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Agli studenti del corso di Laurea in C.T.F. (anno accademico 2012-13)
Materiale didattico riguardante argomenti selezionati delle lezioni del corso di Farmacologia e Farmacoterapia. Si raccomanda agli studenti (come più volte sottolineato durante le lezioni) di usare questo materiale solo come aiuto/guida alla preparazione del relativo esame di Farmacologia e Farmacoterapia. Si rammenta, infatti, che l’USO dei TESTI di Farmacologia consigliati (ad esclusiva scelta dello studente) è indispensabile per una corretta, utile e più facile preparazione della materia. Si precisa che il programma completo per la preparazione dell’esame è sempre reperibile presso la segreteria della Sezione di Farmacologia. Gli studenti sono tenuti a svolgere tutti gli argomenti indicati nel programma anche se non compresi nel materiale didattico.Infine, si mettono in guardia gli studenti dall’uso di fotocopie di materiale didattico (presunte stampe delle lezioni) ABUSIVAMENTE vendute presso le copisterie.
Le figure utilizzate nelle lezioni sono quelle dei libri di testo consigliati o sono immagini copyright-free da siti web specializzati
FARMACI ANTIDEPRESSIVI
● ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI
● INIBITORI DELLE MONOAMINO-OSSIDASI (I-MAO)
● INIBITORI SELETTIVI DEL REUPTAKE DELLA SEROTONINA (SSRI)
● ANTIDEPRESSIVI ATIPICI
Disturbi affettivi Depressione maggiore: Patologia caratterizzata da periodicità 7-15 % uomini; 13-28% donne 40-50% origine genetica Area emotivo-affettiva Area vegetativa Attività psicomotoria Sfera cognitiva Cause sconosciute: vulnerabilità genetica (~ 50% casi) stress Traumi emozionali Infezioni o danni durante lo sviluppo malattie lutti, separazioni, licenziamenti (depressione reattiva o esogena) Assunzione di farmaci o droghe di abuso Disturbo bipolare: alternanza di fasi depressive e di fasi maniacali
Tristezza, senso di impotenza, disinteresse, incapacità di concentrazione, alterazione memoria, sensi di colpa, disturbi del sonno, ridotto appetito, perdita libido.
Sintomi variabili psicologici e fisici
Neurobiologia della depressione
La depressione è una malattia eterogenea derivante da una disfunzione di
diversi sistemi neurotrasmettitoriali o metabolici in presenza di concomitanti
eventi psicosociali. La maggior parte delle teorie biologiche sulla depressione si
focalizza su anomalie riguardanti uno o più sistemi neurochimici cerebrali.
Nucleus
Accumbens
Locus
coeruleus
Dorsal rafe
Corteccia prefrontale, amigdala, ippocampo
Vie noradrenergiche nel SNC
Tegmento
laterale
5HT nei Nuclei del rafe (Mesencefalo)
LC (tronco)
a1 (+)
a2 (-)
Recettori noradrenergici
Recettore sensibilità proteina G effetto
α1 (A = NA >> ISO) αq PLC, IP3/Ca2+-DAG
PLD e PLA2
α2 (A = NA >> ISO) αi AC, cAMP
βγ canali del K+
α0 canali del Ca2+ tipo L o N
αi PLC e PLA2
β1 (ISO > A = NA) αs AC, cAMP
canali del Ca2+ tipo L
β2 (ISO > A >> NA) αs AC, cAMP
β3 (ISO = A > NA) αs AC, cAMP
Recettore sensibilità proteina G effetto
α1 (A = NA >> ISO) αq PLC, IP3/Ca2+-DAG
PLD e PLA2
α2 (A = NA >> ISO) αi AC, cAMP
βγ canali del K+
α0 canali del Ca2+ tipo L o N
αi PLC e PLA2
β1 (ISO > A = NA) αs AC, cAMP
canali del Ca2+ tipo L
β2 (ISO > A >> NA) αs AC, cAMP
β3 (ISO = A > NA) αs AC, cAMP
Vie monoaminergiche nel SNC veglia
umore
Regolazione pressione del sangue
NORADRENALINA
Locus ceruleus
tremore
Attenzione
Emotività
Recettori serotoninergici
5HT3 è un recettore ligando attivato con canale ionico permeabile a Na, Ca e K. Nei neuroni serotoninergici dei nuclei del rafe i recettori a2 presinaptici e autorecettori 5HT1B inibiscono il rilascio di 5HT; i recettori somato-dendritici 5HT1A riducono la scarica neuronale e gli adrenocettori a1 e b sul soma attivano la scarica neuronale; i recettori post-sinaptici 5HT2 mediano gli effetti della 5HT e sono abbondanti nella corteccia prefrontale.
