Lezione n°4Oncologia medica14/10/2015Prof.ssa Ferraro

TUMORI TESTA E COLLO

Oggi parleremo dei tumori della testa e del collo ,escludendo dalla trattazione i tumori della tiroide.I tumori della testa e del collo sono tumori che riguardano pazienti fumatori, indigenti, che bevono (anche se questo ovviamente non vale per tutti).Sono definiti tumori eterogenei perché in questa parte di corpo umano esistono diverse strutture, infatti tra questi tumori vanno inclusi i tumori del seno mascellare, i tumori del naso, i tumori della laringe, i tumori del cavo orale, i tumori della faringe (rinofaringe, orofaringe e ipofaringe), i tumori delle ghiandole salivari e quant’altro.

I medici oncologi nella storia dei tumori della testa e del collo non hanno avuto molta importanza fino a una decina di anni fa, poi piano piano si è capito che questa patologia deve essere gestita da più professionisti.

1. Epidemiologia[Slide: i tumori testa collo rappresentano circa il 10%di tutte le neoplasie nei maschi e il 4% nelle donne. Le sedi più colpite sono il laringe (54%), cui segue il cavo orale e la lingua.L’incidenza annuale in Europa è di 45.000 nuovi caso l’annoLa mortalità annuale in Europa è di pari a 43.000.L’incidenza annuale nel mondo è di 644.000 nuovi pazienti, mentre la mortalità annuale nel mondo è pari a 352.000.]

Di solito vengono ritenuti delle patologie di nicchia, rare, ma questo non è vero perché sono al sesto posto fra tutti i tumori.Sono anche una patologia difficile da trattare, le opzioni terapeutiche non sono molte e vanno stabilite, come detto da diverse professionalità, fin dal primo momento della diagnosi, ammesso che questa sia precoce (anche se ciò quasi mai accade), e se l’iter terapeutico non è corretto le cose non andranno bene.Nel mondo si è visto anche un aumento dell’incidenza, alcuni testi li portano al quinto posto, altri al sesto, altri al settimo, ma questo ci interessa relativamente, il problema che ci interessa di più è che questa tipologia di pazienti va seguita e attenzionata in base alle proprie abitudini di vita. Questo è vero per tutti i pazienti, ma in questo caso è particolarmente vero perché un paziente che fuma, che non si lava i denti, che beve molto, è un paziente che può tranquillamente andare incontro a questa tipologia di tumori.

2. LinfonodiImmagino che vi sia stato detto che i tumori si ritengono guariti solo quando chirurgicamente si riesce a eradicarli totalmente. Questo in genere è falso perché dipende dal tipo di malattia. Se noi,

per esempio, facciamo riferimento al tumore della mammella, questo tumore è già definito d’emblée malattia sistemica, anche se di dimensioni piccole, in quanto può avere dato metastasi senza che noi ancora non lo sappiamo.Per questi pazienti, invece, il discorso è diverso.

Questa regione inoltre, come vedete dalla figura, è ricca di linfonodi, ovviamente tutti gli organi presentano linfonodi, ma questa regione ne è particolarmente ricca, e un intervento chirurgico per poter essere radicale, dovrebbe teoricamente, a seconda anche dello stadio, togliere il tumore e rientrare in R0, intendendosi per R0 tutto il tumore tolto e i margini negativi, più eventuali linfonodi presenti. Addirittura, in questa tipologia di tumori, bisognerebbe togliere in concomitanza tumore e linfonodo, cosa spesso difficile, in modo da poter asportare anche le cosiddette “celluline” in transito, cellule cioè che dal tumore stanno andando al linfonodo, che hanno come tropismo principale il primo linfonodo.

3. PrognosiIn tanti anni che faccio questo lavoro ho visto pazienti devastati da questo tumore, a volte anche chi ha una neoplasia del labbro arriva in ritardo, forse perché è negligente, forse perché ha un basso livello culturale, ma arrivano alla diagnosi anche pazienti con tumori molto grandi, nonostante le labbra siano qualcosa che si vede, sono sotto gli occhi di tutti, per questo viene da domandarsi come si possa non accorgersi che è comparso un piccolo cavolfiore, un’escrescenza.

