˘ ˇ -  · Farmaco attivo Metabolita inattivo (caso più frequente) Farmaco inattivo (profarmaco)...

25

Transcript of ˘ ˇ -  · Farmaco attivo Metabolita inattivo (caso più frequente) Farmaco inattivo (profarmaco)...

��������������� �����

����������������

����������

��������� �������

����� ����

������ ����

��������� ��������

��� ������

�������

����������������������������

�������������

������������ ���� ������������ ���� ��������

PLASMA

legato � libero

metaboliti

TESSUTI

legato � libero

� �� � ���� �! " �

���������������

������������������

Farmaci�������������� ����� ����� ������� ���� ������ ��������� ������� �������������� �� ������ �����������������������

������������������������� ���������������

�� ����������������� ������� �� ������ ������

!� "��� �����#������� �� ����������� ������ ���������������������

��� �$��� �%� ���������������� ��������� �����&�$���������� ��������������� ����

Cellule del Fegato

cellule parenchimali (65% volume del fegato)= epatociti

cellule non parenchimali (35%; 20% volume del fegato)=

cellule endotelialicellule del sistema reticolo-endoteliale o cellule di Kupffercellule stellate o cellule di Itocellule dei dotti biliari.

Funzioni del fegato

� ���������

� ����� �������������������������������������

� ����������������� ���������������������

� ����� ��������������������� ����

� ������������

� ���������

� �����������������

� ��������������

Il metabolismo

• Il termine metabolismo significa “Trasformazione”

• Per metabolismo dei farmaci, intendiamo le bio-trasformazioni a cui vanno incontro i farmaci nell’organismo

• Queste bio-trasformazioni avvengono per motivi precisi

Perché i farmaci vengono metabolizzati?

• Molti dei farmaci che assumiamo non sono del tutto solubili in acqua

• Il metabolismo fa sì che i farmaci divengano solubili in acqua. In questo modo essi possono essere eliminati nelle urine.

� Le caratteristiche lipofile, che promuovono il passaggio dei farmaci attraverso le membrane biologiche e il conseguente accesso ai siti d’azione, ostacolano la loro eliminazione dall’organismo.

� La biotrasformazione dei farmaci ha un’importanza fondamentale per la cessazione della loro attività biologica e per l’eliminazione dall’organismo.

� Generalmente le reazioni di biotrasformazionedanno origine a composti più polari, metaboliti inattivi che vengono più facilmente escreti dall’organismo.

METABOLISMO O BIOTRASFORMAZIONE DEI FARMACI

Farmaco attivo Metabolita inattivo(caso più frequente)

Farmaco inattivo (profarmaco) Metabolita attivo

Farmaco attivo Metabolita attivo

Farmaco attivo Metabolita tossico

LE QUATTRO POSSIBILITÀ DI BIOTRASFORMAZIONE DEI FARMACI

� LEVODOPAUtilizzata nel morbo di Parkinson è il precursore inerte della dopamina. La conversione metabolica (decarbossilazione) avviene nel SNC, principalmente entro i terminali presinaptici dei neuroni dopaminergici nello striato. Nella pratica clinica la levodopa viene somministrata assieme alla carbidopa o alla benserazide, inibitori periferici della decarbossilasi, per impedire che venga inattivata prima di raggiungere il SNC.

� CODEINAAnalgesico oppiaceo (contenuto nell’oppio) che esplica la sua azione antidolorifica dopo trasformazione nell’organismo in morfina.

� ENALAPRIL-QUINAPRIL-FOSINOPRIL-RAMIPRILACE-inibitori che diventano attivi quando convertiti, dalle esterasiepatiche, rispettivamente a enalaprilato, quinaprilato, fosinoprilato, ramiprilato.

