ORMONI E FARMACI SIMIL ORMONALI, prof.ssa Bitto 5/11/2015La lezione di oggi è su ormoni e farmaci simil ormonali o con azione sostitutiva degli ormoni che vengono ad essere prodotti fondamentalmente dalla corteccia surrenalica. Voi gli ormoni tiroidei li fate in endocrinologia, altre categorie ormonali come gli ormoni peptidici quali l’insulina li studiate nel trattamento del diabete, mentre di ormoni come i mineralcorticoidi e ormoni sessuali in realtà ne parlate ben poco.

Questa slide mostra il meccanismo generale d’azione di un ormone tipo steroideo.

Gli ormoni di tipo steroideo hanno un funzionamento simile a quello dei glucocorticoidi, di cui il professore Squadrito vi ha illustrato il meccanismo d’azione dei recettori, ovvero siccome hanno una struttura di base colesterolica sono in grado di penetrare all’interno delle cellule passando attraverso le membrane, legando un recettore di tipo citosolico, che normalmente rimane complessato con delle proteine quali ad esempio le heat shock protein. Nel momento in cui c’è un legame tra l’ormone e il suo recettore, questo recettore può dimerizzare con un altro recettore identico oppure può eterodimerizzare con un altro recettore simile, di tipo intracellulare, e così andare a svolgere la sua azione.

I recettori che eterodimerizzano sono ppar e rxr. Gli rxr sono quelli del retinolo ovvero della vitamina A e per esempio con gli rxr spesso e volentieri eterodimerizzano i recettori degli ormoni tiroidei che sono anche intracellulari. Infatti, certe volte, voi avete soprattutto in soggetti anziani un ipotiroidismo subclinico che sarebbe diagnosticabile unicamente andando a valutare l’espressione di questi recettori rxr, prima ancora che si verifichi qualunque caratteristica

manifestazione clinica dell’ipotiroidismo stesso. Questo perché, siccome la vitamina A è liposolubile e noi la assumiamo con la dieta, succede che nell’anziano l’ipotrofia della mucosa a livello intestinale riduce la possibilità di assorbimento. Riducendosi la capacità di assorbimento si riduce quello che è l’introito di queste vitamine e quindi se il recettore non è stimolato non può eterodimerizzare col recettore dell’ormone tiroideo. A parità di concentrazione normale di ormone tiroideo se c’è carenza di vitamina A noi avremo ipotiroidismo.

Un altro esempio è l’eterodimerizzazione con i ppar. I ppar sono quelli accoppiati al perossisoma, il quale è un organello che ha fondamentalmente la funzione di ossidare gli acidi grassi, che venne evidenziato inizialmente soltanto nelle piante, in cui è molto rappresentato, e che in seguito è stato evidenziato anche negli eucarioti. I recettori accoppiati a questo perossisoma si è visto che sono molto interessanti perché sono il target terapeutico di terapie anti diabetiche, il pioglitazione e (non sono riuscita a capire di quale farmaco parlasse). Per quanto riguarda il ppar alfa ad esempio viene ad essere stimolato da farmaci quali i fibrati, che si utilizzano per ridurre i trigliceridi proprio perché questi perossisomi hanno la capacità di andare ad ossidare gli acidi grassi.

Ricapitolando, qualunque ormone una volta penetrato all’interno della cellula va ad interagire con il recettore citosolico omodimerizzandosi o eterodimerizzandosi, va a spostarsi all’interno del nucleo perché nel momento in cui si lega l’ormone al recettore, quella heat shock protein che la teneva nel citoplasma si stacca perché si fosforila quindi ha l’energia di attivazione, perché nelle cellule tutto funziona grazie all’energia data dal fosfato e quindi si stacca da questa heat shock protein. Questo complesso ormone recettore può entrare all’interno del nucleo dove riconosce delle sequenze omologhe, le ERE, che sono quelle che praticamente consentono l’appaiamento tra il complesso ormone recettore e la sequenza di DNA; da qui c’è poi reclutamento di coattivatori e corepressori, cioè molecole che non fanno altro che promuovere o bloccare la trascrizione di alcuni geni e tutto questo vi serve per comprendere poi come la stessa molecola ormonale possa avere degli effetti diversi, come la stessa stimolazione di un recettore possa essere poi causa di un effetto agonista o antagonista, quindi di un effetto di promozione o inibizione di una risposta biologica.