Fra i tumori a peggior prognosi di questo distretto, come vediamo, c’è l’ipofaringe, perché se noi valutiamo questa regione anatomica, capiamo subito che è una zona un pochino più larga, è un po’ come per i tumori del cieco, a destra, e i tumori del sigma a sinistra.Il cieco è più grosso e non ti accorgi della presenza di un tumore tranne quando il paziente diventa anemico e astenico, mentre i tumori del colon sinistro vengono subito diagnosticati perché il paziente avrà dolore, sangue, non andrà di corpo regolarmente, quindi sintomi che invece non ci sono per i tumori della sezione destra del colon; diciamo che lo spazio dove si sviluppano è un pochino più vasto, per cui la diagnosi viene fatta più tardi. Ciò significa che i tumori dell’ipofaringe vengono classificati, tra tutti i tumori di testa e collo, quelli a prognosi peggiore.

4. Istologia[Slide:

Carcinoma squamocellulare: rappresenta il 90% dei tumori in tale sede e in base al cheratinizzazione può essere ben differenziato, moderatamente differenziato, scarsamente differenziato.

Altri carcinomi: adenocarcinoma, mucoepidermoide; Linfomi: Hodgkin e non-Hodgkin. Linfonodi metastatici: polmone, tratto gastro-intestinale (linfonodo di virchow) e

mammella.]

Considerando che stiamo parlando fondamentalmente di mucose che rivestono le strutture ossee, è chiaro che principalmente questi tumori sono di tipo epidermoidale, spinocellulare che, a loro volta, possono essere bene, moderatamente o scarsamente differenziati.Come sapete più differenziati sono più somigliano al tessuto di partenza, quindi un tumore poco differenziato è un tumore anaplastico e, da un punto di vista tecnico-pratico lo chiamiamo G3, quindi G1, G2 e G3 in base al fatto che siano più o meno differenziati.

Abbiamo anche l’adenocarcinoma, tumori delle ghiandole salivari, oppure del rinofaringe.Il rinofaringe è una cavità virtuale, per cui i tumori di questo distretto non si possono operare.

5. Lesioni precancerose[Slide: le lesioni precancerose sono:

Leucoplachia Eritroplachia; Iperplasia; displasia]

Le lesioni precancerose sono quelle che dovremmo trovare nei nostri pazienti per poterli salvare.Così come esiste la possibilità di fare delle campagne di screening per i tumori della mammella, del polmone ecc, anche per questi tumori andrebbero fatte, perché un conto è che io mi trovo davanti un paziente con una leucoplachia, si opera e finisce lì, un conto è trovarsi con un tumore in una fase più avanzata. Anche perché questi in tumori per anni puoi osservare solo una displasia, e di colpo si sommano una serie di mutazioni per cui la crescita diventa improvvisamente violenta.

6. Stadiazione malattia[Slide: la stadiazione è l’insieme delle valutazioni istopatologiche e strumentali effettuate per definire l’estensione della neoplasia e i suoi principali caratteri prognostici.È noto che i tassi di sopravvivenza sono alti quando la malattia è localizzata e più bassi quando è estesa oltre l’organo di origine.T: estensione della malattia (T0, Tis, T1, T2, T3, T4)N: assenza o presenza di metastasi linfonodale (N1, N2, N3)M: assenza o presenza di metastasi a distanza (M0, M1)]

La stadiazione è un altro concetto che dovete avere presente, e non riguarda solo i tumori della testa e del collo, ma tutti i tumori. Il TNM può essere utile, per esempio, per decidere la strategia terapeutica ma, fondamentalmente è un modo per avere dei criteri universalmente riconosciuti, dalle varie figure professionali, in modo che tutti parlino la stessa lingua per decidere insieme quale sarà il percorso di un determinato paziente.

7. Fattori prognostici[Slide: il fattore prognostico ideale dovrebbe fornire informazioni sul comportamento biologico del tumore, così da prevederne l’evolutività e la risposta al trattamento.Si distinguono in

legati al paziente (età, sesso, malattie concomitanti, Performance Status); legati alla neoplasia (istologia, stadio clinico e anatomopatologico, sdifferenziazione

cellulare, sede, marcatori cellulari e molecolari)]

Per quanto riguarda i fattori prognostici, ovviamente maggiori sono le dimensioni peggio è, più sono i linfonodi coinvolti e peggio è, e se ci sono metastasi il quadro peggiora ulteriormente, perché una malattia al IV stadio, che prevede la presenza di metastasi, non è mai una malattia guaribile.