SEROTONINA
umore e emozione
Sonno/insonnia
Temperatura corporea
vomito
Vie monoaminergiche nel SNC
Controllo ingestione di cibo
Funzioni sessuali
Ansia Irritabilità Attenzione,
stress
Impulsività Ideazione suicidaria
Umore, Emotività Funzioni Cognitive Sonno, Appetito
Funzioni sessuali Aggressività
Attività psicomotoria Euforia
Motivazione Energia
Noradrenalina
Dopamina
Serotonina
Integrazione circuiti monoaminergici nel SNC
Ipotesi monoaminergica
Schildkraut, 1965
La depressione è determinata da un deficit funzionale dei
trasmettitori monoaminergici in alcune aree cerebrali,
mentre la mania dipende da un’eccessiva funzionalità di tali
sistemi
Ipotesi della Noradrenalina
Ipotesi della Serotonina
Ipotesi integrata della noradrenalina e serotonina
Difficile da conciliare con la teoria monoaminergica:
La concentrazione delle monoamine e dei loro metaboliti non sempre risulta
significativamente più basso nel fluido cerebrospinale, nel sangue e nelle
urine dei pazienti depressi rispetto ai controlli
Gli effetti biochimici dei farmaci antidepressivi appaiono molto rapidamente,
mentre i loro effetti antidepressivi solitamente si instaurano dopo giorni o
settimane dall’inizio della somministrazione
Estensione dell’Ipotesi monoaminergica
Il miglioramento clinico può essere
il risultato di un processo adattativo più graduale
e secondario all’aumentata trasmissione
monoaminergica, piuttosto che un effetto
primario del farmaco
Una ridotta espressione e attività di CREB e BDNF è alla base
di deficit neuronali riscontrati nei soggetti depressi.
Livelli di CREB e di BDNF sono considerati necessari per la
crescita e plasticità neuronale che sono disfunzionali in
soggetti depressi.
I livelli di CREB e BDNF sono controllati dalla stimolazione da
parte delle amine: la serotonina via aumento del DAG e la
noradrenalina via cAMP.
Gli antidepressivi aumentano la sintesi di fattori neurotrofici
nell’ippocampo.
Ipotesi Neurotrofica
BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor)
Proteina che gioca un ruolo fondamentale non solo nello sviluppo del sistema
nervoso centrale ma anche in quei fenomeni di plasticità sinaptica alla base di
una trasmissione centrale normalmente funzionante
Mediante interazione con
specifici recettori il
BDNF esplica i suoi
effetti a livello del soma
e a livello
delle terminazioni nervose
neurogenesi
Lo stress è uno dei fattori precipitanti in individui con predisposizione
genetica alla depressione.
Nel 50% di individui depressi si osserva iperattività dell’asse ipotalamo-
ipofisi-surrene con ipersecrezione del CRH (fattore di rilascio della
corticotropina e correlato allo stress) che ha effetti negativi sulla plasticità
sinaptica e sulla neurogenesi.
Il CRH deprime la trasmissione serotoninergica e aumenta la produzione di
cortisolo che riduce l’espressione di BDNF nell’ippocampo.
Gli antidepressivi inducono nell’ippocampo un aumento della sintesi di fattori
neurotrofici e una riduzione di CRH
La depressione, in particolare nei casi associati allo stress, potrebbe derivare
da atrofia o morte di cellule dell’ippocampo come conseguenza, almeno in
parte, dell’aumento di CRH e della ridotta disponibilità di BDNF.
Ipotesi neurotrofica e stress
Normale Stress Antidepressivi
Glucocorticoidi Serotonina e NA
BDNF
Glucocorticoidi BDNF
Aumentata sopravvivenza e crescita
Normale sopravvivenza e crescita
Atrofia/morte neuronale e depressione
BDNF: fattore trofico
(Brain Derived Neurotrophic
Factor)
Neuroni dell’ippocampo
Ipotesi Neurotrofica e stress
Queste evidenze sperimentali suggeriscono che diversi
meccanismi sono alla base della depressione: sia una ridotta
funzionalità dei sistemi monoaminergici, sia una ridotta
espressione di fattori neurotrofici (BDNF) fondamentali
per l’omeostasi neuronale, giocano un ruolo essenziale.