ALCUNI ESEMPI DI PROFARMACI

� Le reazioni chimiche con le quali si attua il metabolismo dei farmaci sono:

OSSIDAZIONERIDUZIONE FASE I (Citocromo P450)IDROLISI

CONIUGAZIONE FASE II

METABOLISMO O BIOTRASFORMAZIONE DEI FARMACI

���� ��

��� ������ ����� ���� � ����������� ��� �������� ��������������

������ ���������!" #$���� ����� ���� �� ��� �������

���� �

���� �

'�������(��������(������

������������������ ��!�"� �����������#�$%�&'�

'�������(�����

) (������(���������������*+&��,+&��-+�&�

��**+

*�������� ���������������� ����������

����������� ����� . �$��&�����&� ����&��������

�������.�����������$�����������$��&������

(

'�������(�����

) /����0����������� ������������������� ������������������������������������ ����������������������������������������1!23

) '�������*�&�-/41+&����������� ���.-/41+�������1!23������������������1!23��

) /������ �������������2�5���������

� E’ costituito da proteine di membrana, contenenti un gruppo eme, localizzate nel reticolo endoplasmatico liscio, prevalentemente a livello epatico. Producono una caratteristica banda di assorbimento spettrofotometrico a 450 nM.

� La famiglia del gene P450 (CYP) si è differenziata (in miliardi di anni) garantendo il metabolismo di un numero sempre crescente di composti chimici ambientali, tossine alimentari, farmaci.

� La superfamiglia di enzimi che ne è derivata catalizza una varietà enorme di reazioni (ossidazione, riduzione) nei confronti di diversi substrati, differenti dal punto di vista chimico.

� A seconda della somiglianza nella catena di aminoacidi gli isoenzimi sono raggruppati in famiglie e subfamiglie. Attualmente nell’uomo conosciamo 18 famiglie di CYP450, con 42 sottofamiglie e 57 geni codificanti.

SISTEMA CITOCROMO P450 MONOOSSIGENASI

�)

%&'()

���$�����

RH R-OH

H2OO2

'�������(�����

��� ��� ����� � �� ������������� �����������������! "�#%$�&('*)%+(,(- .�,(.(,(- .*/ "10 .�2 2 +*0 .(2 2 / )1+*3546.(7�8��:91/1" .�;(<*<�=*>(,�<

? +�" .()1+�" <*=(/10 <(2 ? <()1+A@BC(�!D�/ )1.�E1.*>�,*.�" .(- - 2 +(,�.*=(<�" " F .(,(G%/ ? <AH�IJ@#KB�L6#M$�&('�2 .(=(>�- - <(9%/)1N(.�2 / =�>()1.O/ "10 .(2 2 +*<A46.(C�87(�QPK/1)1+ ?*R / ,�<*)1+�,*" F +(919%/ ;(.(,�+ ? +�" .()1+�" <(2 .TS(B�8U.(=*>�,*91.�)1+(,(=�+.(" .(- - 2 +(,�.*3 =�<VH�IJ@#KB�L5#M$(&�'*2 .�=(>(- - <(91/1+*=�<*)1+�- +()12 + ? + R &(�W .�2X0 +(2 ? <(2 .*/ "1)%+ ?*W " .�9191+A46.(C�8�Y�YZB�L5@�B$(�QPK/1" .�;(<*>�,*<�" - 2 +VB�8 W .(2X0 +(2 ? <(2 .AB�C(Y�.(=�/ "1)1+ ?�W " .(9191+3645.(Y�� 7(8�L6@B&(�! "1;�2 > W(W +*3546.(Y�� 7(8�.(9%- 2 <(.�>(,�<(- + ? +*=�/1/ =(2 +�;(.(,(+�=(<A@B�)1+�,0 +(2 ? <(G%/ +(,(.�=(/12 <�=(/ )1<(" /%" / R .(2 /1=(/ R 2 .(E1.*=�>(2 <(- <TS[" / R .(2 <(G%/ +(,(.=(<�"1)1+ ?�W " .(919%+*=(.�"10 <(2 ? <()1+�+(919%/ =(<(- +�36@�YZB��:.2 / ;�.(,(.(2 <(G1/ +�,(.*=�.(" " F .(,(G%/ ? < W $(&('T\