Anche la presenza di una singola metastasi vuole dire non guaribilità, però normalmente anche se il paziente è al IV stadio esistono possibilità di cura.Tuttavia, raggiungere la guaribilità è una cosa molto rara.E si deve anche tenere presente che le possibilità di cura di questi pazienti dipendono da fattori legati al tumore, al fatto che questo sia più o meno aggressivo, e da fattori legati al paziente, per esempio se è compliante, se vuole o meno smettere di bere o di fumare, e da eventuali comorbidità presenti, dovute spesso proprio al fatto che sono bevitori o fumatori, che spesso impediscono di poter approcciare il paziente nel migliore dei modi.

8. Esame clinicoNell’individuare questi pazienti un ruolo importante spetta anche ai medici di base, che spesso sono distratti, non prestano al paziente la giusta attenzione e magari non si accorgono che il paziente ha una tumefazione evidente anche all’ispezione, o magari non danno il giusto risalto al fatto che il paziente magari riferisca di avere dolore nella bocca, bruciore, che accusa disturbi quando mangia, e il medico non gli controlla la bocca e il tumore cresce.Invece il paziente andrebbe visitato, si dovrebbe mandarlo dall’otorinolaringoiatra, perché magari riferisce di avere osservato un cambiamento del tono della voce, in questo modo l’otorinolaringoiatra potrà sottoporlo agli opportuni esami endoscopici e pervenire a una diagnosi.

9. Diagnosi[Slide:

bopsia per leucoplachia, eritroplachia, eritroleucoplachia e neoplasie laringoscopia indiretta esame endoscopico (laringoscopia, esofagoscopia, broncoscopia)]

Premesso che per una diagnosi certa è indispensabile l’esame istologico, anche la diagnostica per immagini ha importanza.Le metodiche con le quali studiamo molto bene i nostri paziente sono la TC, che ci fa vedere bene i linfonodi, sia la RMN perché fa vedere meglio l’infiltrazione del tumore con le strutture vicine.Si può usare anche la PET che, oltre a confermare la presenza di una lesione, dice anche se eventualmente ci sono lesioni a distanza Quindi diagnostica primaria con visita otorinolaringoiatrica, biopsia, e poi in un secondo momento TC, RMN e PET.

Come sapete la PET è una scintigrafia che utilizza glucosio marcato e che mostra cellule non funzionali, ma che possono essere anche infezioni. Per stabilire se siamo in presenza di un’infezione o di una neoplasia normalmente diciamo che la SUV (Standardized Uptake Value) può essere più o meno alta, e più è alta più è facile che sia una neoplasia, più è bassa più è facile che sia un’infezione. Si deve anche ricordare che la PET non vede le lesioni inferiori a 1 cm.

10. Tumori testa collo EBV e HPV[Slide: carcinoma del rinofaringe e EBV:

Endemico nelle zone del Nord Africa e in Asia: Eziologia diversa da altre neoplasie della testa e del collo; Produzione di E6 e 7 che inattivano p53; Più radiosensibili; Il vaccino può essere un mezzo di prevenzione primaria]

Allora abbiamo parlato di questo grosso distretto, che sono tutti tumori che si comportano allo stesso modo, che hanno principalmente la capacità di crescere localmente, e che sono eterogenei perché sono diverse le strutture. In mezzo a tutte queste c’è anche il rinofaringe, che abbiamo detto essere lesione inoperabile perché è una cavità virtuale.

Facciamo un paragone fra i tumori testa-collo e i tumori del polmone.I tumori testa collo, esclusi quelli del rinofaringe, una volta si diceva fossero i “cugini poveri” dei tumori del polmone (escluso il micro), mentre il tumore del rinofaringe è il “cugino povero del micro”.Questo vuol dire che il tumore del rinofaringe, rispetto agli altri, dà metastasi ai tessuti1.A parte il fatto che, ovviamente, c’è una grande associazione con il virus di Epstein-Barr ma, quello che è più importante, è l’associazione con il papilloma virus.Come sappiamo esiste una vaccinazione per le ragazze giovani contro il papilloma virus, per prevenire i tumori della cervice uterina; una donna per esempio che non beve, non fuma e che

1 Non sono sicura abbia detto così.

sviluppi un tumore del cavo orale non esiste, quindi potrebbe esserci un’associazione col HPV, e comunque questa tipologia di tumore, quando è correlata a questo virus, risponde meglio.

