possibile reazione avversa nuova, quest’ipotesi viene poi verificata ed a questo punto l’autorità regolatoria di fronte ad un evento avverso importante può prendere diverse decisioni. Può decidere di non fare niente perché ritiene che quell’evento non sia problematico per la saluta collettiva. Può decidere di mandare una lettera a tutti i medici(questo accade soprattuto in Usa ed in Inghilterra) in cui c’è scritto che il farmaco entrato in commercio 6 mesi fa, contrariamente a quanto scritto nella scheda tecnica fa anche altro, quindi, ad esempio, non datelo agli anziani. Per esempio c’è un effetto avverso che si è visto, nella pratica clinica, essere più comune negli anziani; viene mandato quindi un avvertimento sull’uso del farmaco sugli anziani. A volte lo fa l’autorità regolatoria, altre volte lo fa la casa farmaceutica stessa per “mettere le mani avanti”. Questa infatti avverte della possibilità di quest’effetto indesiderato negli anziani e quindi se ne lava le mani.

Domanda: Ma non si fermano qua, giusto? Lo studio va avanti?Prof: Certo, se lo studio va avanti allora si modifica il foglietto illustrativo, è questo il motivo per cui le schede tecniche cambiano nel tempo, ogni sei mesi vengono aggiornate; si inseriscono molte reazioni avverse che sono state evidenziate in quel periodo.

L’ultima cosa che si fa: se l’evento avverso fosse drammatico e quindi il rapporto rischio/beneficio è a favore del rischio, il farmaco viene ritirato dal commercio direttamente dalla casa farmaceutica. Questa appena riceve le segnalazioni capisce che quel suo farmaco da quell’evento e lo ritira per evitare che in attesa di decisioni vi siano altri casi fatali ed anche perché la gente, venuta a conoscenza di questi casi, possa chiedere dei risarcimenti. Queste sono cose successe, per cui, per un’azienda ritirare un farmaco è una grave perdita. Di 1000 molecole solo una infatti arriva al commercio ed è su questa che deve rifarsi dei costi, il ritiro è quindi un disastro. Tra l’altro non ha

solo perso l’investimento, l’azienda perde anche di credibilità quindi se viene messo in commercio un farmaco per un’altra cosa la gente è sospettosa; questo è ciò che è successo alla Bayer dopo il problema della cerivastatina, si ha un crollo in borsa. A volte c’è un minimo di colpevolezza perché le aziende hanno dei dati preliminari di tossicità che sottovalutano e se poi quei dati vengono confermati allora per quell’azienda va male.

Questi sono esempi di reazioni avverse che sono state scoperte grazie ad una segnalazione spontanea.

Le segnalazioni isolate non fanno notizia, erano segnalazioni da varie parti del mondo. Parlando di evento avverso raro, non può essere solo il sistema sanitario italiano a rendersi conto del problema ma si deve agire a livello internazionale.Ad esempio, cerivastatina e rabdomiolisi, un quadro abbastanza raro. Io sono un medico, do la cerivastatina ed il mio paziente dopo tre mesi ha una situazione del genere (rabdomiolisi), posso pensare che sia a causa del farmaco? Non bisogna avere un atteggiamento di disinteresse, è necessario che ogni medico che riscontri il problema, che sia in italia, germania etc. faccia la segnalazione. Allora viene il sospetto, non a me, non all’AIFA ma al centro ad Uppsala.

Domanda: In questo caso quindi bastano poche segnalazioni perché è un evento particolare, no?Prof: Si ma metti che per un nuovo farmaco viene una piastrinopenia. Tu non puoi sapere se è venuta per il farmaco o per altri motivi, soprattutto quando avviene un po’ a distanza. Per questo ci deve essere un sistema, una rete di segnalazioni che funzioni.

Cosa deve fare il medico curante in merito agli eventi avversi?

È obbligo, da parte del personale sanitario, segnalare tutte le reazioni avverse, gravi o inattese, che si verificano durante la pratica clinica. Questo vale per tutti i farmaci. Noi sappiamo ad esempio che l’aspirina da fastidio gastrico e quindi non lo segnaliamo; se quel fastidio gastrico, però, diventa emorragia, quindi reazione avversa grave, noi dobbiamo segnalare. Questo vale per i vecchi farmaci, per i nuovi farmaci o per i vaccini va segnalato tutto. Nei vaccini, ma anche nei farmaci, va segnalato anche il lotto. Una reazione avversa infatti potrebbe essere dovuta a quel lotto specifico e non ad altri, quindi bisogna subito bloccare quel lotto. Devono essere segnalate aule e servizio farmaceutico dell’ASP o degli ospedali.

Chi deve segnalare?

Adesso le regole sono cambiate, una volta doveva segnalare il medico, anche il dentista per le reazioni odontoiatriche ed anche il farmacista. Oggi anche l’infermiere può segnalare o qualunque operatore ed addirittura il paziente stesso. Il paziente chiaramente segnala a voce, non ha la scheda, il modulo. Questo crea però un rischio perché il paziente potrebbe segnalare tutto. Soprattutto in questi anni, infatti, qualsiasi cosa di negativo è colpa o del medico o del farmaco. Ai giorni nostri, quando ci troviamo di fronte a pazienti molto anziani o con quadri complicati, si tende a dare sempre la colpa al medico, parlando di malasanità, o al farmaco assunto, senza considerare la condizione già grave in cui versava il paziente.

Vediamo la scheda di segnalazione, è un modulino in cui bisogna indicare diverse cose che a vediamo nella slide, è tutto schematizzato.

A livello italiano c’è questa rete di farmacovigilanza che ha sede all’AIFA, il numero di segnalazioni però è così basso da non poter prendere decisioni. Se si aggiungono, invece, le segnalazioni di altri paesi, quindi a livello del centro internazionale, abbiamo un numero sufficiente di segnalazioni per poter prendere decisioni.

Orazio Mandraffino