Anche i sistemi colinergico, GABAergico e glutammatergico
mostrano alterazioni.
Farmaci Antidepressivi
● ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI
● INIBITORI DELLE MONOAMINO-OSSIDASI (I-MAO)
● INIBITORI SELETTIVI DEL REUPTAKE DELLA SEROTONINA (SSRI)
● ANTIDEPRESSIVI ATIPICI
ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI (TCA)
Scoperti casualmente
durante lo studio di nuovi
farmaci antipsicotici.
Possiedono una struttura
triciclica simile a quella
delle fenotiazine, ma non
hanno azioni
antipsicotiche.
Antidepressivi triciclici
Meccanismo d’azione
Inibizione del trasportatore
deputato alla ricaptazione della
noradrenalina e della serotonina
Potenziamento della trasmissione
noradrenergica e serotoninergica
a livello dei sinaptosomi cerebrali
deputati al controllo
dell’affettività
In aggiunta ai loro effetti sulla ricaptazione delle amine,
molti TCA sono antagonisti di diversi tipi di recettori
neurotrasmettitoriali postsinaptici, tra cui:
● recettori a1-adrenergici
Antidepressivi triciclici
● recettori colinergici muscarinici
● recettori istaminergici H1
Effetti collaterali
Vertigine Ipotensione ortostatica Problemi eiaculatori
Aumento ponderale Sonnolenza Vertigini Sedazione
Secchezza delle fauci, Stipsi, ritenzione urinaria, visione offuscata, tachicardia e aritmie in overdose, disturbi cognitivi, deliri
EFFETTO ANTIDEPRESSIVO
TCA
NRI SRI
H1
M1
a-1
Antidepressivi triciclici
EFFETTI COLLATERALI
Sindrome da sospensione improvvisa con agitazione, cefalea, sudorazione, disturbi gastrointestinali per eccessiva attività colinergica: la dose va ridotta gradualmente nel corso di 4 settimane
Antidepressivi triciclici
Sono soggetti a intenso metabolismo di primo passaggio epatico con formazione di metaboliti attivi responsabili della lunga durata d’azione. Maggiori effetti collaterali per blocco recettori a1, H1 e muscarinici.
ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI IN COMMERCIO
Amitriptilina (Adepril, Laroxyl, Triptizol)
Clomipramina (Anafranil)
Dosulepina (Protiaden)
Imipramina (Tofranil)
Nortriptilina (Noritren)
Trimipramina (Surmontil)
INIBITORI DELLE MONOAMINO-OSSIDASI (I-MAO)
Nel 1951 si osservò casualmente
che l’iproniazide, un derivato
dell’isoniazide, usata per il
trattamento della tubercolosi,
provocava effetti positivi sul tono
dell’umore
Nel 1952, Zeller e collaboratori
dimostrarono che l’iproniazide a
differenza dell’isoniazide, era in
grado di inibire gli enzimi MAO
Tra i primi farmaci ad essere introdotti clinicamente come antidepressivi.
Successivamente sostituiti da TCA ed SSRI, meglio tollerati e più efficaci.
Meccanismo d’azione
MAO
enzimi mitocondriali
che metabolizzano le
catecolamine e la
serotonina tramite
deaminazione
ossidativa
Gli I-MAO si legano covalentemente alle MAO causando una inibizione non-competitiva e di lunga durata e aumentando i livelli di neurotrasmettitori monoaminergici
Dopo l’interruzione dei farmaci occorrono anche due settimane per rigenerare nuovo enzima MAO e per ripristinare il metabolismo delle amine a livelli normali
Inibitori delle Monoamino-Ossidasi (I-MAO)
Meccanismo d’azione
MAO A
Particolarmente espresse nel
cervello nei neuroni
noradrenergici e serotonergici,
agiscono in modo preferenziale
su 5-HT e NE.