11.Caratterizzazione biologica[Slide: pur essendo un gruppo di neoplasie eterogeneo, questi tumori hanno in comune alcune caratteristiche:

crescono per molto tempo loco-regionalmente mentre le metastasi compaiono nella fase più tardiva;

sono neoplasie dove l’ipossia è rilevante, tanto da essere uno dei fattori responsabili della chemio e della radioresistenza;

l’ipossia sembra anche responsabile delle alterazioni geniche che portano all’aumento della proliferazione cellulare]

Un altro concetto importante nei tumori in generale è l’ipossia, cioè la scarsa o anomala vascolarizzazione di un tumore, perché ciò significa grossa difficoltà per l’azione dei farmaci e non solo, ma anche problemi per la radioterapia.Vi ho già detto che di questi tumori prima se ne occupavano solo i chirurghi e i radioterapisti, e il fallimento totale delle loro terapie era correlato all’ipossia, perché i tumori della testa e del collo sono fra i più ipossici che esistono. In assenza di acqua la radioterapia non funzione, perché un trattamento per uccidere le cellule rompe una catena del DNA, e poi ci saranno i meccanismi di riparo, i mismatch repair, che nell’arco delle 24h la possono ricostituire, e tutto ciò avviene più facilmente quando manca l’acqua, se c’è acqua è più facile che il danno non venga riparato. In

passato hanno cercato di fare di tutto per migliorare l’ossigenazione di questi tumori, dall’eritropoietina alla camera iperbarica al metronidazolo, ma è stato un fallimento totale.

Un paziente che ha una neoplasia della regione testa collo può arrivare all’osservazione anche con due o tre tumori nella stessa regione. Abbiamo già detto infatti che esiste una fase pre-invasiva di displasia molto lunga e poi all’improvviso compare la neoplasia per accumulo di mutazioni sia dal punto di vista biomolecolare che genetico, per cui la crescita aumenta in maniera molto veloce.

Questa immagine per farvi vedere come le cose vanno avanti e quali possono essere le variazioni molecolari, non ve le chiederà nessuno ma è solo per dire che abbiamo una fase pre-invasiva lunghissima, tempo in cui potremmo fare la qualunque, ma poi arriva il momento in cui avviene qualcosa, un insieme di alterazioni sia molecolari che non, per cui questi tumori crescono molto.

Altra particolarità di questi tumori è che spesso si accompagnano a secondi tumori, anche a terzi o quarti tumori. Cioè un paziente ha avuto un tumore testa collo trattato con successo e dopo tre-quattro anni sviluppa un tumore del polmone, poi magari della vescia, poi uno dell’esofago, ecc.Quindi sono una tipologia di pazienti che va tenuta sotto particolare attenzione nel follow-up.

Domanda: tutti questi tumori sono correlati al fumo?

Risposta: si, sono tutti collegati, e probabilmente perché le alterazioni biomolecolari che si hanno sono uguali un po’ per tutti, e ci può essere anche una predisposizione, quindi il problema è anche genetico, e il rischio di sviluppare un secondo tumore in un paziente che ha un tumore testa collo è pari al 4%/anno di follow-up.Io ho avuto pazienti che hanno avuto uno dopo l’altro tumore del laringe, tumore della vescica, tumore del naso (cute) e tumore del polmone, e ancora sono vivi.

Domanda: tutti primitivi?Risposta: si. E questa domanda è pertinente anche vista sotto un’altra ottica. Se noi per esempio abbiamo un paziente che ha un tumore testa collo ed è principalmente uno spinocellulare, e ci ritroviamo un tumore polmonare che prima non c’era, spesso i diagnosti, i radiologi e quant’altro, ti dicono se è una metastasi in base al fatto che sia più o meno tondeggiante, più o meno spigulare, però nessuno ti potrà mai togliere il dubbio che quella sia una metastasi da tumore testa collo. Normalmente l’indicazione in questo caso, ove possibile, è sempre chirurgica, ma comunque la certezza non può darcela nessuno perché poi nel tempo questa lesione potrebbe anche somigliare a un primitivo essendo ugualmente una metastasi, ma è sempre spinocellulare, la tipologia del trattamento per i testa collo è uguale a quella del polmone, i farmaci di base sono quelli col platino.

