Prof.Squadrito

LA FARMACODINAMICA PT.2

Oggi vorrei concludere quanto abbiamo cominciato la scorsa volta. Vi propongo questa slide , sinossi , riassunto di quello che abbiamo fatto durante la scorsa lezione. Avevamo parlato della farmacodinamica, della farmacologia molecolare e cellulare, dei meccanismi di trasduzione del segnale che in generale utilizzato questi farmaci. Avevamo parlato della possibilità di con trasportatori, enzimi , canali e poi recettori e avevamo analizzato i recettori canale e i recettori metabotropici. In questa seconda parte vorrei concludere velocemente sugli altri due tipi di recettori : accoppiati alla TK e per ormoni steroidei e passare alla parte quantitativa , un po’ propedeutica a tutta la farmacologia, che ci permette di capire cosa significa agonista, antagonista e tutto quello che viene sfruttato in terapia. Questo cartoon alle mie spalle richiama alla mente l’ultimo argomento : recettori metabotropici e questo schema riassuntivo vi fa vedere i vari enzimi bersaglio e proteine G. Abbiamo parlato dell’adenilato ciclasi , della trasmissione nitrergica nella cellula endoteliale , della trasmissione nervosa a proposito di noradrenergica non colinergica , la guanilato ciclasi , la PLC , PLA2 e poi i secondi messaggeri che sono cAMP, gAMP, IP3, DAG e poi le proteine chinasi che vengono attivate ed in ultimo gli effetti finali. A proposito , piccola parentesi , della farmacologia quantitativa che vedremo dopo , vi do questa info che ci ritornerà utile dopo. I recettori che lavorano a proteine G sono particolarmente importanti , sono quelli della trasmissione noradrenergica, e sono coinvolti in molte patologie. A volte il recettore non è solamente un bersaglio , target di trattamento farmacologico o terapeutico ma lo è a volte come meccanismo fisiopatologico. Pensate alla miastenia gravis per esempio dove ci sono anticorpi contro i recettori nicotinici , le placche neuromuscolari che funzionano male anche a livello di tono vescicale e tutta una serie di elementi. Ma c’è una patologia in particolare , che conosciamo tutti e tratteremo , che è lo scompenso cardiaco. Questo è una sindrome di insufficienza cardiaca , nella quale le catecolammine rilasciate normalmente in quantità elevate di fatto non funzionano perché il recettore non riesce più a legarsi ad esse. Allora uno dei meccanismi che sono responsabili di questa incapacità , anche in condizioni acuto come lo shock circolatorio , è il fatto che il recettore che media l‘effetto della noradrenalina non funziona più. In buona sostanza il recettore , soprattutto quello accoppiato a proteina G , si può DESENSIBILIZZARE. Il recettore, cioè, non è più capace di scatenare i meccanismi di trasduzione del segnale. In altre parole il ligando c’è e si lega, per esempio la noradrenalina con il recettore β, ma non riesce perché VI è un blocco in un meccanismo intermedio della proteina G.

Questo problema dunque è una patologia da proteina G. Accade che a volte , quando ci sono malattie collegate a stress ossidativo particolarmente importante , si instaurano delle alterazioni a livello di mediatori che non fanno altro che fosforila il recettore. Fosforilato , si inattiva e non si riesce a legare alla proteina G ma lega l’ARRESTINA. Questa ,è semplice il termine , arresta il percorso. Il segnale non viene trasdotto. Il fatto importante è che questo meccanismo , a volte , non è solo a carico dello stesso recettore ( DESENSIBILIZZAZIONE OMOLOGA ) cioè sullo stesso recettore , ma un recettore può “parlare” con un altro recettore , un α1 , che viene fosforilato , un muscarinico o serotoninergico o dopaminergico , tutti coinvolti nella contrazione cardiaca. Si instaura dunque una DESENSIBILIZZAZIONE ETEROLOGA ( recettore-recettore).

Velocemente parliamo degli altri due tipi di recettori.