������������������ ��!�"� �����������#�$%�&'�

��

� ] �^ _����� ��`ba���` c d��� � ^` ��e�� �����f�����g��� ��e�� ����h���fi ��`[ _����fjh���] �^ _����� ��`ba���` c d��� � ^` ��e�� �����f�����g��� ��e�� ����h���fi ��`[ _����fjh���] �^ _����� ��`ba���` c d��� � ^` ��e�� �����f�����g��� ��e�� ����h���fi ��`[ _����fjh���] �^ _����� ��`ba���` c d��� � ^` ��e�� �����f�����g��� ��e�� ����h���fi ��`[ _����fjh���fc ��� � e�eg�c �h����c ��� � e�eg�c �h����c ��� � e�eg�c �h����c ��� � e�eg�c �h������� �gc � ��k���e�� _�c1� ���k��� a��������c k������� �gc � ��k���e�� _�c1� ���k��� a��������c k������� �gc � ��k���e�� _�c1� ���k��� a��������c k������� �gc � ��k���e�� _�c1� ���k��� a��������c k����bl�m n olgp[oq�okr�stul�m n olgp[oq�okr�stul�m n olgp[oq�okr�stul�m n olgp[oq�okr�stuv��� � k������� ��������ki5w��e�� ������� � k������� ��������ki5w��e�� ������� � k������� ��������ki5w��e�� ������� � k������� ��������ki5w��e�� ���� �� �gc �xa�` ������c1�g����g` c1� ����� � �� �gc �xa�` ������c1�g����g` c1� ����� � �� �gc �xa�` ������c1�g����g` c1� ����� � �� �gc �xa�` ������c1�g����g` c1� ����� �O������a�� ���� ���c1� �g�������a�� ���� ���c1� �g�������a�� ���� ���c1� �g�������a�� ���� ���c1� �g�O����1i ���c �xy[` ����za���� ������z� ��c ���c1� ���{�|����1i ���c �xy[` ����za���� ������z� ��c ���c1� ���{�|����1i ���c �xy[` ����za���� ������z� ��c ���c1� ���{�|����1i ���c �xy[` ����za���� ������z� ��c ���c1� ���{�|

� } �} �} �} �Olgm n o�l�p[o�q�o~r�st�ulgm n o�l�p[o�q�o~r�st�ulgm n o�l�p[o�q�o~r�st�ulgm n o�l�p[o�q�o~r�st�u^i ��a���` c ~���V��g��� �����V�~i1w��e�� ����� �� ��c ��|����� ��c ������ ���� c i ��a���` c ~���V��g��� �����V�~i1w��e�� ����� �� ��c ��|����� ��c ������ ���� c i ��a���` c ~���V��g��� �����V�~i1w��e�� ����� �� ��c ��|����� ��c ������ ���� c i ��a���` c ~���V��g��� �����V�~i1w��e�� ����� �� ��c ��|����� ��c ������ ���� c � ���i ��`[ ��z�������c1� c1w�c1� ����� ���i ��`[ ��z�������c1� c1w�c1� ����� ���i ��`[ ��z�������c1� c1w�c1� ����� ���i ��`[ ��z�������c1� c1w�c1� ������ ����w���� �� � �� ����w���� �� � �� ����w���� �� � �� ����w���� �� � � || ||

� � ����` ��� ����c ���a�` ��g�g�������� ����` ��� ����c ���a�` ��g�g�������� ����` ��� ����c ���a�` ��g�g�������� ����` ��� ����c ���a�` ��g�g�������b� ��` ��g��� � �e�� ����� ��` ��g��� � �e�� ����� ��` ��g��� � �e�� ����� ��` ��g��� � �e�� �����������w����c1` ��c ��� ��a` ������e��������������w����c1` ��c ��� ��a` ������e��������������w����c1` ��c ��� ��a` ������e��������������w����c1` ��c ��� ��a` ������e����������� ��gzz zz����� �������� �������� �������� ���

Nomenclatura dei citocromi P450,esempio: CYP2D6

� CYP = citocromo P450� 2 = famiglia� D = sub-famiglia� 6 = specifico isoenzima (specifico gene)

La nomenclatura è basata sui geni e non ha implicazioni funzionali

��

�#$%& '�(%)* +���� ������ ����������,,�����������-.* /

�#$0�1�#$0�) �#$0& )

