LE GAMMOPATIE MONOCLONALILE GAMMOPATIE MONOCLONALI

Enrico Capochiani - Ematologia, Livorno

DEFINIZIONEDEFINIZIONE

Le gammapatie monoclonali sono quadri clinico-laboratoristici caratterizzati dalla proliferazione e accumulo nel midollo osseo di un clone di linfociti B e plasmacellule sintetizzanti immunoglobuline (Ig) identiche per caratteristiche isotipiche (stessa classe di Ig) e idiotipiche (stesso sito di legame con l’antigene nella regione variabile), complete o incomplete, rilevabili nel siero e/o nelle urine.

Tali Ig prendono il nome di Componente monoclonale (CM)

ClassificazioneClassificazione

GAMMOPATIE MONOCLONALI NEOPLASTICHE

GAMMOPATIA MONOCLONALE DI SIGNIFICATO NON DETERMINATO (MGUS)

•Mieloma multiplo

•Plasmacitoma localizzato

•Leucemia plasmacellulare

•Macroglobulinemia di Waldenstrom

GAMMOPATIA MONOCLONALE DI GAMMOPATIA MONOCLONALE DI SIGNIFICATO NON DETERMINATO (MGUS)SIGNIFICATO NON DETERMINATO (MGUS)

Diagnosi occasionale in corso di accertamenti laboratoristici

La clinica è per definizione assente (nessun sintomo o danno d’organo)

L’incidenza aumenta con l’etàNon necessita di terapia

IncidenzaIncidenza

Sopra i 50 aa: incidenza pari a 3.2%50-59: 1.7 %>70; 5.3%

Più frequente nei maschi e negli Afro-Americani

Il rischio di progressione a mieloma multiplo: 1%/anno

Indipendente dall’età

Dipendente dai fattori prognostici

INCIDENZA DELLA MGUS SECONDO L’ETA’INCIDENZA DELLA MGUS SECONDO L’ETA’

Probabilità di progressione da MGUS a Probabilità di progressione da MGUS a MMMM

increase

progression

Produzione di catene leggere libereProduzione di catene leggere libere

The plasma cells produce one of five heavy chain types and one of two light chains i.e. kappa or lambda. There is approximately 40% excess of free light chain production to allow proper conformation during synthesis of the intact immunoglobulin molecule. There are twice as many kappa producing plasma cells as lambda and the kappa is normally monomeric, while the lambda tends to be dimeric with disulphide bonds. This is relevant to serum concentrations because the larger size of the lambda molecules slows their metabolism.

Componente M: tipologiaComponente M: tipologia

60.0%20.0%

10.0%

7.0%

3.0% 0.1%

0.0%

IgG IgM IgA L-keten Biclonaal IgD IgE

Componente M: classificazione per patologiaComponente M: classificazione per patologia

Solitary or extramedullary plasmacytoma 3%

Chronic lymphocytic leukaemia 2% (21)

Waldenström’s macroglobulinaemia 2% (20)MGUS

56% (578)

Multiple Myeloma 18%

(185)

Lymphoma 5%

Amyloidosis (AL) 10%

Smouldering myeloma 4%

Patologie associate o associabili a MGUSPatologie associate o associabili a MGUS

Malattie autoimmuni (AR, LES, sclerodermia, connettivopatie minori, ecc)

Malattie cutanee (Psoriasi, parapsoriase, pyoderma gangraenoso, pemfigo, ecc)

Patologie epatiche e gastroenteriche (cirrosi, RCU, Crohn, celiachia, ecc)

Patologie infettive (m.tubercolare, HVC, HBV, HIV, H.Pylori, )

Patologie con stimolo immonogeno continuativo (antigen driven)

MM: i criteri diagnostici di D&SMM: i criteri diagnostici di D&S

Major criteria

- plasmacytoma- > 30% plasma cells in BM- M-protein serum

IgG > 35 g/lIgA > 20 g/llight chains urine> I g / 24 h

Minor criteria

-10-30% plasma cells in BM- protein < major- steolytic lesions- Normal Ig decreased

IgG , 6 g/lIgA < 1 g/lIgM < o.5 g/l

MM: i criteri diagnostici attualiMM: i criteri diagnostici attuali

MGUS Asymptomatic Symptomaticmyeloma myeloma

M-protein < 30 g/l M-protein > 30 g/l M-protein present

BM clonal plasmacells BM clonal plasmacells BM clonal plasmacells< 10% > 10% any %

No myeloma associated No myeloma associated Any myeloma associatedorgan/tissue impairment organ/tissue impairment organ/tissue impairment

(ROTI)

No B-cell NHLNo amyloidosisNo other diseases

MGUS Asymptomatic Symptomaticmyeloma myeloma

M-protein < 30 g/l M-protein > 30 g/l M-protein present

BM clonal plasmacells BM clonal plasmacells BM clonal plasmacells< 10% > 10% any %

No myeloma associated No myeloma associated Any myeloma associatedorgan/tissue impairment organ/tissue impairment organ/tissue impairment

(ROTI)

No B-cell NHLNo amyloidosisNo other diseases

MGUS: i fattori prognosticiMGUS: i fattori prognostici

Componente M sierica >15 g/l

Non-IgG MGUS

Rapporto tra catene leggere K e L sieriche anormale (FLC ratio)

Normal serum mean median 95 %concentration concentration range

Free Kappa 8,36 mg/l 7,30 mg/l 3,30 – 19,40 mg/l

Free Lambda 13,43 mg/l 12,40 mg/l 5,71 – 26,30 mg/l

Kappa/

Lambda ratio

mean median total range

0,63 0,60 0,26 – 1,65

Ratio K/LRatio K/L

Filtrazione e riassorbimento renaleFiltrazione e riassorbimento renale

Glomerulus40-60 kDa poreslight chain filtered

Proximal Tubule10-30g/day reabsorption

(dimer)50 kDa

Distal Tubule10-30g/day reabsorption

(monomer)25 kDa

Kappa monomers, because of their smaller size, filter 3X faster than dimeric lambda molecules. So, although there is a lower production rate, the end result is that normal serum contains more lambda than kappa. Because of the huge proximal tubule reabsorption, the amount of FLC in the urine is heavily dependent upon renal function and less on synthesis by the tumour.

Rischio evolutivo a MMRischio evolutivo a MM

Risk Group DefinitionN°

patientsRelative Risk,

95% CI

Absolute risk of progression at 20 years, %

Low riskSerum M prot<15g/L,

IgG, Normal FLC [0,26-1,65]

449 1 5

Low-intermediate risk

Any 1 factor abnormal 420 5,4 21

High-intermediat risk

Any 2 factors abnormal 226 10,1 37

High risk All 3 factors abnormal 53 20,8 58

Risk stratification model incorporating all 3 predictive factors. Ref 1

Rischio di progressione: FLC ratioRischio di progressione: FLC ratio

Altri indicatori predittiviAltri indicatori predittivi

Immunofenotipo

PC normali: CD138+ CD19 + CD56 -- policlonaliPC patologiche: CD138+ CD19 -- CD56+ monoclonali

MGUS working party MGUS working party IMWGIMWG

LABORATORIO Emocromo Ca, Albumina e creatinina Proteine totali, tracciato e immunofissazione IgG – A – M, catene leggere sieriche Proteinura BJ o meglio albuminura e IF urinaria

RX scheletro solo dopo esami ematochimici e se presente dolore osseo segmentario BOM o aspirato solo se

– CM > 15 g/l– CM è IgA or IgM– FLC ratio anormale

TC torace/addome se CM IgM (M.Waldenstrom)

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