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Lezione 09\11\2015

Prof.ssa Musolino

Oncologia Clinica ed Ematologia

EMATOLOGIA

Sbob: Roberta Formica

LE GAMMOPATIE MONOCLONALI

(La prof inizia la lezione specificando che le lezioni saranno divise per canali, ma saranno uguali per entrambi i canali, e che si alterneranno lei (Prof. Musolino), il dott. Allegra e il dott. Alonci.)

Questa prima lezione riguarderà le GAMMOPATIE MONOCLONALI, che in fisiopatologia (delle malattie umane) vi ho dato soltanto dei concetti, non sono andata oltre perchè le gammopatie sono anche abbastanza vaste.

DEFINIZIONE

Cosa intendiamo per GAMMOPATIA MONOCLONALE? Innanzitutto, come vedete dalla diapositiva, è la presenza nel siero, ma questo picco lo possiamo trovare anche a livello urinario, di questo PICCO DI IMMUNOGLOBULINE, ed è un picco a base stretta e che può essere di entità diversa in base alla patologia che sostiene questo picco.

Vediamo che queste immunoglobuline (perché non si tratta altro che di IMMUNOGLOBULINE!) possono migrare: -o in zona (come si vede in questo tracciato), ma li possiamo trovare anche - in regione

Voi dovreste sapere che (se non sappiamo il fisiologico, non possiamo capire il patologico), di solito, nel PROTIDOGRAMMA (NORMALE) noi

abbiamo - il picco delle ALBUMINE, che è quello maggiormente rappresentato e che ha una base stretta (perché sono solo albumine); - le ; -le ; -le e -le globuline, nelle loro varie percentuali.

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Sono immunoglobuline diverse, ognuno che monta una catena pesante (per quanto riguarda le immunoglobuline) e due catene leggere, o k o

La ristrettezza, questo picco stretto, è dato perché questa banda è formata da immunoglobuline che sono omogenee, significa che montano la stessa CATENA PESANTE e la stessa CATENA LEGGERA. Quindi possono essere delle immunoglobuline, rappresentate da quel picco: -o IgA; -o IgG; -o IgM; e queste immunoglobuline, rappresentate in varia concentrazione, possono montare o la catena k o la catena Questa omogeneità, l’identità di queste immunoglobuline, dà questa caratteristica di migrazione elettroforetica.

Ma, se vogliamo definire le Gammopatie monoclonali, si tratta di: una proliferazione neoplastica di linfociti B clonali, che derivano da un solo clone cellulare e che derivano anche da quello che è il centro post-germinativo, e che hanno solo immunoglobuline identiche fra di loro. Quando noi nel siero, o nelle urine, troviamo questo picco, parliamo di GAMMAPATIA MONOCLONALE.

Però, per definire che una Gammopatia è monoclonale e non policlonale, dobbiamo fare determinate indagini, e quali sono queste indagini?

- il TRACCIATO ELETTROFORETICO: mi fa vedere il picco stretto, a base stretta, ma non sempre è così a base stretta, a volte la base può essere un pochino più larga, e quindi non possiamo dire “Guarda ho una componente monoclonale!”, perché se noi abbiamo una migrazione di immunoglobuline di tipo IgaA o IgM, queste danno una migrazione elettroforetica a base un po’ più larga. Quindi con il solo tracciato elettroforetico non riusciamo a dare la certezza che siamo di fronte ad un picco monoclonale o policlonale (nel quale sono rappresentate varie classi di immunoglobuline). Allora, per definire la clonalità, al livello di tracciato elettroforetico, per vedere se sono lo stesso tipo di immunoglobuline e che montano la stessa catena leggera, dobbiamo fare

- l’IMMUNOFISSAZIONE SIERICA o IMMUNOFISSAZIONE URINARIA: praticamente, mettere a contatto il siero o le urine di un paziente, con un siero che contenga ANTICORPI contro le CATENE PESANTI (IgG, IgA o IgM) e contro le CATENE LEGGERE (K o ), e vedere dove si ha la PRECIPITAZIONE.

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Quindi uno dei due esami importanti per definire una Gammopatia monoclonale è l’immunofissazione sierica o urinaria.

CLASSIFICAZIONE GAMMOPATIE MONOCLONALI

Di Gammopatie monoclonali ce ne sono varie entità.

Iniziamo con quella che usiamo riscontrare al di sopra dei 70 anni, (soprattutto nella fascia degli anziani) e che definiamo

-GAMMOPATIA MONOCLONALE DI INCERTO SIGNIFICATO (MGUS) ed è una forma benigna;

poi abbiamo le forme neoplastiche: in queste forme è compresa quella che rappresenta il secondo tumore tra le neoplasie ematologiche,

-il MIELOMA MULTIPLO o PLASMOCITOMA.