Recettori accoppiati alla tirosin chinasi Allora dal punto di vista didattico io vorrei dividerli in 2 gruppi :

1. Quelli associati ai fattori di crescita, per esempio : VEGFR. Ci sono tutti una serie di farmaci che legano questo recettore e sono anti-angiogenetici;

2. Quelli che legano le citochine , per es. : IL1 -IL2 - IL12.Come funzionano ?

Incominciamo dal recettore per i fattori di crescita.Riconoscete la struttura banale del recettore in questione. Una porzione extra N-terminale , dominio di legame , un’alfa elica trans membrana ed un dominio intracellulare C-terminale. Qual è il primo evento? LA DIMERIZZAZIONE. Un recettore viene dimerizzato ed abbiamo due tipi di recettori che si fosforilano a vicenda. Dunque , secondo step : AUTOTRANSFOSFORILAZIONE. Il terzo , invece , è rappresentato dal RECLUTAMENTO di proteina GRB2 , con domini SH2 , a livello delle fosfotirosine. Successivamente , quarto ed ultimo , c’è l’ATTIVAZIONE di un qualcosa che ha la stessa funzione della proteina G : la proteina Ras. Quest’ultima scambia il GDP con GTP , si carica di energia ed attiva la cascata delle MAPK ( RAS - RAF – MAPK ) la quale esita nell’attivazione di geni che codificano per proteine coinvolte in questi meccanismi cellulari.

Dunque : 1. DIMERIZZAZIONE2. AUTOTRANSFOSFORILAZIONE3. RECLUTAMENTO DÌ GRB2

4. ATTIVAZIONE DÌ CASCATA RAS-RAF

Il recettore accoppiato a TK ma tipico di CK e ormoni come insulina. La diversità sta nel fatto che questo recettore si presenta già dimerizzato e funziona con un meccanismo di trasduzione completamente diverso.E’ legato innanzitutto alla fosforilazione dei domini intracitoplasmatici e si avvale della partecipazione della proteina JAK.

Successivamente viene reclutata un’altra proteina molto importante , la proteina STAT per dar vita al sistema JAK-STAT che trasloca a livello del nucleo ed attiva i geni che dispongono di elementi responsivi alle citochine.

L’IMATINIB è un farmaco disegnato sul recettore per l’IL2, ne è un antagonista, ed è utilizzato nella terapia delle leucemie delle quali ha cambiato completamente la storia naturale.

RECETTORE ORMONI STEROIDEIPassiamo all’ultimo tipo di recettore, ovvero quello degli ormoni steroidei. Immaginate di aver aperto il recettore e stenderlo su una superficie piana in senso orizzontale. Analizziamo tutte le regioni da sinistra a destra.

Allora innanzitutto il recettore degli ormoni steroidei lo considererei quasi come una sorta di fattore di trascrizione. E’ capace di ricevere messaggi all’interno del citoplasma e poi trasferirli al nucleo / DNA come fanno diversi fattori di trascrizione come NFKB NRF etc. Ma è un recettore caratterizzato dalla capacità di essere modulati da diversi cofattori o inibitori.

1. Da sinistra, la regione N-terminale che va sotto il nome di AF2 ( ACTIVATION FUNCTION 1 ) alla quale si legano diverse proteine che regolano la sua attività e traslocazione a livello nucleare.

2. Seconda parte ,DBD, il dominio di legame nei confronti delle regioni omologhe del DNA, i responsive elements, costituito da un motivo Zinc finger contenente residui di cisteina. E’ fatta di due moduli : il modulo 1 e quello che lega i responsive elements , il modulo 2 è il dominio di perno , di aggancio al DNA e che consente a questo sistema di essere attivato.

3. AF2 , altra regione legante coattivatori. Qui è presente il freno a mano , a livello citoplasmatico che blocca il recettore nella fase di riposo. Questo fattore è la HSP (HEAT SHOCK PROTEIN ) che viene rimpiazzata , di contro , quando il recettore viene attivato dagli ormoni steroidei. Il recettore dunque trasloca nel nucleo dove , con il modulo 2 si aggancia al Dna e con l’1 si lega alle sequenze responsive per poi leggerle e trasdurle.

Ora dal punto di vista della struttura di questi recettori li suddividiamo in:1. Classe 1 , citoplasmatici;2. Classe 2 , nucleari3. Classe ibrida , per esempio per ormoni tiroidei e vit.D , e citoplasmatici e nucleari

Ora vi ho detto che io considero il recettore degli ormoni steroidei come un fattore di trascrizione. Ora , però , questo schema ci fa capire perché non possiamo sempre applicare questo ragionamento. La classe 1 è quella cui appartengono i recettori citoplasmatici dei gluco e mineralcorticoidi, estrogeni e progesterone. La Classe 2, di contro, include recettori di sostanze importanti, fra tutti il PPA receptor (peroxisome proliferator-activated receptors ) . Si tratta di recettori che a lungo sono stati considerati orfani e che oggi sono importanti per il ruolo che hanno nel metabolismo lipidico e glucidico. 3 tipi, (α – β – γ ). Sull’α si giocano i meccanismi d’azione di farmaci volti ad abbassare i livelli di trigliceridi che sono i FIBRATI. I β sono recettori a probabili effettivi protettivi. I γ, invece, sono quelli su cui agiscono i farmaci che e diminuiscono l’insulina resistenza ovvero i GLITAZONI.