Domanda: ma un tumore primitivo di solito non ha attorno alla massa cellule atipiche non tumorali, displastiche oppure tumorali benigne?Risposta: questi sono di più i tumori polmonari, che perifericamente a volte hanno aree displastiche, ma i tumori testa collo no. I tumori sono tumori, c’è poco da fare, potremmo anche trovare nel cavo orale di destra il tumore e nel cavo orale di sinistra la displasia, ma che perifericamente si abbia un tessuto più o meno buono no. Sono zone molto strette, i compartimenti sono stretti fra di loro, non c’è uno spazio tale da poter dire cos’ha perifericamente o meno. Quello che si sa è che quando un paziente viene operato deve essere R0, e se per i tumori della testa e del collo qualche volta puoi passarci sopra, perché dopo puoi anche agire con u altro trattamento locoregionale, per altre patologie assolutamente no.

12.Stadiazione e sopravvivenzaSlide:stadio AJCC (American Joint Committee on Cancer) Sopravvivenza a 5 anniI T1 75-90%II T2 40-70%III T3 20-50%IV T4 < 10-30%

Quanto vivono queste persone? E ritorniamo al TNM. Se il paziente ha un tumore della corda vocale, e il chirurgo la eradica completamente, margini R0, questo paziente deve solo farsi i controlli e sperare non ne compaia un altro.È chiaro che se lo stadio sale la sopravvivenza a cinque anni si riduce drasticamente, non solo perché il tumore cresce, ma anche perché magari è un paziente che magari non può alimentarsi bene, è un paziente che le sue vecchie abitudini non le ha perdute, è un paziente che se dovesse

ricevere i trattamenti giusti, lo standard giusto, dovrà andare incontro a sei mesi infernali perché purtroppo non è solo la chemioterapia che fa danni, ma anche la radio.

13.Presentazione alla diagnosiIn questo grafico possiamo vedere come purtroppo la maggior parte dei tumori viene diagnosticato quando è localmente avanzato, raramente quando lo puoi operare chirurgicamente, e qualche volta quando è in fase metastatica.

14.Terapia integrataLa cura di questi pazienti non riguarda una sola persona, ma almeno tre, e anche di più. Sono sicuramente coinvolti un chirurgo, un radioterapista e un oncologo medico, e sulla base del TNM si deve avviare il paziente a un trattamento, e che sia esso chirurgico o che non lo sia perché impossibilitati a eradicare la malattia, si deve comunque avere la presenza di più figure professionali che interagiscono.

Lo standard attuale per un tumore testa collo localmente avanzato non è la chirurgia, ma è la radio-chemio concomitante.In alternativa radio-bio terapia, cetuximab.Ci possono essere delle condizioni per le quali il paziente faccia una terapia di induzione, oggi argomento molto dibattuto, che prevede trattamenti come neo-adiuvante, e poi il trattamento combinato radio-chemio, e poi eventualmente la possibilità di poter intervenire anche chirurgicamente.È una faccenda molto complicata, ma l’importante è che voi capiate che per paziente con tumore testa collo localmente avanzato lo standard non è la chirurgia, ma la radio-chemio terapia. I famosi “sei mesi d’inferno”, perché tra la chemio e la radio il paziente avrà tanti di quegli effetti collaterali che lo faranno stare veramente male.Di fronte a una situazione del genere cerchiamo di fare capire al paziente che sarà un periodo duro ma che la sua collaborazione sarà necessaria perché altrimenti non arriveremo alla fine e che solo così potremmo ottenere i migliori risultati, che lo potremmo aiutare anche con un’alimentazione enterale, parenterale, tutto un insieme di cose per cui se il paziente riesce a portare a termine il programma che è lungo, perché sono sei settimane, e il dosaggio minimo di radioterapia per un testa collo sono 6400 rad.