Poi abbiamo -il PLASMOCITOMA LOCALIZZATO; Mieloma significa che la malattia è sistemica; Mieloma o Plasmocitoma localizzato significa che abbiamo soltanto una localizzazione di questa patologia. Nel suo decorso, il MIELOMA MULTIPLO, può anche trasformarsi in quella che viene definita

-LEUCEMIA PLASMACELLULARE ed assumere il quadro clinico di una LEUCEMIA ACUTA.

Come gammopatie monoclonali abbiamo anche quella che viene definita come –MALATTIA DI WALDENSTROM o MACROGLOBULINEMIA DI WALDENSTROM, nella quale, come caratteristica, avremo la produzione di immunoglobuline di quale tipo? Macro? Quali sono le immunoglobuline a più alto peso molecolare? Le IgM. Quindi: MACROBLOBULINEMIA DI WALDENSTROM è legata alla secrezione di immunoglobuline IgM. Viene detta MACRO proprio perché la IgM è un’immunoglobulina ad alto peso molecolare.

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GAMMOPATIE MONOCLONALI DI INCERTO SIGNIFICATO (MGUS)

Sono delle entità ASINTOMATICHE, non danno assolutamente segno di sè. Sono benigne.

DIAGNOSI

Come possiamo fare diagnosi? Di solito il soggetto fa esami per altri motivi e al livello sierico troviamo questo picco monoclonale. Sono tipiche dell’età anziana e la loro incidenza, ora che la vita

media si è allungata, certamente aumenta e lo riscontriamo maggiormente. Però il paziente è completamente asintomatico. Questo perché? La sintomaticità da che cosa dipende? I sintomi sono legati principalmente all’infiltrazione delle plasmacellule; qua c’è la proliferazione di questo clone plasmacellulare, però è

una proliferazione…questa proliferazione di plasmacellule, perché le gammopatie monoclonali abbiamo detto essere la proliferazione di linfociti b, però hanno come caratteristica il procedere nella differenziazione in plasmacellule.

Nelle MGUS o benigne vediamo che questa infiltrazione di plasmacellule non va al di sopra del 10%; così come quella che è la quantità delle immunoglobuline a livello sierico non va al di sopra di 3gr; così come le altre immunoglobuline, non clonali, rimangono nella norma. Però non essendoci una grossa infiltrazione plasmacellulare, non essendoci una grossa quantità di immunoglobuline, il paziente risulta asintomatico; perchè i sintomi nel Mieloma sono proprio legati alla quantità di plasmacellule midollari e alla concentrazione delle immunoglobuline.

Allora, quando facciamo una diagnosi di MGUS, cosa dobbiamo andare a fare? Lo trattiamo il soggetto, essendo un soggetto completamente normale? ASSOLUTAMENTE NO! E’ un soggetto che deve essere tenuto sotto osservazione clinica, perché una certa percentuale di questi pazienti, nel corso degli anni, possono evolvere in MIELOMA MULTIPLO: considerate che, se la

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vita media si è allungata, oggi assisteremo ad una evoluzione di queste gammopatie monoclonali. Allora, facendo diagnosi, diremo al paziente che lui, ogni 4, massimo 6 mesi, deve essere controllato.

FOLLOW UP

Quali sono i controlli che facciamo? Se all’inizio abbiamo fatto un - ASPIRATO MIDOLLARE, durante il follow up ci basta fare:

- un EMOCROMO;

- un PROTIDOGRAMMA e

-la QUANTITA’ delle Ig.

Inizialmente facciamo anche un’-INDAGINE SCHELETRICA, perché NON DEVE AVERE LESIONI SCHELETRICHE, perché, se abbiamo detto che è completamente asintomatico….una -FUNZIONALITA’ RENALE che deve essere, certamente, NELLA NORMA. Quindi diciamo al paziente di andare a fare questi ESAMI OGNI 4-6 MESI. Se tutto va bene, procediamo con il follow-up.

Nel momento in cui vediamo che uno di questi esami…innanzitutto, se compare ANEMIA, se compare DOLORE OSSEO, già significa che è AUMENTATA, in qualche modo, quella che è l’INFILTRAZIONE PLASMACELLULARE, e quindi dobbiamo rivalutare il paziente. Questo è quello che facciamo di fronte ad una diagnosi di gammopatia monoclonale.

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Tra le patologie meno frequenti nell’ambito delle gammopatie monoclonali maligne abbiamo la

MACROGLOBULINEMIA DI WALDENSTROM

E’ legata ad una proliferazione di linfociti b che si sono arrestati in una fase intermedia di maturazione, cioè al livello linfoplasmocitoide. Mentre l’elemento caratteristico del mieloma è la plasmacellula, l’ELEMENTO CARATTERISTICO CELLULARE della MACROGLUBULINEMIA DI WALDENSTROM è il LINFOCITA LINFOPLASMOCITOIDE, che è uno stato precedente di maturazione rispetto alla plasmacellula. Questa è già la prima differenza con il Mieloma multiplo.