Abbiamo dunque finito con la parte della farmacologia molecolare qualitativa e passiamo adesso alla parte della farmacologia quantitativa.

Noi abbiamo studiato i meccanismi di trasduzione del segnale ma adesso , prima della farmacologia sistemica , dobbiamo capire su che cosa si basa la terapia. Essa si basa essenzialmente su alcuni concetti quali agonismo , antagonismo e la possibilità di modulare diversi sistemi. Che interazione c’è fra recettore ed una sostanza , per esempio agonista o antagonista e che cosa regola , quali leggi , regolano questa interazione. Questo è il nostro obiettivo.Iniziamo con una cosa.. questo è un argomento che prende 1-2 capitoli ed è anche denso di formule fisiche. Quello di cui stiamo parlando , infatti , necessiterebbe il recupero alcuni concetti fisici quale “la legge dell’azione di massa” o la “legge di Ernst” e cose di questo genere. Siccome a me non piace la fisica e abbiamo fatto esperienze che ci hanno rafforzati in questo nostro concetto cercherò di renderla un pochino più banale. Vi chiedo di ragionare su questa curva qui. Questa è l’occupazione del recettore e qui c’è la concentrazione di una sostanza della quale non sappiamo sia ago o antagonista e dobbiamo capire se lega questo recettore. Allora ammettiamo che questa occupazione recettoriale la valutiamo in un pezzettino di miocardio che presenta recettori adrenergici. Vogliamo vedere se abbiamo un farmaco che lega i recettori β. Utilizziamo l’adrenalina , la noradrenalina che ci viene semplicissimo. O un farmaco simile all’adrenalina che lega anche gli alfa 1Recettori che potrebbe essere la prazosina. Allora incomincio a mettere in questo sistema la prazosina ed ad aumentare le dosi. IN relazione all’aumento delle dosi aumenta l’occupazione recettoriale fino ad un certo punto presso cui si raggiunge una curva piatta corrispondente alla saturazione

recettoriale che ne consegue. All’ora questo tipo di rapporto ci consente di estrapolare una costante, la costante k

COSTANTE K : è una caratteristica di farmaco e recettore. Ha le dimensioni di una concentrazione e dal punto di vista numerico esprime la concentrazione del farmaco richiesta per occupare il 50% dei recettori.

Da essa , dunque , risaliamo all’AFFINITA’ del farmaco per il recettore. Più bassa è la k , più alta sarà l’affinità per il recettore. Quindi abbiamo espresso il concetto di affinità che viene esplicato attraverso la legge dell’azione di massa e la costante k , peculiarità di farmaco e recettore , concentrazione tale che più bassa è la costante , più alta sarà l’affinità.

Questo concetto di affinità oggi lo valutiamo grazie alle tecnologiche attraverso il GRAFICO DÌ SCATCHARD.

Esso sfrutta la tecnologia , la possibilità cioè che noi abbiamo di poter marcare il farmaco con una sostanza radioattiva : uno iodio. Adesso si fanno gli ELISA ma una volta si faceva il RadioImmunoAssay. Come si faceva? Si marcava l’ormone e poi Si misurava l’ormone? No. Si misurava la radioattività , la quantità di segnale. Questo lo si fa soprattutto nei farmaci per studi di affinità. Torniamo alla nostra prazosina. La marchiamo con iodio radioattivo ed incominciamo ad aumentarne la concentrazione quindi il legame totale sale. Ci rendiamo conto , però , che otteniamo una misura non specifica, di legame totale. Allora successivamente riproduciamo l’esperimento sia con prazosina marcata che con quella non marcata, fredda. Accade che si instaurano delle interazioni fra le due e la radioattività ulteriore che noi andiamo a misurare sarà il legame non specifico. A questo punto dal legame totale sottraiamo quello non specifico ed otteniamo quello specifico. Il grafico di Scatchard dunque ci dà la possibilità di risalire alla K , ma ci restituisce anche un altro dato molto importante per la farmacologia ovvero il BMAX. Esso ti dà la densità recettoriale di quel sistema. Se bassa, è inutile che vado a somministrare dosi dell’altro mondo. Quindi ci aiuta molto.