�#$1& 0

�#$0� )�(12* /

�#$0�2

�#$0�12

������������� ����������������������������

����������������������������������

) ,������������1!236��� ����������������������������� ��$����������

��

���%� *� *������ �������� ���%�������� *� +����������, *����

���%���� �� ������

*�������+�,����&�����������

-����,�����

�����������

���������

./0%�/� %1�/

23.���

*�������+�,����&�����������

-����,�����

!��4���./0%�/� %1�/

23.�2(

*�������+�,����&�����������

-����,�����

β� �������2�&��

���&,����-�

����������

./0%�/� %1�/

23.���

�%1./1*���5/��0� ����2% �**/���6�5�*%2/

'�������(�������*��������������� ������������� 1!23����� �����������'�

7����������� ���������������������������. �$��&������ ������

#���������� ����������� ������$������ ����������������� �����

������������ .����������&�����������

��

'�������(�������'����

7������������������ ���

'������-/41+���������������8*�

,������������������� ��

����"��������������������/���������� ���������� �������������������������

'�������(������������

7����������� �������� �$���

��������������������8�������$�����������������.� �� ������ �� ��9�

������� ��$��� ���������������

��� 1����� �������������������������� ������������ �� ����

���������. :���������������������

��

OCOCH3

COCH COCH

OH

COCH

O

GLUCURONATO

FARMACO DERIVATO CONIUGATOFase I Fase II

�����������

*����-��������

��������������

��������

����$.������

��,���� ���&�

����������

� �� �� �� �� ��c ������� � c � ��c ������� � c � ��c ������� � c � ��c ������� � c �O��������`[� ��������� � �x� ��� � } ����� ����z����%�g��� � c ���������`[� ��������� � �x� ��� � } ����� ����z����%�g��� � c ���������`[� ��������� � �x� ��� � } ����� ����z����%�g��� � c ���������`[� ��������� � �x� ��� � } ����� ����z����%�g��� � c �O�g��g��� ���c � ����c �g��g��� ���c � ����c �g��g��� ���c � ����c �g��g��� ���c � ����c �z��g���z��g���z��g���z��g���w���� ���� �g��� ����������������������� w���������xw���a�` �����c c ���g���� w����c ��|w���� ���� �g��� ����������������������� w���������xw���a�` �����c c ���g���� w����c ��|w���� ���� �g��� ����������������������� w���������xw���a�` �����c c ���g���� w����c ��|w���� ���� �g��� ����������������������� w���������xw���a�` �����c c ���g���� w����c ��|

��g� �a�� ���g� �a�� ���g� �a�� ���g� �a�� �� � � ��w�` ������������ w���e�� ����� � � ��w�` ������������ w���e�� ����� � � ��w�` ������������ w���e�� ����� � � ��w�` ������������ w���e�� ����

� � � ������� � �e�� ����� � � ������� � �e�� ����� � � ������� � �e�� ����� � � ������� � �e�� ����� c1� � �e�� ����� c1� � �e�� ����� c1� � �e�� ����� c1� � �e�� ����� w� i ��c �e�� ����� w� i ��c �e�� ����� w� i ��c �e�� ����� w� i ��c �e�� ����

������ w����e�� ���������������� w����e�� ���������������� w����e�� ���������������� w����e�� ����������V��� w�c ��c1� ������� w�c ��c1� ������� w�c ��c1� ������� w�c ��c1� ����

���` ��gc �� ���� ����` ��gc �� ���� ����` ��gc �� ���� ����` ��gc �� ���� ���� ��f ��c ������� � ege���c �������g��� �����%��i1w��e�� ����� �� ��c ����� a���������c1�1���������� ��c ������� � ege���c �������g��� �����%��i1w��e�� ����� �� ��c ����� a���������c1�1���������� ��c ������� � ege���c �������g��� �����%��i1w��e�� ����� �� ��c ����� a���������c1�1���������� ��c ������� � ege���c �������g��� �����%��i1w��e�� ����� �� ��c ����� a���������c1�1����������y[� ��� � } {y[� ��� � } {y[� ��� � } {y[� ��� � } {� ��� � } } ���g����� w���e�� ������g���� ��� � } } ���g����� w���e�� ������g���� ��� � } } ���g����� w���e�� ������g���� ��� � } } ���g����� w���e�� ������g���V��� w�c �c1� ������� w�c �c1� ������� w�c �c1� ������� w�c �c1� ����U| � x� ��g����` c �i1� �� �g�����������1��g��w �w� �����| � x� ��g����` c �i1� �� �g�����������1��g��w �w� �����| � x� ��g����` c �i1� �� �g�����������1��g��w �w� �����| � x� ��g����` c �i1� �� �g�����������1��g��w �w� ������ ��c �`[ �����%c ������� ���� ��c �`[ �����%c ������� ���� ��c �`[ �����%c ������� ���� ��c �`[ �����%c ������� ���K�� ��6����o�g��m ��m����o�g��m ��m����o�g��m ��m����o�g��m ��m {{ {{