Quali sono gli ormoni che vengono prodotti dalla corteccia surrenalica? Sono i glucocorticoidi, i mineralcorticoidi e gli ormoni di tipo sessuale. Tra i mineralcorticoidi il più importante di tutti è l’aldosterone. Il sistema renina angiotensina aldosterone è un sistema importantissimo per il bilancio idrico e pressorio del nostro organismo, e comunque l’aldosterone è un ormone di origine cortisolica quindi steroidea che viene anche a essere somministrato nei pazienti come terapia. In quale tipologia di pazienti? In quelli con un’insufficienza corticosurrenale cronica come il morbo di Addison, con miastenia e adinamia. L’adinamia perché secondo voi? Un soggetto che è adinamico vuol dire che ha in realtà una carenza di pompa muscolare.

Domanda studente: “Ha troppo potassio”.

Risposta Prof.ssa “Potrebbe essere”. Per esempio, potrebbe essere dovuto al fatto che lo squilibrio degli elettroliti causa uno squilibrio della funzionalità muscolare perché noi sappiamo che il muscolo, a cominciare da quello cardiaco, per contrarsi adeguatamente ha necessità di un corretto bilancio di elettroliti. La prima cosa che subiamo nel momento in cui c’è uno sbilancio elettrolitico è una sensazione di debolezza generalizzata, dopodiché possiamo anche avvertire le palpitazioni e

quant’altro ed è la stessa cosa che si può verificare ad esempio in una carenza glucidica perché in realtà la carenza glucidica in qualche modo si traduce anche in uno squilibrio elettrolitico, proprio perché comunque noi abbiamo per esempio più potassio che entra nella beta cellula cercando di stimolare il release dell’insulina per favorire l’uptake di glucosio da parte del muscolo. Tutto questo non fa altro che peggiorare la situazione perché ovviamente si riducono ancora gli elettroliti in circolo quindi da un lato manca la forza di contrazione che potrebbe essere data dall’ATP prodotto dal glucosio, dall’altro abbiamo lo squilibrio elettrolitico che ci continua a peggiorare la situazione.

L’aldosterone ha numerosissime funzioni: mantiene l’equilibrio idroelettrolitico, ha anche una funzione sul bilancio dell’insulina e della glicemia e infatti nell’obesità, nel diabete di tipo 2, c’è un aumento della secrezione dell’aldosterone stesso e questo perché c’è un tentativo di bilanciare quello che è lo squilibrio dal punto di vista dell’omeostasi sia del glucosio sia degli elettroliti stessi; ha un ruolo anche nell’infiammazione e nello stress ossidativo come gli altri ormoni della corteccia surrenalica che, avendo la stessa base dal punto di vista biochimico, possono mimare le funzioni l’uno dell’altro. Chi per eccellenza dei mineralcorticoidi è quello anti infiammatorio? È ovviamente il cortisolo. Ma un eccesso di aldosterone può avere un ruolo anche nell’infiammazione, nello stress ossidativo, perché riesce a mimare l’azione del glucocorticoide. Stessa cosa per quanto riguarda per esempio la funzione di tipo estrogenica o del testosterone quindi anche in questo caso possiamo avere degli effetti benefici sull’endotelio vascolare che sono tipici invece di

estrogeni e di testosterone, non sono tipici del mineralcorticoide. Quindi tutto questo ci fa capire come questi ormoni, agendo a livello genomico, legandosi quindi a dei coattivatori o a dei corepressori possano andare a stimolare delle funzionalità alcune ormono specifica altre delle funzionalità diciamo più classiche.