MAO B
Agiscono in modo
preferenziale su DA e
tiramina, sono espresse nel
cervello e anche nel fegato
Effetto terapeutico Effetti collaterali
Gli attuali inibitori delle MAO impiegati clinicamente inibiscono
entrambe le isoforme
Inibitori delle Monoamino-Ossidasi (I-MAO)
Effetti collaterali
● Ipotensione ortostatica
● Aumento del peso corporeo
● Effetti atropino-simili: secchezza delle fauci, offuscamento della vista, ritenzione urinaria, irrequietezza
● Eccessiva stimolazione del sistema nervoso centrale: tremore, eccitamento, insonnia e nel caso di sovradosaggio convulsioni
● Gravi interazioni farmacologiche e alimentari
Inibitori delle Monoamino-Ossidasi (I-MAO)
Interazioni con componenti della dieta
In presenza di I-MAO, la tiramina viene maggiormente assorbita e quindi viene potenziato il suo effetto simpaticomimetico
I pazienti che assumono I-MAO devono attenersi a rigide restrizioni dietetiche
La tiramina è una amina simpatico mimetica derivata dalla fermentazione di molti cibi. Essa è normalmente metabolizzata dalle MAO nelle pareti intestinali e nel fegato in modo che solo una piccola quota di tiramina raggiunge la circolazione sistemica.
Cheese reaction: crisi ipertensiva che può
dare origine ad una grave cefalea pulsante e
occasionalmente a emorragia intracranica
Cheese reaction: potenziamento degli effetti cardiovascolari della tiramina
Inibitori MAO A + tiramina Crisi ipertensiva
Interazioni con altri farmaci
Gravi interazioni farmacologiche possono manifestarsi nel caso in cui
gli I-MAO siano somministrati con altri farmaci che potenziano la
funzione della 5-HT: Sindome serotoninergica: agitazione, tremore, sudorazione, contrazioni muscolari e mioclonie, disturbi gastrointestinali, e in caso di grave intossicazione convulsioni e coma
TCA + I-MAO
SSRI + I-MAO
La co-somministrazione di I-MAO e farmaci simpaticomimetici indiretti:
Prodotti da banco per il raffreddore + I-MAO
Gravi crisi ipertensive
Usi terapeutici degli I-MAO
Moclobemide
Trattamento di forme severe di depressione che non rispondono a farmaci meno tossici
Trattamento di gravi disturbi d’ansia
Inibitore reversibile e selettivo delle MAO-A
Presenta una minore capacità di potenziare le azioni vasopressorie della tiramina e di altre amine simpaticomimetiche ad azione indiretta
Limite: effetti antidepressivi moderati
Inibitori delle Monoamino-Ossidasi (I-MAO)
INIBITORI DELLE MONOAMINO-OSSIDASI (I-MAO)
IN COMMERCIO
Fenelzina (Margyl)
Tranilcipromina (Parmodalin)
INIBITORI SELETTIVI DEL REUPTAKE DELLA SEROTONINA (SSRI)
Meccanismo d’azione
Inibiscono la ricaptazione
della serotonina bloccando
rapidamente lo specifico
trasportatore neuronale
L’aumento della disponibilità
sinaptica della serotonina stimola un
elevato numero di recettori 5-HT
postsinaptici
INIBITORI SELETTIVI DEL REUPTAKE DELLA SEROTONINA (SSRI)
Effetti collaterali
● Anoressia, nausea, disturbi gastrointestinali
● Insonnia e irrequietezza
● Sindrome serotoninergica, se associati ad I-MAO
per stimolazione recettori 5-HT3 per stimolazione
recettori 5-HT2C
● Inibizione citP450 (CYP2D6)
Interazioni con altri farmaci
Neurolettici (aloperidolo) Antidepressivi triciclici Agonisti b-adrenergici Alcuni antiaritmici Oppioidi
Aumento conc. plasmatiche
Fluoxetina P-450
-
● Minori effetti antimuscarinici, meno sedazione e aumento di peso
INIBITORI SELETTIVI DEL REUPTAKE DELLA SEROTONINA (SSRI)
Per i ridotti effetti collaterali, gli SSRI rappresentano farmaci antidepressivi di
prima scelta, con un significativo miglioramento in termini di sicurezza e
tollerabilità:
● Trattamento di prima scelta per varie forme di depressione
● Utili anche nella terapia di alcuni disturbi d’ansia e nel disturbo ossessivo-compulsivo
Usi terapeutici
Efficacia simile a quella dei TCA ma minori effetti collaterali
Citalopram (Elopram, Felipram, Kaidor, Lampopram, Citaprolam alter, etc)
Escitalopram (Cipralex, Entact)