��

'�������(������

�� ����������������������� ����$�&��������������������&������������������$����.� ����������������$�� � ��������

�*+

��**+

�-+�

�,+

1����� :�������������������� +� ��$�

'�������(������

) ;�����������

1�������������0����������������<�����$���&� ������������0�������������0����$�� � ������������������� ����0����� ������������ :�� ��������������(������

=41�$����������� ���������<�����������6�����'��. �$��&� :����9������&�������&�����&������

��������&� ���&�����&���

����$����0���<�������������������������0��$���$������������0������������������4���������� �����

��

'�������(������

,�� ������

'$�������� �������� ���&��������������������

,������������� ����������� �$��&��������������� ����&

������ ����� ������ ������������������

#�������

'����������$�������� ����������� ������$����#�������� ��������� �� �����$������� ������.��� ����

"��������������������$�� � �������.��������������������������������������������� ���0�������������� ���������$�������

'�������(������

/��������

���� ������6��8/�����/.�������������$�����

������/�����/����� �����. �$����� �������>� �����������������

����������������� ��������������

1��� ������������������������

���$���������������

;����&�$�������� .� ������������8���&���$���&��������.������������

���$��������$��������

,����$���������������� ���������� ��

�����$��������,����� �����4�����������.����� ��'��

��

�� J¡�¢�£V¤O¥J¦ §���¤©¨� V¦�ªf¢�«¬��¢�­�¦�� J¡�¢�£V¤O¥J¦ §���¤©¨� V¦�ªf¢�«¬��¢�­�¦�� J¡�¢�£V¤O¥J¦ §���¤©¨� V¦�ªf¢�«¬��¢�­�¦�� J¡�¢�£V¤O¥J¦ §���¤©¨� V¦�ªf¢�«¬��¢�­�¦

���`[� _�®���¯������` ®�� � �� ���c1� z�� �° _������ ��`±a���` c ²���¯i ��`³ _����¯��� ���

��c ������� � e�eg�c ��y³� ����c c1� �g�e�� ����{� } �%i ����c ��j�� ´ ��` ������� ������� ��`[ ����c �� �a� � ����c � ��� ������� ´ w�� ���� } i ��`[ _����A�g�����~c1` ��gi ��`[ _�c1��� �~ _��� �g��� �a� µ~� ��` ������� w�� � � z�i ���� � ����c �� � �� ������ � �� } �d _c ������� � �� ��¶���·w�¸i ��`[ ������¹aw�º¶���` ��� ` ¶��� � �¶��w��¶��c c1� �g�e�� ����y ������ ��a`[� � {�� � �M���e�� ��M��aw�c ��c1�M���K _c ������� � �� _���g������a�` ������c1�K� �V�g��`[� �� ���i ��`[ ���� �� ��` �����a�` ������ �����aw�º�����g�` x` ����� �c �� » � ���c c ����a` ������ ����¼���*w�����e�� _�¼���a�w�c ��c �·���* ��c ������� � �� ����½c ��g��� ��� c ¾� �����a�c c ��c �¿a��`Àw�Ái ��`[ _��g�¿y[� �� �� e�� ����Â���e�� ���c1� �g�{�à � w _���c �c ���a` ������ ����O���Tw��A���e�� �����a��` ��� c �O���(�i i1� �g���� �·a��`*w�Ai ��`[ ������¼y[� ����w�e�� �������e�� ���c1� ����{

/����� ������ ������������� ����������� �8�����0�

�������� �������

�(

�����������������

��� ���(����������������� ����&�����������������.��������� ����� �������

,���� ��� ����� �$��

�����������������

�)

�����������������

��

*2��7�&�����������,���������������+

degli idrocarburi aromatici (

��5*#��� ���������� ������ �������89

��

2��7����������������-��&��:�&������7��;���������&��:���&����������

��

��

��