Dobbiamo ricordare tutti gli ormoni sessuali femminili. Qua c’è un piccolo schemino per ricordarci come funziona la secrezione degli ormoni sessuali femminili che è comandata a livello ipotalamico e poi abbiamo un feedback nel momento in cui c’è un release degli ormoni da parte della corteccia surrenalica. Gli ormoni che ci interessano sono gli ormoni estrogeni e progestinici o gestazionali. Voi vedete tra i gestazionali c’è il progesterone e poi altri analoghi del progesterone che sono nominati subito sotto. Per quanto riguarda gli estrogeni noi abbiamo l’estradiolo, l’etinilestradiolo, l’estrone e il sinestrolo. Dal punto di vista strutturale sono tutti analoghi tra di loro e hanno delle funzionalità che sono le stesse chiaramente agendo proprio sullo stesso recettore con un meccanismo di tipo agonista. Per quanto riguarda l’uso terapeutico degli estrogeni, sappiamo tutti che storicamente è legato alla terapia ormonale sostitutiva nella donna in menopausa e alla terapia contraccettiva nella donna che chiaramente è in età fertile. Qual è storicamente il razionale utilizzo degli estrogeni? Perché si è sempre detto che le donne fino alla menopausa sono protette dal punto di vista cardiovascolare rispetto agli uomini per quanto riguarda l’incidenza di accidenti di tipo cardio cerebro vascolare. Ora tutto questo si è pensato che quindi si potesse mantenere anche dopo la menopausa somministrando gli estrogeni alle donne in menopausa. Sono usciti dei trial clinici negli anni novanta, primi anni duemila, che hanno distrutto la terapia ormonale sostitutiva, in quanto hanno detto che non è vero che c’è una protezione con la terapia ormonale sostitutiva, non è vero che le donne stanno meglio e invece è vero che hanno alla fine gli stessi eventi cardiovascolari degli uomini e anzi è vero che hanno una maggiore incidenza di tumori ormono-sensibili e quindi cancro della mammella e dell’utero. Ora c’era un piccolo dettaglio che nessuno all’inizio aveva detto ovvero che questi trial sono fatti su una popolazione molto vasta, spesso quindicimila, ventimila, trentamila persone, ma sono fatti su una popolazione di tipo statunitense o comunque di tipo anglosassone.

Nel regno anglosassone si utilizzava come terapia ormonale sostitutiva soltanto estrogeno coniugato equino, non c’era il progestinico. Noi sappiamo che il ciclo normale è fatto da una fase estrogenica e da una fase progestinica. Se noi ci manteniamo in una fase estrogenica per trenta giorni, per 12 mesi all’anno, questo è chiaro che non farà altro che esacerbare tutti quelli che sono gli effetti degli estrogeni e sappiamo che uno degli effetti principali degli estrogeni è quello di essere iperproliferativo, perché chiaramente c’è la proliferazione dell’endometrio in base alla fase estrogenica, perché sappiamo che gli estrogeni sono “negativi” se la presenza di recettori estrogenici è negativa in un soggetto con tumore alla mammella, il che vuol dire che queste cellule continueranno a rispondere allo stimolo estrogenico e tutte queste condizioni che sono chiaramente iperproliferative.