Da queste prime due fasi del grafico di Scatchard dunque abbiamo espresso il concetto di affinità di legame verso un determinato recettore. Ma questo è sufficiente per spiegare il concetto di agonista, antagonista agonista parziale ed inverso? No , non è sufficiente. Perché è solamente l’avidità di legame e basta. Allora dobbiamo introdurne un altro che noi conosciamo adesso. Noi abbiamo fatto la parte di farmacologia qualitativa e dunque tutti i meccanismi di trasduzione del segnale. E questo altro concetto è l’EFFICACIA o ATTIVITA’ INTRINSECA ovvero la capacità che ha un farmaco di attivare i meccanismi di trasduzione dando vita ad un evento cellulare che poi sarà un evento di organo ed infine un evento di sistema. Quindi affinità ed efficacia o attività intrinseca.

Detto questo passiamo finalmente a capire cos’è un agonista , antagonista , agonista inverso/ parziale.Due teorie ;

una che prende spunto da Affinità ed efficacia l’altra che si basa sul concetto di stato del recettore ( a riposo attivato) detta TEORIA DELLO

STATO DEL RECETTORE

Cominciamo dalla prima. AGONISTA : un agonista è quella sostanza che ha 100% di affinità e 100% di efficacia.ANTAGONISTA : è quella sostanza che ha 100% di affinità e 0% di efficacia. Se si tratta del Metoprololo o ancora meglio del propan propanololo . Rispetto alla noradrenalina che cos’ha ? stessa affinità (100%) ma efficacia dello 0%. Esso cioè legando il recettore beta non lo attiva. E’ posizionato là e noradrenalina non funziona.AGONISTA PARZIALE : 100% di affinità e 20-30% di efficacia.

Dunque la possibilità dell’agonismo parziale complica le cose. Qual è il ruolo dell’agonista parziale in terapia? Esso stimola solo debolmente l’attività intrinseca di quel

recettore. E quando lo utilizzo?

Innanzitutto se metto la noradrenalina ed insieme noradrenalina e propanololo, succede che il secondo blocca l’azione della noradrenalina dunque ho bisogno di dosi sempre maggiori di noradrenalina per avere l’effetto. In buona sostanza l’antagonista sposta verso destra la curva dose-risposta perché io devo sempre aumentare le dosi per spiazzare l’antagonista dal legame recettoriale.

E allora l’agonista parziale che fa? Quando somministrato insieme alla noradrenalina per esempio fa lo stesso lavoro dell’antagonista ovvero sposta verso destra la curva dose risposta. Allora fra i Beta bloccanti non avrete soltanto antagonisti pieni ma anche agonisti parziali come METOPROLOLO che vengono utilizzati.

Dal punto di vista chimico cosa me ne frega di ragionare in questi termini?Pensiamo alla fisiopatologia. I βbloccanti vengono utilizzati spesso come farmaci anti-ipertensivi non in prevenzione primaria in quanto non proteggono, come dimostrato dalla medicina basata sull’evidenza, ma secondaria cioè dopo che il paziente ha avuto un infarto , un ictus e subentra l’ipertensione spesso complicata da aritmie. A questo punto posso utilizzare il β bloccante.

Ma perché io dovrei rivolgere la mia attenzione all’agonista parziale piuttosto che all’antagonista pieno?

Perché nel paziente che devo trattare e che ha ipertensione , magari aritmie ed altri problemi vi è un’ aumentata produzione di catecolamine. Quindi devo bloccarle conformemente alla fisiopatologia di queste patologie. Ora il paziente si stressa quando lavora , quando gioca e svolge tutta una serie di attività. Dopo di che si riposa. In condizioni di riposo il β1 recettore ha una funzione importante , cioè regola il normale inotropismo cardiaco. E allora se io vi dovessi chiedere gli effetti collaterali dei βantagonisti voi mi dovreste

dire la riduzione dell’inotropismo cardiaco. Dunque nell’ottica del saper essere , se ci troviamo di fronte al paziente anziano , che ha un problema cardiaco per il quale io in questo modo non faccio altro.. il βbloccante mi serve perché è un antiaritmico ed ipotensivo però il soggetto è di per sé bradicardico , quindi riduco maggiormente la frequenza cardiaca e quindi creo una riduzione dell’inotropismo che può comportare tutta un’altra serie di eventi legati all’insufficienza di pompa.