Inoltre la Macroglobulinemia di Waldenstrom è legata alla secrezione, da parte di questi linfociti, di immunoglobuline IgM, le quali sono immunoglobuline pentameriche; quindi questa malattia, soprattutto se la quantità di IgM è elevata, le stesse IgM sono responsabili, quasi sempre, di quello che è un AUMENTO DELLA VISCOSITA’ PLASMATICA. Questa è un’altra differenza: perché la secrezione di immunoglobuline nel mieloma può essere di tipo IgG, IgA, IgM raramente, ma un mieloma IGM lo possiamo riscontrare ma è molto raro.

Un’altra differenza tra la Macroglobulinemia di Waldenstrom e il mieloma multiplo è l’assenza, nella Macroglobulinemia di Waldenstrom, di LESIONI LITICHE, caratteristica questa del mieloma multiplo. L’elemento proliferante del Waldenstrom non ha la capacità di invadere l’osso o non ci sono tutte quelle caratteristiche (che poi vedremo) nel mieloma, per cui si assiste ad una attivazione osteoclastica. Quindi nella Waldenstrom NON C’E’ INTERESSAMENTO OSSEO.

Altra differenza: mentre nel mieloma multiplo l’INTERESSAMENTO RENALE è QUASI COSTANTE, nella Waldenstrom RARAMENTE ABBIAMO INTERESSAMENTO RENALE. Il Waldenstrom, molte volte è ASINTOMATICO.

ESAME OBIETTIVO

Se visitiamo un paziente con il Waldenstrom… abbiamo detto che è una proliferazione di linfociti linfoplasmocitoidi e questo significa che lo possiamo asoociare ai linfomi, perché abbiamo questi linfociti linfoplasmocitoidi che daranno una localizzazione al livello dei linfonodi e agli organi ipocondriaci; quindi nel Waldenstrom, a differenza del Mieloma, troveremo sempre:

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-LINFOADENOMEGALIA ed una

-EPATOSPLENOMEGALIA

Cosa che non troviamo nel mieloma multiplo. Questa è un’altra caratteristica di differenziazione.

TERAPIA

Nella fase iniziale del Waldenstrom, il paziente può essere completamente asintomatico, e , in questi casi, dal punto di vista terapeutico, NON FACCIAMO NULLA, il paziente viene tenuto sotto osservazione.

SINTOMI La sintomaticità viene data dal GRADO DI INFILTRAZIONE MIDOLLARE, dalla QUANTITA’ di queste g perché se le IgM, che normalmente hanno valori normali tra 60 e 240 mg\l e sono la parte meno rappresentativa delle immunoglobuline…(la prof fa una digressione sull’importanza di conoscere i valori normali delle varie concentrazione sieriche dei vari componenti di un esame emocromocitometrico.)

Se noi abbiamo una concentrazione di IgM > 3gr\dl (oppure > 3000mg\l), certamente una quantità così grande di immunoglobuline, rispetto ai valori normali, sarà responsabile di un quadro di IPERVISCOSITA’. Cosa dà l’iperviscosità? Comporta un RALLENTAMENTO DI CIRCOLO, responsabile di disturbi sia visivi, sia neurologici; il paziente riferirà: -annebbiamento della vista, -cefalee, -vertigini; nel caso in cui

aumenti la concentrazione, in maniera abnorme, si potrebbe arrivare perfino al COMA.

Quando abbiamo in atto una SINDROME DA IPERVISCOSITA’, abbastanza severa, perché possiamo trovare dei pazienti che possono avere anche 10000 di IgM, prima di arrivare all’estremo, ovvero che il soggetto arrivi al coma, allo stato comatoso, l’unico TRATTAMENTO è rimuovere questa grossa quantità di Ig tramite PLASMAFERESI, ovvero sottoponendo il soggetto ad un separatore cellulare, una macchina che svolge molti compiti, ma che, in questo caso, ha lo scopo di rimuovere tutto il plasma ricco di Ig e di immettere il plasma fresco normale, così da ridurre la concentrazione delle immunoglobuline; non è altro che uno scambio plasmatico. Però non sarebbe la terapia eziologica, perché togliamo, per quel momento, noi riduciamo la viscosità plasmatica, rimuovendo le Ig con la plasmaferesi. Ma il clone è sempre

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proliferante e le Ig saranno sempre prodotte. Quindi la plasmaferesi la facciamo in casi all’esordio e in emergenza, e contemporamente dobbiamo iniziare una TERAPIA EZIOLOGICA, una TERAPIA CITORIDUTTIVA, perché siamo di fronte ad una proliferazione neoplastica. Di solito per il Waldenstrom, oltre alla plasmaferesi, (che però si fa soltanto nei casi da iperviscosità), le terapie che vengono utilizzate sono:

-la TERAPIA STEROIDEA, che ha un effetto linfocitolitico;

-gli ANTIBLASTICI, dei CHEMIOTERAPICI, che possono essere degli agenti alchilanti, il Leuteran (che è la sostanza attiva, mentre il cloramucil è il prodotto commerciale) o la Ciclofosfamide ( il prodotto commerciale è il doxan);

- ANTICORPI MONOCLONALI

A me basta che voi sappiate, come terapia, che c’è una terapia a base di terapia steroidea e di citoriduttivi, sopratttutto, agenti alchilanti. Con questa terapia noi riusciamo ad avere un decorso,che per lo più è cronico, e una sopravvivenza media che può andare anche oltre i 10 anni.