Qualora invece il chirurgo avesse operato il tumore e fossimo in R1, subito dopo, tenendo conto delle caratteristiche del paziente come l’età e la sintomatologia, si può fare sia la concomitante se le condizioni sono buone, o soltanto la radioterapia se il paziente è anziano.

[Slide: dopo circa tre decadi di trials chemioterapici sui tumori testa collo avanzati, i benefici di questi trattamenti rimangono modesti, e i miglioramenti nella sopravvivenza sono stati raramente dimostrati in trials randomizzati.Tradizionalmente, la chemioterapia è stata utilizzata come palliativo in caso di HNSCC (Head and Neck Squamous Cell Carcinoma) ricorrenti o metastatici]

Questa diapositiva purtroppo rende chiaro il concetto che questa tipologia di tumori manca di opzioni terapeutiche. Nonostante negli anni si sia cercato di studiare, di andare avanti, ogni anno per il tumore della mammella o quello del polmone si scoprono nuovi farmaci, biologici, chemioterapici, immunologici e quant’altro, mentre per i tumori testa collo purtroppo per il momento come unica e sola novità ci sono protocolli clinici di immunoterapia, ma i risultati sono ancora incerti, modesti.Per quanto riguarda le opzioni terapeutiche che abbiamo per questi pazienti, il farmaco cardine è un sale di platino come il cisplatino o il carboplatino, ma c’è anche il fluoro, il methotexate, la bleomicina, e c’è anche una terapia biologica, però l’unico farmaco ad essere codificato nel tumore testa collo è il cetuximab.

Domanda: qual è l’effetto del platino?Risposta: il meccanismo d’azione è quello tipico di un alchilante, cioè rottura delle eliche di DNA, meccanismo che spesso fallisce per l’ipossia o per l’aggressività della malattia.

I trattamenti biologici quindi prevedono farmaci con il suffisso “Mab” (monoclonal antibody) come il cituximab, il trastuzumab, oppure farmaci come l’erlotinib, il laoatinib che invece sono piccole molecole.

Dovete ricordare che la differenza nel meccanismo d’azione fra un “Mab” e un Nib è che un anticorpo monoclonale agisce sulla membrana cellulare mentre i “Nib” sono inibitori delle tirosin chinasi quindi agiscono all’interno della cellula.Il farmaco più importante fra i Mab è il trastuzumab, l’unico farmaco veramente importante, che si è efficace anche su umori della mammella metastatici e che ha abbattuto il rischio di recidiva quasi fino al 50% nelle pazienti Her2+, tutti gli altri Mab danno soltanto piccoli passi verso il miglioramento. Anche il è cetuxmab è parte di questi Mab, e io non lo uso per guarire una persona.Ci vorrebbe molto tempo per spiegare perché il trastuzumab ha molta efficacia mentre altri Mab non hanno mantenuti le promesse, ma quello che è certo è che l’azione di queste sostanze è legata alla presenza dei recettori, se questi non ci sono i farmaci non agiscono.I recettori sono di diverso tipo, e bisogna vedere quale prevale in una determinata patologia.Per esempio è importante il recettore per l’EGF, che sono quattro: Her1, Her2, Her3, Her4.

Dell’Her2 non conosciamo il ligando e l’Her3 non ha atività tirosin-chinasica.

Nel caso dei tumori testa collo il recettore importante è l’Her1, il cetuxmab si lega sulla porzione extracellulare di Her1.

In questa figura si vede che quando arriva il ligando Her 1 dimerizza, e può diventare sia un omodimero che un eterodiemero e, in linea di massima, l’eterodimerizzazione è un aspetto negativo, mentre l’omodimerizzazione è un aspetto più positivo.Nel campo dei tumori della testa e del collo non si deve neanche determinare, perché sappiamo che Her1 è presente nel 90%.Ma perché il farmaco non funziona?I motivi possono essere tanti, per esempio:

il recettore è troncato, non ha la porzione extracellulare; ci sono mucine che ricoprono la cellula e non fanno vedere il recettore; ci sono varianti genetiche che non consentono l’azione del farmaco

Il problema più grave è che il cetuxmab ha una tossicità cutanea, e questo si aggiunge al fatto che la radioterapia dà tossicità delle mucose inclusa la cute, quindi gli effetti si sommano.