E allora che faccio?Utilizzo il metoprololo. Esso è un agonista parziale e quindi sposta verso dx la curva dose – risposta. Che significa ? che quando il soggetto si affanna , lavora , sale le scale , c’è bisogno di bloccare il recettore ed il farmaco funziona ma quando il soggetto è seduto , a riposo allora l’agonista stimola debolmente il recettore e quindi determina un effetto positivo evitando di incorrere nell’effetto negativo dei βbloccanti.

SERM : Questo concetto di agonismo parziale è presente in molti altri farmaci. Voi avrete sentito parlare di SERM , modulatori selettivi dei recettori per gli estrogeni. Sapete che esiste il TAMOXIFENE , antagonista di recettori per estrogeni , importante nella prevenzione e nella terapia adiuvante del cancro della mammella. La filosofia d’azione di questo farmaco si basa sul fatto che nella mammella , a causa del tumore , vi è una notevole quantità di estrogeni. Però è anche vero che nella donna gli estrogeni sono importanti anche a livello della mucosa uterina ed il blocco pieno del recettore comporta una serie di effetti collaterali compresa l’insorgenza di un tumore uterino. E allora questi SERMs , il tamoxifene , sono modulatori selettivi, agonisti parziali che dove c’è la tempesta di estrogeni agisce da antagonista viceversa dove c’è da stimolare il recettore funziona il tal senso.

AGONISTA INVERSO : dopo tutto quello che abbiamo detto concorderemo sul fatto che il recettore è sempre in uno stato di riposo. Ma voi avete studiato sia sempre così? In realtà nei sistemi biologici c’è sempre un’eccezione. Abbiamo infatti alcuni esempi di recettori che sono stabilmente attivi per un’attività intrinseca basale propria. Per esempio il recettore per il GABA A , recettori per il tono posturale e molti recettori per l’insulina. Dunque su questi recettori per bloccarli posso utilizzare gli agonisti inversi perché bloccano il recettore anziché attivarlo. Questo avviene in molte patologie endocrine , tiroidee ed in alcuni casi per bloccare alcuni recettori per l’insulina.

Vi ho detto però che questi concetti di agonismo ed antagonismo possono anche essere spiegati attraverso un’altra teoria : LA TEORIA DEL DOPPIO STATO RECETTORIALE.In assenza di agonista l’equilibrio si sposta verso R , ovvero verso lo stato di riposo. Essa non pende in considerazione l’eventualità dell’agonismo inverso ma solo di agonismo ed antagonismo completi ed agonismo parziale. In presenza di agonista completo l’equilibrio si sposta verso R+. Se agonista parziale vi

è un debole spostamento verso R+ , solamente il 20-30% dei recettori. Di contro in presenza di un antagonista nessuna presenza e l’equilibrio non si sposta. Il farmaco “si siede” sul recettore impedendone al ligando l’interazione .

Abbiamo fatto dunque un passo avanti. Abbiamo capito cosa si intende per agonista del recettore dell’angiotensina I , l’OLMESARTAN , che cosa è l’agonista del β2recettore e cosa fanno.

La conclusione dunque è che in terapia l’antagonismo fra farmaci è quello che viene maggiormente sfruttato , e sostanzialmente finora abbiamo parlato dell’antagonismo recettoriale o ANTAGONISMO COMPETITIVO.

Competitivo significa che entrambi i farmaci si legano allo stesso recettore o meglio , allo stesso sito recettoriale , spiegabile attraverso entrambe le teorie. Però dobbiamo aggiungere due concetti :

ANTAGONISMO REVERSIBILE : fra due farmaci , per esempio noradrenalina e propanololo , è quello per cui aumentando le dosi di noradrenalina riesco a risolvere il blocco del recettoreβ da parte del propanololo

ANTAGONISMO IRREVERSIBILE : è quello che c’è fra noradrenalina e βbloccanti di terza generazione, ovvero il carvedilolo o nebivololo che bloccano in modo irreversibile i recettori. Significa che io , se aumento la concentrazione della noradrenalina , non riesco a sbloccare questa interazione.