Per la forma asintomatica non facciamo assolutamente nulla, ma teniamo solamente il soggetto in osservazione; quando ci accorgiamo che iniziano segni o di organomegalia, di compressione, per esempio, a livello intestinale, per marcata epatosplenomegalia, o i segni di iperviscosità, allora il soggetto diventa sintomatico ed necessario il trattamento.

MIELOMA MULTIPLO

DEFINIZIONE

Il Mieloma è una proliferazione di linfociti b che però hanno la capacità di arrivare allo stato differenziativo di plasmacellule, perché sono linfociti del centro post-germinativo e si differenziano nello stadio di plasmacellule.

Quale è la caratteristica del MIELOMA MULTIPLO? Queste plasmacellule che secernono un immunoglobulina che è MONOCLONALE.

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QUADRO CLINICO

Il Mieloma ha un quadro clinico abbastanza complesso: ci sarà questa INFILTRAZIONE di PLASMACELLULE -A LIVELLO MIDOLLARE -A LIVELLO PARENCHIMALE, -A LIVELLO RENALE -A LIVELLO DELLE RADICI NERVOSE, e quindi avere un quadro clinico di compromissione nervosa, un quadro clinico di compromissione renale, e poi, soprattutto, essendo plasmacellule, danno, quasi sempre, un INTERESSAMENTO SCHELETRICO, non legato solamente all’infiltrazione plasmacellulare, ma anche ad altre sostanze che vengono secrete dalle plasmacellule.

COME APPAIONO LE PLASMACELLULE?

Dal punto di vista morfologico sono facilmente riconoscibili perché, rispetto agli altri elementi, (slide: questo è un midollo affetto da mieloma multiplo) hanno un nucleo che è eccentrico, spostato verso la periferia, un citoplasma abbastanza ampio e che è basofilo (con un’affinità per i coloranti basofili e si tinge in blu), non è granulato, non possiede dei granuli, ma può possedere dei

vacuoli. Queste PLASMACELLULE possono essere:

- MONONUCLEATE o

-PLURINUCLEATE

Questo significa che, se mi trovo un midollo con plasmacellule molto atipiche, plurinucleate, con “l’atteggiamento” più immaturo delle plasmacellule, perché il nucleo presenta anche qualche nucleolo che, in quel caso, chiamiamo PLASMOBLASTI, certamente questo aggrava la prognosi del soggetto e sarà un MIELOMA AD ALTO RISCHIO.

Però il rischio non viene definito solo dall’aspetto morfologico delle plasmacellule.

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EPIDEMIOLOGIA

Rappresenta l’1% di tutte le neoplasie, mentre è la 2° neoplasia ematologica maligna più comune. I soggetti che hanno un mieloma sono soggetti in età adulta-anziana, infatti la maggiore incidenza, l’incidenza mediana è al livello dei 70 anni. Però possiamo trovare una certa percentuale, di soggetti con mieloma, anche dai 20 ai 40 anni e, di solito, questa percentuale può essere, in base alle varie casistiche della popolazione in cui la facciamo, dal 10 al 20%; quindi ci possono essere anche pazienti giovani con mieloma in corso.

EZIOLOGIA

Ma, prima di passare a questo, come per tutte le neoplasie, non abbiamo detto quali sono i rischi correlati! Sappiamo che tutte le neoplasie hanno una genesi che è multifattoriale: l’ambiente, l’alimentazione, ultrasuoni, radiazioni; tutti questi fattori possono essere fattori di rischio relativi ma non assoluti. Quello che certamente incide nell’insorgenza del mieloma, o anche delle altre malattie neoplastiche, sono delle ALTERAZIONI A LIVELLO GENETICO possono essere mutazioni, delezioni, traslocazioni cromosomiche. Poi, andando a vedere, quali sono queste traslocazioni e mutazioni, che possiamo ritrovare nel mieloma multiplo, e che possono stare alla base dell’insorgenza del mieloma multiplo e assumono anche un significato di tipo prognostico.

QUADRO CLINICO

Cosa provoca la proliferazione di queste plasmacellule? L’abbiamo detto!

-Rischio di infezioni: perché? Per prima cosa, vi è un’IPOGAMMAGLOBULINEMIA, le triplette sono legate a due..è un deficit sia di tipo umorale, perché le altre immunoglobuline residue sono ridotte e quelle che sono clonali non funzionano.