Infatti, ogni volta che avvio un paziente verso un determinato programma so già che avrà una montagna da scalare anche se non farà un antiblastico ma un radioterapico. Ma non c’è modo di aumentare l’attività della radioterapia se non questa, come vi ho detto si è provato in passato con altri sistemi come la camera iperbarica, anche con trasfusioni, ma l’unica metodica che ha portato a dei risultati è fare questi farmaci che avrebbero il compito di impedire la riparazione del danno non letale, ma sub-letale, della radioterapia.Non è che con tutti i pazienti succede, ma spesso il fallimento del trattamento radiante è dovuto al fatto che non rompe tutte e due le eliche ma una sola che purtroppo si ripara, ecco perché facciamo due trattamenti combinati: per evitare che questo danno venga riparato.

Vi avevo portato un filmato che però non riusciamo a fare partire, e che mostrava come i fattori di crescita portano alla proliferazione cellulare e quello che succede, il meccanismo d’azione.Quando arriva il ligando e lega i recettori si ha la dimerizzazione, ricordate che l’eterodimerizzazione è peggio dell’omodimerizzazione.Il filmato era carino perché mostrava come la cellula si divide, come i recettori in seguito al legame con il ligando trasducano il segnale, e come questo si possa bloccare o con i Mab all’esterno o con le Nib all’interno.I recettori, inoltre, non sono l’unico target perché se poi vai più giù nella cascata del segnale per esempio avrai akt, le cicline ecc.

Qualunque farmaco biologico che somministriamo non è detto che debba per forza funzionare perché i segnali a valle non sono soltanto quelli dei recettori di membrana. E teniamo conto che tra i recettori di membrana non esistono soltanto gli Her, ma anche il recettore per il PDGF, quello per IGF, quindi questi recettori in una cellula neoplastica sono estremamente rappresentati, ce l’incrocio delle varie dimerizzazioni fra di loro purtroppo a volte porta al fallimento del trattamento.

Domanda: perché l’eterodimerizzazione è peggio dell’omodimerizzazione?Risosta: perché normalmente quando eterodimerizza il recettore avrà diversi ligandi, quindi l’eterodimerizzazione è peggiore per la crescita cellulare. C’è un solo recettore di cui non si conosce il ligando, bene o male per tutti gli altri sono neureguline e se un tumore eterodimerizza la crescita condiziona più ligandi.Uno dei meccanismi che spiega perché il trastuzumab è cardiotossico in maniera reversibile perché crea dilatazione cardiaca, è che se Her1per esempio eterodimerizza con Her2 o Her4 il ligando che c’è in quei due è la neuregulina che regola anche gli ioni calcio, e quindi può portare a problemi di tossicità cardiologica, cosa che probabilmente non avverrebbe se omodimerizzasse.

15.Tossicità Trattamenti chemio-bio-RT associatoQuando i pazienti devono fare un trattamento concomitante sia esso con farmaci antiblastici o con cetuxmab intanto li mando a fare una bonifica dentale, perché la radioterapia potrebbe creare danni, poi dico loro che avranno di fronte un periodo duro e che la possibilità di poter fare quei famosi 6400 o a volte 7000 rad in concomitanza o a chemioterapia o al cetuxmab è importante per il risultato finale. Dico loro che li aiuteremo nel migliore dei modi, con tutto ciò che possiamo fare per loro, che potrebbe essere per sempio una alimentazione parenterale, a seconda di quando si manifesta il danno maggiore, dico loro di non mangiare roba cruda perché facilita le mucositi che sono le cose peggiori, dico loro di bere perché si disidratano, dico loro che se ci coordiniamo tutti insieme il risultato lo otterremo.

Oggi delle apparecchiature molto moderne capaci di dare un tot di radiazioni in un determinato punto e proteggere altre zone, però c’è sempre la tossicità, e una delle cose che il paziente sopporta meno è la mucosite.

Quindi aumentano anche le figure professionali che devono seguire questi pazienti. Ci vorrebbe, ma spesso non c’è, un dermatologo che possa aiutarci.Inoltre immaginate un paziente operato, a cui magari hanno tolto mezza mandibola, è un paziente che si sentirà emarginato, che non può parlare, che magari avrà bisogno di logopedia, di qualcuno che lo supporti con il linguaggio e quindi avrà bisogno di molte figure che dovrebbero aiutarlo.