Nel contempo in Europa la terapia sostitutiva si faceva bilanciata tra estrogeni e progestinici, però le donne europee e i medici europei soprattutto non partecipavano ai grossi trial. Storicamente i medici americani sono i più bravi a seguire in dettaglio il trial clinico rispetto ai medici europei perché il medico europeo si fa più amico del paziente e quindi si fa convincere dal paziente a modificare la terapia anche in corso di un trial clinico quando invece la terapia deve seguire assolutamente i dettagli prestabiliti. Se siete stati in reparto avrete seguito dei casi nei quali ogni tanto qualche paziente viene inserito in un protocollo sperimentale semplicemente perché insiste molto con il medico che lo sta trattando oppure non viene a essere trattato con il gold standard della terapia perché lamenta disturbi gastrointestinali, perché dice che non se lo ricorda e quindi gli viene trovata una terapia ad hoc. Ci sono stati altri trials svoltisi in Europa che hanno riabilitato la terapia ormonale sostitutiva però oggi in realtà è troppo tardi. C’è stato un periodo in cui la terapia ormonale sostitutiva gliela avreste data se foste stati ginecologi a chiunque, da vostra nonna novantenne a vostra madre il giorno dopo dell’ingresso in menopausa. Oggi non è più così, oggi certe donne sono preoccupate perché la terapia ormonale sostitutiva è stata demonizzata nonostante i numeri in Europa parlassero chiaramente per una parità. Non vi dico che c’era un beneficio necessariamente pero quantomeno non c’era una condizione negativa cosi come riportata dagli altri trial. Fondamentalmente oggi si utilizza pochissimo però rimane assolutamente l’unica terapia in grado di portare quasi a zero il numero delle vampate e mantenere in maniera adeguata la massa minerale ossea in post menopausa e fondamentalmente va adeguata al paziente che ci troviamo davanti. Ormai noi sappiamo che controindicazioni assolute sono casi precedenti di tromboembolismo venoso, la malattia cardiovascolare conclamata, per esempio la presenza di aterosclerosi oppure pregresse patologie cardiovascolari incluse anche le aritmie cardiache, ma ancora un’altra condizione è chiaramente un gentilizio positivo per tumori ormono-sensibili nei parenti di primo e di secondo grado. Questo è l’utilizzo terapeutico degli estrogeni ad oggi. Poi chiaramente esistono delle formulazioni che vengono utilizzate per fini anticoncezionali, che comunque sono sempre delle terapie bilanciate o in alcuni casi sono delle terapie soltanto a base di progestinici a seconda di qual è l’indirizzo che si deve seguire per ottenere l’effetto desiderato.

I siti di azione degli ormoni estrogenici sono vari, abbiamo già citato il sistema cardiovascolare, abbiamo citato l’osso ma non dimentichiamo per esempio la cute perché a livello cutaneo gli estrogeni hanno una grossa influenza, così come anche il testosterone sul trofismo cutaneo. Sicuramente avete notato che man mano che la popolazione invecchia, la cute non è più bella e trofica come la vostra bensì è una cute che diventa sempre più sottile, quasi trasparente, un po’ come la cute dei pazienti diabetici, si perde il trofismo in quanto l’estrogeno ha un effetto positivo

nel promuovere la proliferazione. Stessa cosa si può verificare chiaramente nel soggetto maschio, soprattutto novantenne, quando la produzione di testosterone non è più a livelli ottimali. Quindi tra gli effetti degli estrogeni vi è quello di mantenere una cute giovane ma vi è anche un’attività sui capelli perché il capello ha due fasi, una di proliferazione e una in cui fondamentalmente va in apoptosi e cade.

Come funzionano gli estrogeni? Riescono a penetrare all’interno della cellula e riescono a dare effetti di tipo genomico e di tipo non genomico proprio come i glucocorticoidi.

Gli effetti specifici di tipo genomico riguardano fondamentalmente quelli di stimolazione di fattori legati alla proliferazione cellulare, quindi cicline, quindi fattori di crescita.

Gli effetti di tipo non genomico ma sempre mediati da recettore sono quelli che portano poi alla produzione di ossido nitrico e questo avviene grazie alla stimolazione della ossido nitrico sintetasi endoteliale, eNOS, e da qui ci spieghiamo tutti gli effetti benefici degli estrogeni sul sistema cardiovascolare, perché se noi aumentiamo l’ossido nitrico, che è un vasodilatatore, miglioriamo quella che è l’ossigenazione non solo delle arterie coronarie e quindi del cuore ma anche quella che è l’ossigenazione dei vasi tramite i vasa vasorum. Quindi tutto questo è ascrivibile alla funzione diretta degli estrogeni tramite un’interazione con il recettore, ma non un’azione mediata dalla trascrizione genica, è soltanto un’azione che si effettua tramite l’interazione con tutta una via chinasica che dipende poi dall’espressione della ossido nitrico sintetasi endoteliale. Se miglioriamo infatti l’ossigenazione riduciamo anche le possibilità di aumentato stress ossidativo.