Seconda cosa: ci può essere anche un certo grado di NEUTROPENIA perchè il midollo è infiltrato di plasmacellule;

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quindi abbiamo il maggior rischio di infezioni che è di tipo umorale e tissutale, per la NEUTROPENIA e per l’IPOGAMMABLOBULINEMIA.

-Lesioni Osteolitiche: perchè? La plasmacellula ha la capacità di sintetizzare delle citochine, tra queste, soprattutto, l’INTERLEUCHINA 6, che rappresenta anche un fattore di crescita delle stesse plasmacellule, costituendo così un circolo vizioso! Le plasmacellule hanno anche la capacità di interagire con quelle che sono le cellule del microambiente midollare, e questa è una di quelle poche malattie, in cui il microambiente viene anche chiamato MICROAMBIENTE NEOPLASTICO. Non ci sono solo le plasmacellule ad essere atipiche, ma anche il microambiente midollare, che nel mieloma multiplo è di tipo neoplastico. Le plasmacellule che interagiscono con le cellule del microambiente midollare (che sono osteoblasti, osteoclasti, linfociti T, cellule endoteliali, etc) producono altri fattori di crescita, quali il FATTORE VASCOLARE (VEGF) che non fa altro che stimolare una NEOANGIOGENESI che è alla base della crescita di un tumore; così come c’è anche il contatto con quelle che sono le cellule dello stroma, dell’ambiente extramidollare, (come il tessuto connettivo) e questo comporta un’ATTIVAZIONE dell’ATTIVITA’ OSTEOCLASTICA. Gli osteoclasti sono le cellule che danno un riassorbimento

osseo e normalmente noi abbiamo un equilibrio tra quella che è la sintesi e la distruzione ossea (un equilibrio tra osteoclasti e osteoblasti): l’osso viene sintetizzato e quando diventa “vecchio” viene catalizzato, riassorbito, e man mano vi è l’altra produzione. Nel MIELOMA MULTIPLO, essendoci un’attivazione osteoclastica, abbiamo uno sbilanciamento tra quella che è la sintesi, da

parte degli osteoblasti, e una maggiore attività degli osteoclasti, un maggiore

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riassorbimento osseo. Alla base di questa iperattività o inibizione degli osteoblasti, ci sono delle sostanze, sapete forse quali sono? Perché anche al livello delle metastasi di neoplasie, solide, il meccanismo è uguale….(risposta di una collega) il TNFa? Prof: questo entra come sostanza che attiva gli osteoclasti! Nell’attivazione degli osteoclasti si viene a creare uno squilibrio tra quella che è l’OSTEOPROTEGERINA, (sostanza che serve a sintetizzare l’osso) ovvero vi è uno squilibrio tra la sintesi della osteoprotegerina e quello che è il RANK, che è la molecola che partecipa all’attività degli osteoblasti. Nel mieloma avremo, dunque, una ridotta produzione di osteoprotegerina e un’aumentata attività del rank; questo ci spiega il maggiore riassorbimento osseo che da questo interessamento scheletrico, caratteristico del mieloma multiplo e le lesioni che ci dà…voi sapete che le lesioni al livello osseo possono essere:

-di tipo litico

- di tipo addensante o

-di tipo misto (osteo-addensante);

nel mieloma le lesioni ossee sono di tipo litico. Mentre, a livello di neoplasia solida, quando si ha interessamento scheletrico si parla di METASTASI, nel mieloma non si parla di metastasi, fa parte del quadro clinico: quando noi troviamo le lesioni litiche, non diciamo al paziente che ha metastasi ossee, ma è la caratteristica della malattia stessa, c’è questa differenza.

(domanda di una collega) Stud: “Ma esistono casi di non interessamento osseo? Oppure è una condizione imprescindibile?” Prof: “No!”

Innanzitutto, un’altra cosa da precisare è che queste lesioni litiche sono localizzate, soprattutto, là dove c’è maggior midollo emopoietico, nel MIDOLLO ROSSO:

ossa piatte cranio sterno bacino colonna vertebrale

Le ossa principalmente interessate sono le ossa piatte.

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Ma possiamo anche avere dei mielomi che non hanno lesioni osteolitiche, come, per esempio, nella GAMMOPATIA DI INCERTO SIGNIFICATO (MGUS) non abbiamo interessamento scheletrico, ma c’è anche lo SMOULDERING MYELOMA.

Poi, in base ai criteri che ci permettono di fare diagnosi, vediamo quanto può “entrare” l’interessamento scheletrico. Quindi, diciamo che l’interessamento scheletrico è presente nella maggior parte dei soggetti, ma se non abbiamo lesioni litiche, non significa che non facciamo diagnosi di mieloma multiplo.