MECCANISMO : Questo è una conseguenza della cinetica di legame fra farmaco e recettore. Nell’ irreversibile è lenta , cioè l’antagonista si lega e si slega lentamente e allora anche se aumento la concentrazione della noradrenalina trovo il recettore sempre occupato. Nel reversibile è molto veloce per cui l’antagonista si lega e si stacca si lega e si stacca quindi quando aumento la concentrazione della noradrenalina riesco a risolvere il blocco.

E’ chiaro che quando io parlo di farmaci del sistema Renina Angiotensina Aldosterone che sono importanti per la protezione cardiovascolare in quanto l’angiotensina sul recettore1 fa danno , secondo voi c’è una differenza fra un antagonismo reversibile ed irreversibile da punto di vista di trattamento e quindi di finalità ed efficacia della terapia? Certamente si. E’ chiaro che cercherò di sfruttare dei farmaci dall’antagonismo irreversibile in maniera tale da bloccare il recettore in modo completo. E’ un fatto di cinetica di legame , sempre un equilibrio di legame fra farmaco e recettore. Voi avete fatto il legame farmaco-proteico con il prof.Spina cioè quel legame fra farmaci e proteine plasmatiche. Allora non è che il farmaco sta sempre legato lì , è sempre un equilibrio che dipende dalla concentrazione del farmaco stesso. Da questo equilibrio deriva quella che sarà la quota libera attiva. Stessa cosa vale per il recettore. Il farmaco non è sempre legato, c’è un equilibrio. Allora se la cinetica è lenta il farmaco lo trovo sempre legato allora si parla di antagonismo irreversibile irrisolvibile attraverso l’aumento della concentrazione dell’agonista , viceversa se rapida l’antagonismo sarà reversibile. Competitivo perché si applica a livello di recettore.

Accanto a ciò esiste l’antagonismo non competitivo. L’esempio è semplicissimo. Pensiamo all’α1 recettore che apre i canali del Ca2+. Quando ho il calcio antagonista che blocca il canale del calcio non ho dunque un antagonismo che si sviluppa a livello di recettore ma a livello di trasduzione del segnale. Io non sto competitivamente bloccando il recettore dunque ANTAGONISMO NON COMPETITIVO ed è importante perché ci sono una serie di farmaci come i calcio-antagonisti che giocano questo tipo di meccanismo d’azione.

Passiamo all’ANTAGONISMO FISIOLOGICO. Pensando alla terapia , che cosa vi viene in mente? Il trattamento delle emergenze cardiovascolari , lo shock allergico per esempio. Questo è mediato dall’istamina e qual è l’antagonista fisiologico dell’istamina? E’ la noradrenalina. Quello fra noradrenalina è istamina è un esempio di antagonismo fisiologico che viene sfruttato in terapia.

ANTAGONISMO FARMACOCINETICO : a livello del metabolismo dei farmaci. Esempio che viene sfruttato in terapia : un farmaco influisce sull’eliminazione di un altro. Esempio del fenobarbital che aumenta il metabolismo di se stesso e di farmaci concomitantemente somministrati. Quindi cosa accade? Che stanno meno in circolo , metabolizzati più velocemente e dunque riduzione dell’effetto. Questo lo applichiamo anche in un’altra patologia. Noi sappiamo che nell’ittero neonatale , i bambini presentano un’immaturità degli enzimi epatici e quindi un’alterata metabolizzazione dell’emoglobina. Allora o si “irradiano” i bambini a livello della cute oppure si utilizza del fenobarbital che induce il metabolismo epatico , accelerando ed aumentando la metabolizzazione dell’emoglobina. Ciò coincide con la risoluzione dell’ittero neonatale. Dunque questo tipico di antagonismo si estrinseca nella riduzione della BIODISPONIBILITA’. Essa è la quantità di farmaco che si rende disponibile per l’effetto biologico.

In ultimo: l’ANTAGONISMO CHIMICO. Esso semplicisticamente potrebbe essere spiegato con l’interazione fra Calcio ed EDTA, sostanza chelante il calcio. In terapia vengono sfruttate in tossicologia, nell’intossicazione da metalli, da rame. Una sostanza chelante il rame è il dimercaprolo. Allora se ho un’intossicazione da rame somministro quello specifico antagonista chimico perché blocca con una reazione chimica il metallo in questione.