Il progestinico invece dove lo utilizziamo? Lo utilizziamo comunemente nella pratica clinica per ridurre la motilità uterina, in tutte quelle condizioni ormai così frequenti di gravidanze a rischio e quindi quando ci sono condizioni di ipermotilità uterina, soprattutto nei primi mesi di gravidanza vengono somministrati progestinici. Tra le altre cose possono anche essere utilizzati nelle condizioni di iperplasia endometriale di tipo benigno, che dobbiamo distinguere da quella che potrebbe essere un carcinoma in situ, in quanto hanno un effetto anti proliferativo. Non dobbiamo sopprimere la produzione estrogenica, come si faceva una volta con degli analoghi che a livello ipotalamico bloccavano il release di gnrh, e difatti oggi si usa un approccio più diretto sull’organo, ossia sull’utero, con il progestinico che va ad inibire la funzionalità pro- proliferante degli estrogeni.

Inoltre si danno anche ai soggetti che hanno aborti prematuri e nelle primissime fasi per ridurre quella che è la contrattilità dell’utero. Per quanto riguarda i contraccettivi orali sappiamo che sono una combinazione di estrogeni e progestinici. Quali sono gli eventi avversi?

Gli eventi avversi da estrogeni o comunque da contraccettivi orali sono delle condizioni che possono essere dovute sia a sanguinamenti irregolari durante il ciclo normale mestruale, quindi in giornate di ciclo che non sarebbero proprio quelle di inizio della mestruazione, ma anche dolori addominali, ritenzione idrica, dolori a livello del torace che potrebbero essere la spia dell’embolia polmonare (uno dei pericoli infatti è che ci siano degli episodi di tromboembolismo polmonare). Il dolore toracico potrebbe essere quindi una spia ancor prima di una trombosi o tromboflebite degli arti inferiori. Altri eventi un po’ più rari possono essere l’ittero colestatico o delle interruzioni involontarie di gravidanza nel momento in cui il soggetto non sapesse di essere in attesa. Possiamo andare a valutare un’altra tipologia di farmaco che è il clomifene. Il clomifene è utilizzato invece per stimolare quella che è proprio la gravidanza, quindi nei soggetti che hanno difficoltà

all’attecchimento oppure proprio al concepimento stesso si possono utilizzare delle terapie a base di clomifene che può essere risolutivo già dopo quattro o sei mesi di terapia. E questo ovviamente si lega anch’esso all’estrogeno recettore e da un forte segnale di feedback per cui viene ad essere stimolata la produzione ovarica. Un evento avverso per le terapie dell’infertilità è la presenza di ovulazioni multiple quindi di fertilizzazioni multiple e ovviamente il parto gemellare.

Altri farmaci che si legano al recettore estrogenico sono quelli che inducono l’aborto, le contrazioni uterine o addirittura il non attecchimento del prodotto di concepimento. Quella più conosciuta è la ru486, la cosiddetta pillola del giorno dopo. In realtà fino a tre o quattro giorni dopo il sospetto concepimento si può utilizzare e ha un effetto di induzione di una mestruazione nel momento in cui non dovrebbe avvenire. E’ un farmaco abbastanza sicuro che dovrebbe essere somministrato tranquillamente in farmacia e non ci dovrebbero essere tutte queste limitazioni. Altra categoria che lega sempre recettori estrogenici sono i SERMs. Potete leggere tamoxifene ma io non l'ho mai nominato fino ad ora perché appartiene ai SERMs, ossia modulatore selettivo del recettore estrogenico. Un SERM non è altro che un agonista parziale, lega il suo recettore estrogenico nella sua forma di riposo, ovvero forma non attivata e ne induce un cambiamento conformazionale che non è lo stesso dell’estradiolo. Nel momento in cui il tamoxifene lega il recettore estrogenico e migra quasi all’interno del nucleo non lega dei co-attivatori bensì lega dei co-repressori, quindi l’effetto finale è di tipo antagonista però viene configurato come un agonista parziale.