Considerate che, da questo interessamento scheletrico, da questa aumentata attività osteoclastica, la prima complicanza quale può essere? FRATTURE SPONTANEE. E’ importante che, un soggetto con mieloma multiplo, con un quadro severo di interessamento scheletrico, non sollevi pesi, non faccia bruschi movimenti, perché abbiamo un osso che, oltre ad essere osteoporotico, sollevando pesi, facilmente può andare incontro a fratture spontanee.

Però dall’attività osteoclastica, cosa viene fuori? Il CALCIO. Dunque, un’altra complicanza dell’interessamento scheletrico è l’IPERCALCEMIA. Noi sappiamo che dobbiamo avere un valore normale di Calcio che non deve superare i 10mg\l; nel momento in cui abbiamo un mieloma, con severo interessamento scheletrico, ecco che abbiamo un Calcio che può arrivare anche a 14-16 mg\l, e questa è un’EMERGENZA EMATOLOGICA; ma anche in oncologia possiamo avere una sindrome ipercalcemica.

Come si manifesta la SINDROME IPERCALCEMICA?

Un’ipercalcemia darà disturbi a livello centrale (paziente è sonnolento), può dare disturbi a livello gastroenterico con vomito, diarrea; con il vomito si avrà disidratazione che progressivamente porterà ad INSUFFICIENZA RENALE ACUTA, perché insieme all’ipercalcemia abbiamo anche IPERCALCIURIA.

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Questo Calcio che viene riassorbito a livello tubulare, darà anche una NEFROTOSSICITA’ a livello tubulare, quindi una sindrome ipercalcemica, insieme a tutti questi contorni che abbiamo detto, disidratazione, NEFROCALCINOSI, il vomito, comporta uno stato di insufficienza renale acuta. Bisogna, in questo caso, INTERVENIRE SUBITO, altrimenti il malato muore. Quindi queste costituiscono delle vere e proprie emergenze.

TERAPIA

Qual è la terapia che bisogna fare in questi casi?

(risposta di un collega) “Idratazione, chelanti del calcio!”

Prof: Però ci vuole il tempo prima che il chelante del calcio agisca! Oggi abbiamo quelli che sono i BIFOSFONATI, che sono inibitori dell’attività osteoclastica; però, come ogni farmaco eziologico, prima che agisca passa un po’ di tempo. Certo, l’iniziamo il chelante del calcio o l’inibitore dell’osteoclasta. Ma PRICIPALMENTE dobbiamo IPERIDRATARE IL PAZIENTE, almeno 4-5 litri di liquidi, di soluzioni idratanti. Ma questo non basta, perché dobbiamo INCREMENTARE, forzare, la DIURESI, oltre che con la terapia idratante anche con DIURETICI; gli unici diuretici che possono agire in questo caso sono quelli dell’ansa, quindi FUROSEMIDE. Quindi la terapia della sindrome ipercalcemica, che ha dato già un’insufficienza renale acuta, non possiamo adottare altri accorgimenti, dobbiamo immediatamente agire altrimenti il paziente muore.

Dunque faremo:

Terapia idratante (4-5 litri di liquido) Terapia con Furosemide Bifosfonati (inibitori dell’attività osteoclastica)

Se agiamo entro poche ore vedremo che il danno è reversibile e il soggetto ritorna con una funzionalità renale nella norma. Se perdiamo tempo, o il soggetto muore, o possiamo portarlo soltanto ad una insufficienza renale cronica che sottopone il soggetto, necessariamente, ad una dialisi cronica.

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ALTRI SINTOMI

Il quadro clinico, oltre al dolore osseo, è dominato anche da astenia; a cosa è legata l’astenia, la dispnea da sforzo, cardiopalmo…? All’ANEMIA, perché abbiamo un’infiltrazione di plasmacellule a livello midollare con soppressione della normale eritropoiesi; quindi ci sarà, in 2\3 circa dei soggetti, un quadro anemico, un’anemia che può essere più o meno severa in base a quale sia il quadro di infiltrazione plasmacellulare. Però, a questa anemia, non contribuisce soltanto l’infiltrazione plasmacellulare! Se abbiamo detto che in alcuni soggetti ci può essere anche un’insufficienza renale cronica, ovviamente ci sarà una ridotta sintesi di eritropoietina; quindi l’anemia nel mieloma multiplo ha più di una genesi, non è soltanto legata all’infiltrazione midollare di plasmacellule, ma anche ad una ridotta sintesi di eritropoietina; questo è necessario per poi saper trattare anche l’anemia, dobbiamo curare la malattia ma anche dobbiamo fare una terapia di supporto con l’eritropoietina perché può essere deficitaria.

Il quadro clinico è dominato anche da infezione, dovuta alla NEUTROPENIA che è legata all’ infiltrazione plasmacellulare.

Il RISCHIO RENALE è legato

-o alla precipitazione di queste immunoglobuline a livello renale,

-o la compromissione renale può essere anche legata alla precipitazione di frammenti di catene leggere delle immunoglobuline.