Sono stati fatti studi in cui si è visto che pazienti testa collo che sono supportati da un team multidisciplinare vanno meglio rispetto ai pazienti non lo sono.C’è anche da considerare il fatto che non tutti i professionisti coinvolti la penseranno allo stesso modo, infatti spesso si discute e questo è un male. Perché se un chirurgo si convince che può fare un intervento, spesso non informa bene il paziente su cosa andrà incontro, non lo informa sul fatto che potrà trovarsi senza una mandibola, senza mezza bocca, e i pazienti hanno il diritto di sapere queste cose.Perché se tu hai una risonanza che dice che le strutture ossee vicine sono infiltrate si ricade su R1, quindi è verosimile che il paziente possa avere più benefici dal trattamento concomitante piuttosto che da quello chirurgico.Così come, per esempio, i radioterapisti odiano l’idea del trattamento prima del trattamento radiante, perché secondo loro si favorisce l’insorgenza di infezioni o la tossicità.

Questo è vero, ma se noi ci troviamo con un tumore che parte da un volume di 10 cm e invece il tumore arriva alla radioterapia con un volume di 4 cm, l’area da irradiare sarà sempre 10, con il risultato però che ti ritroverai una minore quantità di tessuto da sconfiggere.Non sto dicendo chi fra noi oncologi e radiologi ha ragione, è un discorso da valutare, perché negli ultimi studi pare che ci sia una certa rivalutazione dei trattamenti pre, un po’ come per la mammella per il laringe per fare magari solo una emilaringectomia.

Parlando sempre di tossicità, la “brutta bestia” dei trattamenti concomitanti si presenta di solito dopo le quattro settimane, quando si crea una tossicità chiamata dermatite neutrofilicaQuesta purtroppo ti costringe allo stop, perché è una tossicità dose-dipendente dove la possibilità di portare il paziente a guarigione deve essere raggiunta da persone esperte.Ci possono essere anche pazienti che arrivano con un buco nel rinofaringe, che quando mangiano la pasta questa esce loro dal naso.

In questo caso decidere cosa fare è un problema di costi e benefici. Se siamo in presenza di un tumore che è più chemiosensibile e radiosensibile rispetto agli altri, ma che non puoi operare, è chiaro che il paziente lo devi trattare con radio e chemio.E in questo caso problemi come il buco nel rinofaringe non si presentano l’anno dopo, ma dopo otto, nove, anche dieci anni. Per questo si parla di costi e benefici, perché il paziente è guarito, e magari dopo compaiono gli effetti della radio, specialmente se le dosi sono state elevate, però in questo modo ha avuto dieci anni senza malattia.Ci sono dei centri molto preparati in questo senso, abituati a questo tipo di tossicità.

Nella fase della guarigione si utilizzano delle garze di un materiale particolare, lo possono fare anche gli infermieri, facendo delle medicazioni fatte bene e che alla fine dà una soluzione alla fase mucosa che c’è sulla pelle e a quel punto puoi ricominciare a trattare nuovamente il paziente, però questa è un’operazione che si porta via un paio di settimane rendendo così discontinuo il trattamento.

16.Conclusioni[slide: conclusioni:

Potenziare la prevenzione; Sensibilizzare i pazienti a rischio ai controlli del caso, per poter fare una diagnosi il più

precoce possibile; Considerare il forte impatto sociale di questa malattia, che rende questi pazienti degli

emarginati (mutilazioni, fistole iatrogene e non, ecc.)]

Concludendo, di questi tumori dobbiamo dire che: sono un gruppo eterogeneo; prediligono una crescita loco regionale; si curano soprattutto con farmaci a base di platino per la chemioerapia o con il cetuximab

come trattamento biologico; necessitano una valutazione multidisciplinare; non è necessario determinare l’Her1 perché sappiamo già a priori che è presente nel 90% di

questi tumori; che l’impatto sociale è importante e che le figure che devono essere utilizzate prevedono

anche uno psicologo, un foniatra e tutti gli altri professionisti che sono disponibili.

Valentina Urzì Brancati