Se noi vogliamo mantenere la densità minerale ossea e non avere problemi di tipo iperproliferativo dobbiamo andare a capire bene come funzionano questi estrogeni. Studiando abbiamo scoperto che esistono due sottotipi di recettore estrogenico: alfa e beta. Beta sembra essere quello che media gli effetti non proliferativi e se opportunatamente stimolato riesce a bloccare un po’ come fa il progesterone quelli pro proliferativi di alfa, quindi alfa sembra essere il recettore “cattivo”, ma nel momento in cui ci troviamo in una condizione come la menopausa in cui non è più dovuto un intervento di alfa che ci faccia avere una iperproliferazione uterina

mensilmente. Allora che cosa fanno questi farmacologi? Decidono di identificare dei composti. Il primo che identificano, che mantiene la densità minerale ossea ed è anche anti proliferativo, è il Tamoxifene, che a un certo punto scoprono essere molto meglio se utilizzato contro gli effetti proproliferativi anziché per tutto il resto, perché sull’effetto cardiovascolare, cioè quella che è la ossido nitrico sintetasi, che rilascia ossido nitrico, non sembra avere effetto. Sembra avere un effetto incredibile come anti proliferativo e infatti ad oggi il Tamoxifene è il primo farmaco che si usa nella terapia ormonale dei tumori della mammella, proprio per il suo effetto anti proliferativo anche se ve lo spacceranno come un anti-estrogeno. In realtà esso è un agonista del recettore estrogenico, ha un effetto antagonista biologicamente parlando.

Domanda studente: “A livello endometriale non era attivatore invece?”

Risposta prof.ssa “Ha la stessa azione anche sull’endometrio ma i trial clinici non hanno dimostrato un’efficacia sulla via anti tumorale quindi rimane specifico solo per la mammella. Poi dipende dalla fase in cui si trova la donna, se in pre o in post menopausa. Tu puoi avere anche un effetto rebound di eccesso di produzione di recettori estrogenici, quindi l’effetto non è del tutto necessariamente biologicamente antagonista ma può essere agonista. Dipende dalla fase nella quale si trova la donna”.

L’altro farmaco utilizzato è il Raloxifene ed esso ad oggi è uno dei farmaci più prescritti proprio perché non ha grossi effetti collaterali quindi non determina ritenzione idrica, non dà problemi di tromboembolia di tipo venoso, è un farmaco che mantiene, non come il tamoxifene, la densità minerale ossea e mantiene le vampate di calore tra tre o quattro al giorno (quando superano le cinque al giorno si definiscono di grado severo). Anche il Clomifene, che è utilizzato per ridurre l’ovulazione, è un marcatore selettivo dei recettori degli estrogeni, però esso riesce a richiamare più coattivatori di quanti ne riescano a richiamare gli altri.

Questo schema riassume l’utilizzo del tamoxifene, ci fa vedere come ci sia una diversa morfologia del complesso recettore ormone quando invece di legarsi l’estrogeno si lega il tamoxifene.

Gli inibitori delle aromatasi si possono utilizzare per contrastare gli effetti dell’eccesso di azione degli estrogeni. L’aromatasi è un enzima che è responsabile di una transizione dell’estrone in estradiolo, non fa altro che andare a bloccare l’enzima e si va ad ottenere meno estrogeno in circolo, quindi essi vengono utilizzati in caso di tumore in cui sia stato dimostrato un beneficio clinico.