Abbiamo detto che l’immunoglobulina avrà un suo tipo di catena leggera, o k o quando

abbiamo una grossa concentrazione di immunoglobulina monoclonale, a livello urinario, si può avere la precipitazione di frammenti di catene leggere ed aggravare ulteriormente il danno renale, che già potrebbe avere anche altre cause (la stessa infiltrazione di plasmacellule).

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Vedete qual è il quadro clinico, quali sono le manifestazioni cliniche?

DOLORE OSSEO (58%) ASTENIA (32%) PERDITA DI PESO (24%), perché è una malattia sistemica e quindi ci sarà la

produzione di quelle che sono delle citochine ad attività di pirogeni endogeni che danno un quadro di perdita di peso;

PARESTESIE (5%) ASINTOMATICA (11%)

Le PARESTESIE a cosa sono legate, secondo voi? (risposta di una collega) “All’ipercalcemia?” Prof: quello avviene quando abbiamo la complicanza. Ma se il calcio è normale e non trattiamo l’ipercalcemia? Perché ci sono le lesioni litiche. Andiamo alle complicanze delle lesioni litiche: se abbiamo una lesione litica a livello vertebrale, questa stessa lesione cosa comporta? Il cedimento del corpo vertebrale che può dare una compressione delle radici nervose; in questo caso il quadro clinico può essere dato, sia dal dolore, anche, all’inizio, se la compressione non è al cento per cento, da una POLINEUROPATIA di tipo sensitivo-motorio. Dunque questo potrebbe giustificare le parestesie; ma le parestesie possono essere legate anche alla VISCOSITA’, anche se la viscosità nel mieloma, rispetto al Waldenstrom, è meno evidente, però può essere presente.

Quello che è il quadro più importante è quello della POLINEUROPATIA SENSITIVO-MOTORIA che è legata o alla compressione da parte delle radici nervose, o anche perché le plasmacellule possono proliferare al livello di quelli che sono i manicotti nervosi che escono dalla colonna; ci può essere dunque una localizzazione midollare di plasmacellule al livello dei cordoni nervosi.

Un crollo vertebrale è un’emergenza ematologica, perché se non interveniamo subito il paziente può avere un quadro di PARAPARESI; la cosa principale, davanti ad un soggetto che ha un crollo vertebrale o anche una frattura spontanea di un corpo vertebrale, è mettere immediatamente il paziente in IMMOBILITA’ ASSOLUTA ed

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oggi, possiamo sostituire un corpo vertebrale o sintetizzare, con cemento, fare un’osteosintesi del corpo vertebrale che è andato distrutto.

DIAGNOSI

Quali sono i criteri che ci permettono di fare diagnosi di Mieloma?

Infiltrazione di plasmacellule al livello midollare superiore al 10%, per distinguerlo dalla gammopatia monoclonale di incerto significato.

Presenza, a livello sierico, della componente M, monoclonale, che deve superare i 3gr/dl.

Ma non ci sono solo questi criteri, perché io posso avere un soggetto che ha un’infiltrazione plasmacellulare intorno al 10%, però ha un’immunoglobulina al di sopra di 3 gr ed anche delle lesioni litiche: lo stesso faccio diagnosi di mieloma multiplo, e non di MGUS. Ci sono dei criteri da rispettare.

CRITERI CRAB

Quelli che vedete qui, Criteri CRAB, che significa? Servono per sapere se il paziente è da trattare o meno; se non ho il riscontro di questi criteri CRAB, il mieloma lo posso tenere anche sotto osservazione, definendolo un MIELOMA ASINTOMATICO. Tra i criteri CRAB, che mi servono per il trattamento, ne basta anche uno di questi: la presenza di anemia, una emoglobina che sia meno di 2 gr inferiore rispetto al valore normale; la presenza di lesioni litiche; la presenza di ipercalcemia. Basta uno o più di questi criteri, per dire che c’è un MIELOMA ATTIVO DA TRATTARE.

CRITERI DIAGNOSTICI DI MIELOMA MULTIPLO

Quantità di plasmacellule monoclonali presenti nel siero e nelle urine Uno o più dei seguenti CRITERI CRAB (Calcium, Renal insufficiency,

Anaemia, Bone): -Calcio >11,5mg\dl (Ipercalcemia) -Insufficienza Renale con valore di Creatinina sierica>2mg\dl -Anemia (Hb<10gr\dl o 2gr\dl<normale) -Malattia dell’Osso (Lesioni Litiche o Osteopenia)

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Per i criteri differenziativi tra MIELOMA e MGUS:

Infiltrazione plasmacellulare Quantità di immunoglobuline Mancanza di sintomi

Una volta fatta diagnosi di Mieloma, dobbiamo stadiare, come in tutte le malattie, il paziente, perché la terapia, di qualsiasi terapia neoplastica, è legata allo stadio della malattia; prima di trattare un paziente, è necessario conoscere quale sia il suo stadio perché alle volte, quelli che sono i primi stadi neanche li trattiamo.