SCHEMA RIASSUNTIVO:

Concludiamo riprendendo il concetto della DESENSIBILIZZAZIONE. Rappresenta l’ultimo aspetto della farmacologia quantitativa , che abbiamo prima affrontato dal punto di vista qualitativo. Possiamo avere due tipi di sensibilizzazione, importanti da conoscere per un opportuno approccio terapeutico:

tachifilassi , che avviene in modo immediato; tolleranza la quale ha bisogno di più tempo (giorni, settimane o mesi).

Questo concetto della tolleranza è importante perché i nostri pazienti ad un certo punto non risponderanno più ad un trattamento con quel farmaco. Per es. alle benzodiazepine si diventa tolleranti ed allora posso o cambiare farmaco o aumentare le dosi. E l’aumento della dose comporta tutta una serie di fenomeni , perché se questo farmaco agisce sui sistemi di gratificazione e viene sviluppa tolleranza essa rappresenta l’anteprima di quel capitolo della patologia da farmaci e sostanze d’abuso che è la dipendenza. Tolleranza , abitudine ad un farmaco ed effetti di rinforzo positivo.

MECCANISMI : Dunque tolleranza e tachifilassi sono due facce della stessa medaglia che è la desensibilizzazione recettoriale. Come ce la spieghiamo? Attraverso diversi meccanismi.

1. Farmacodinamici , come diminuzione del numero dei recettori [ down regulation ] ed alterazione dei meccanismi di trasduzione del segnale. E’ la storia dell’arrestina. ) Pensate alla cocaina che agisce rilasciando noradrenalina. Allora potrebbe essere che siamo di fronte ad una deplezione di neurotrasmettitori come altro meccanismo farmacodinamico.

DOMANDA : questo vale per la tachifilassi?RISPOSTA : allora tachifilassi e tolleranza sono due facce di uno stesso evento. Si differenziamo per un fatto esclusivamente temporale. La prima subentra in modo acuto dopo la somministrazione del farmaco , la tolleranza dopo giorni o anche mesi. Tutte e due , però , hanno alla base la desensibilizzazione. Quest’ultima viene spiegata attraverso i meccanismi farmacodinamici suddetti e farmacocinetici.

2. Farmacocinetici , che sono un’altra volta quelli che prendono in considerazioni le alterazioni del metabolismo. Aumentando il metabolismo di un farmaco , ne aumento l’eliminazione e quindi riduco la biodisponibilità dello stesso.

In ultimo..Questi sono nella maggior parte dei casi eventi negativi ma alcune volte accade che siamo così pazzi da utilizzare tachifilassi e tolleranza a nostro vantaggio, a scopo terapeutico. Voi sapete che il rilascio degli ormoni gonadici è sotto il controllo dell’asse ipotalamo-ipofisi- gonade e tutto nasce con il GnRH che stimola la secrezione di FSH ed LH in risposta ai quali i bersagli ovaie ed utero rilasciano estrogeni e progesterone. Ora vi sono delle neoplasie cosiddette ormono-dipendenti che venivano trattate attraverso

una tecnica di castrazione. Ci riferiamo al tumore prostatico , ovarico o della mammella in quanto si toglieva di mezzo la fonte. O ancora l’endometriosi che ha un impatto negativo sulla fertilità e dunque dagli effetti devastanti , anche questa a meccanismo ormone-dipendente. Come agisco? Cerco di ridurre la quantità di ormoni rilasciati sfruttando la tachifilassi. Voi sapete che inizialmente viene rilasciato il GnRH che agisce sulle gonadotrope sfruttando determinati recettori. E’ possibile dunque utilizzare degli analoghi del GnRH , agonisti dello stesso , che stimolano in modo massiccio i recettori mandandomeli in desensibilizzazione. Fra questi il leuprolide. In questa maniera, sfruttando la desensibilizzazione recettoriale, si può silenziare il sistema e ridurre il rilascio di ormoni in periferia. Questo è stato utilizzato nella terapia dell’endometriosi , cancro prostatico ma soprattutto oggi nei protocolli di fertilizzazione in vitro. Relativamente a quest’ultima , c’è la necessità di stimolare in modo massivo la produzione di ovociti cercando di sostituirci alla fisiologia. Si somministrano analoghi del GnRH , si silenzia il sistema e si comincia a mimare, somministrando dall’esterno, quello che accade in fisiologia. Si somministra cioè nei primi 7-10 gg FSH, poi si inizia l’LH con dosi elevate di gonadotropine in forma di over-stimulation. Ne deriva la produzione di 5-6-7 ovociti pick-up ovocitario fertilizzazione in vitro.

Sara Calabrese