Quindi la differenza nell’utilizzo di inibitori delle aromatasi e tamoxifene qual è? L’inibitore dell’aromatasi blocca la conversione e non abbiamo più il ligando naturale, il tamoxifene invece prende il posto del ligando naturale nel recettore. Quindi cos’è meglio? Molte volte si usano insieme perché dipende da quanta produzione di ormone e di recettore abbiamo. Voi infatti sapete dall’anatomia patologica che quando arriva un pezzo per una biopsia si valutano sia i recettori per gli estrogeni che per i fattori di crescita, si va a valutare erb 2. E’ importante valutare entrambi perché gli estrogeni trascrivono i fattori di crescita tra cui l’EGF, il TGF e quant’altro, che si legano ai recettori per i fattori di crescita: se noi abbiamo un eccesso di recettori per fattori di crescita e per gli estrogeni possiamo pensare di fare una terapia combinata proprio per bloccare il più possibile la proliferazione delle cellule tumorali. Un altro farmaco che viene utilizzato è un anticorpo monoclonale anti-VEGF, anche se sapete che nella terapia anti-tumorale gli studi sono fatti su pazienti che non hanno risposto a tutte le terapie precedenti e queste cure vengono definite cure compassionevoli. Questo è uno studio clinico completamente diverso da quello normale perché quando abbiamo un paziente con una neoplasia non esiste un paziente ideale quindi in realtà tutti i pazienti che non rispondono alle terapie convenzionali possono essere inseriti, secondo il loro stato di benessere generale, nei protocolli sperimentali e l’azienda farmaceutica che sperimenta il farmaco lo dà per via gratuita e questo viene definito uso compassionevole. In questi casi anche un prolungamento della sopravvivenza di una settimana viene considerato un outcome positivo raggiunto, proprio perché chiaramente quello che ci si

aspetterebbe normalmente è che il paziente non risponde più, probabilmente ha un decorso molto più rapido verso un outcome infausto rispetto a un paziente che ancora risponde alla terapia. Anche altri farmaci potrebbero essere utilizzati nel tumore al seno, ma dato che non hanno raggiunto neanche un outcome di una settimana, che a noi potrebbe sembrare basso, non vengono inseriti nella terapia oncologica. Anche gli androgeni possono essere somministrati a pazienti con tumori di tipo ormonale, proprio perché hanno la capacità di andare a bloccare gli effetti degli estrogeni, e poi dato che vengono prodotti dalla stessa corteccia surrenalica abbiamo un feedback a livello ipotalamico che è di tipo negativo, perché se aumentano gli ormoni sessuali che siano estrogeni o testosterone il feedback si attiva comunque. Quindi Fsh ed Lh diminuiscono, verrà meno la produzione di estradiolo ed inoltre il testosterone può essere utilizzato per andare a legare il recettore estrogenico ma non produce alcun effetto di tipo biologico .Un’ altra possibilità è il danazolo che rientra tra le terapie un po’ più aggressive: va a bloccare la trascrizione di FSH ed LH ,è una di quelle terapie che venivano utilizzate un tempo, oggi vengono usate solo in casi gravi di iperplasia endometriale benigna non altrimenti risolvibile. A livello ubiquitario c’è un squilibrio abbastanza importante ci potrebbero anche essere problemi di (1:18:11). Il testosterone si lega al recettore androgenico e funziona pressoché allo stesso modo del recettore estrogenico e garantisce tutta una serie di effetti benefici che sono più o meno gli stessi che abbiamo visto per il recettore estrogenico quindi un effetto benefico a livello cardiovascolare, a livello della massa ossea, del metabolismo cutaneo, del trofismo degli annessi cutanei e quant’altro. Infatti è risaputo che i maschietti si mantengono meglio delle femminucce e tutti i problemi che noi abbiamo in vecchiaia loro non li hanno, però questa stimolazione pulsatile del recettore androgenico in realtà li candida ad un maggiore rischio di patologie cardiovascolari, perché l’eccesso di produzione di ossido nitrico in determinati momenti della giornata può anche paradossalmente avere degli effetti negativi perché può portare ad un aumento della pressione sanguigna nel momento in cui c’è la carenza di ossido nitrico. Ad esempio c’è il picco di testosterone, questo si lega al recettore androgeno, si ha rilascio ossido nitrico che induce vasodilatazione. Per le due ore successive quando invece non c’è la stimolazione del recettore, l’ossido nitrico non viene prodotto e ci può essere un effetto rebound della pressione arteriosa per contrazione eccessiva dovuto anche ad uno sbilanciamento del sistema renina angiotensina aldosterone. Quindi questa continua contrazione e rilasciamento dell’endotelio vascolare può essere predisponente nel sesso maschile per problemi cardiovascolari che sappiamo essere più rappresentati.

Federica Sozzi