Una delle stadiazioni più importanti, che non invecchia, ma che viene ancora seguita, per il mieloma multiplo, è la STADIAZIONE DI DURIE-SALMON. Può prendere 3 STADI (I, II e III STADIO). Si basa su:

Livelli di Immunoglobuline Livelli di Emoglobina Livelli della Calcemia Presenza o meno di Lesioni Litiche

Dico che è un I STADIO di MIELOMA quando ho: - un’Hb >10; -una Calcemia <12; -uno Scheletro normale; - una concentrazione di Ig che, per le IgG <5gr, per le IgA <3gr, per le IgM (è raro il mieloma ad Igm) <1gr. Quando non ho Bence-Jones nelle urine, ho soltanto tracce. Questo mi servirà per sapere se lo devo trattare oppure no.

STADIO III: -Severa Anemia con un’Hb<8gr; - un’Ipercalcemia, un Calcio >12; -Presenza di Lesioni Litiche; -Concentrazioni di Immunoglobuline, IgG>7gr, IgA>5gr; -Presenza Bence-Jones nelle urine.

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Una cosa che mi è sfuggita: non abbiamo parlato che cos’è la BENCE-JONES! E’ la PROTEINURIA, che è data dall’escrezione di frammenti di catene leggere, ed è un altro dei caratteri distintivi tra le forme maligne e le forme benigne. In uno stadio III, sicuramente ci sarà una Bence-Jones che è un altro parametro responsabile dell’insufficienza renale nel mieloma multiplo, perché queste catene leggere possono precipitare, se ho uno stato di disidratazione, al livello renale, e dare uno stato di insufficienza renale.

Lo STADIO II o intermedio: parametri intermedi tra STADIO I e STADIO III .

Tutto questo perché? Perché la Stadiazione? Perché un I stadio posso fare a meno di trattarlo, con quei valori; un III stadio necessita certamente di trattamento.

Il Mieloma viene anche diviso, secondo la stadiazione, in 2 categorie:

Categoria A: se non c’è insufficienza renale; Categoria B: se c’è insufficienza renale.

Ci sono altre stadiazioni utilizzate dal punto di vista prognostico, che ci determinano il rischio del paziente e si basano su altri parametri. Una fra queste è la STADIAZIONE INTERNAZIONALE (INTERNATIONAL STAGING SYSTEM FOR SYMPTOMATIC MULTIPLE MYELOMA) che si basa su quelli che sono i livelli di: -ALBUMINA e di - 2 MICROGLOBULINA.

Che cos’è la 2 Microglobulina? E’ una proteina che fa parte del sistema HLA; nel Mieloma multiplo è correlata a quella che è la MASSA NEOPLASTICA. Se noi troviamo una concentrazione di 2 microglobulina elevata, significa che c’è una MAGGIORE MASSA NEOPLASTICA, con un maggiore rischio per quel mieloma.

Abbiamo: - uno Stadio I quando i livelli di 2 microglobulina <3,5 mg\dl e l’albumina > 3,5 mg\dl.

–Stadio III quando basta una 2 microglobulina >5 mg\dl.

(Ci sono altri tipi di stadiazioni che possono prendere in considerazione i livelli di 2, anziché tra 5 e 4 mg\dl, superiore a 4 o inferiore a 4, ma la situazione non cambia)

-Stadio II che è intermedio tra il I e il III.

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TERAPIA

Fino a circa una decade fa’, il mieloma multiplo era una malattia che potevamo definire incurabile, la sopravvivenza, per lo più, poteva arrivare ai 2 anni, senza complicanze (2-3 anni), e a disposizione si avevano pochi farmaci, tra questi una TERAPIA STEROIDEA, che agisce nel mieloma multiplo, e degli ALCHILANTI, tra questi, quello che è stato utilizzato fin dall’inizio è stato il MELPHANAL. Oggi la terapia del mieloma multiplo è cambiata, con l’introduzione di nuovi farmaci: oltre alla terapia steroidea, ci sono dei farmaci che agiscono inibendo quello che è il clone mielomatoso (ma questo argomento lo affronteremo nella prossima lezione, perché sono idee nuove, quasi una target therapy che si ha nel mieloma multiplo, come per altre neoplasie). Quello che voglio dirvi è che: mentre la sopravvivenza, fino a due decadi fa’, non superava i 3 anni, oggi ci sono soggetti che, con le nuove terapie, possono sopravvivere anche 10 anni. Quindi vedete quali sono i risultati che si sono ottenuti, oltre alla terapia eziologica, è perché è anche migliorata quella che è la terapia di supporto del mieloma multiplo, basti pensare ai Bifosfonati, se non ci fossero stati i bifosfonati, ci sarebbero state quelle complicanze che portavano i soggetti a morte; l’Eritropoietina, per l’anemia che ci aiuta moltissimo. Ma questo argomento lo vorrei affrontare meglio la prossima volta.

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