Fluoxetina (Prozac, Azur, Clexiclor, Deprexen, Fluoxeren, Fluoxetina
alter, etc)
Fluvoxamina (Dumirox, Fevarin, Maveral)
Paroxetina (Daparox, Dropaxin, Eutimil, Seroxat, Paroxetina Merck, etc )
Sertralina (Tatig, Zoloft, Sertralina Hexal, Sertralina Winthrop, etc)
INIBITORI SELETTIVI DEL REUPTAKE DELLA SEROTONINA (SSRI)
IN COMMERCIO
ANTIDEPRESSIVI ATIPICI Rappresentano un gruppo eterogeneo di molecole, soltanto lontanamente
correlate ai classici TCA, con i quali tuttavia condividono alcune azioni
biochimiche
• Farmaci che interagiscono con la trasmissione serotoninergica ed adrenergica (SNRI) : Venlafaxina, Duloxetina: Inibitori re-uptake di serotonina e noradrenalina Non interagisce con recettori H, M, a1, BDNF
ANTIDEPRESSIVI ATIPICI
• Antidepressivi specifici serotoninergici e noradrenergici (NASSA): Mirtazapina, Mianserina:Bloccante dei recettori adrenergici, 5HT, H1 ed M Presinaptico Blocco recettori α2 presinaptici: •Autorecettori↑rilascio nA •Eterorecettori↑rilascio serotonina Postsinaptico Blocco di recettori 5HT2 nella corteccia e 5HT3: •↑azioni serotonina su 5-HT1 e riduce effetti collaterali (es. disfunzioni sessuali e nausa)
• Inibitori selettivi della ricaptazione di noradrenalina (NARI): Reboxetina: Inibizione re-uptake noradrenalina ed elevata specificità farmacologica: Scarsa affinità recettori H1, a1, M No azione I-MAO
Buona tollerabilità e scarsi effetti avversi ! • Antidepressivi che interagiscono con la trasmissione serotoninergica: Nefazadone: Inibitore re-uptake serotonina Blocco selettivo recettori post-sinatici 5-HT2 nella corteccia Leggera inibizione re-uptake nA
Bassa incidenza effetti avversi ! Trazodone: Sedativo ed antidepressivo con meccanismo simile a nefazadone
ANTIDEPRESSIVI ATIPICI
Le principali caratteristiche degli antidepressivi atipici sono:
Minori effetti collaterali
Minore tossicità acuta da sovradosaggio
Efficacia nei pazienti che non rispondono ai TCA o agli I-MAO
Gli antidepressivi atipici NON presentano
né una maggiore rapidità nell’indurre l’effetto antidepressivo
né una migliore efficacia rispetto agli altri antidepressivi
ANTIDEPRESSIVI ATIPICI
Altri farmaci usati come antidepressivi atipici per trattare depressioni resistenti al trattamento: Quetiapina: antagonista dei recettori 5HT2A e D2 Aripiprazolo: agonista parziale dei recettori 5HT1A e D2 e antagonista dei recettori 5HT2A Effetti collaterali: aumento di peso, discinesia, disturbi metabolici e cardiovascolari Agomelatina: agonista dei recettori melatoninergici MT1 e MT2 e antagonista del recettore 5HT2c Effetti collaterali: leggero aumento delle transaminasi epatiche
Mianserina (Lantanon)
Trazodone (Trittico, Trittico fiale)
Mirtazapina (Remeron, Mirtazapina Eg, Mirtazapina Hexal, etc)
Reboxetina (Davedax, Edronax)
Duloxetina (Cymbalta, Zeristar)
Venlafaxina (Efexor, Faxine)
ANTIDEPRESSIVI ATIPICI IN COMMERCIO
Settimane di
trattamento con
antidepressivi
Mentre i livelli di monoamine a livello sinaptico aumentano entro poche ore, varie settimane di trattamento sono necessarie per ottenere
l’effetto terapeutico
Dinamica temporale degli effetti degli antidepressivi
Risposte neuroadattative conseguenti al trattamento a lungo termine
00
22
44
66
88
00
22
44
66
88
Effetti sinaptici ore-giorni
Effetti collaterali ore-giorni
Effetti terapeutici 4-6 settimane
Risposte Neuroadattative La somministrazione a lungo termine di TCA, SSRI, SNRI provoca:
Variazioni molecolari a livello delle singole sinapsi
Down-regulation dei recettori post-sinaptici b-adrenergici e 5-HT1A (ippocampo, ipotalamo)
Desensitizzazione o down-regulation degli autorecettori presinaptici a2 e 5-HT1A e 5-HT1B
Aumento dell’espressione degli enzimi tirosina idrossilasi (TH) e triptofano idrossilasi (TPH)
Variazioni cellulari a livello di gruppi di sinapsi
Aumento dell’espressione delle neurotrofine sinaptogenesi
Effetti degli antidepressivi dopo somministrazione cronica
Recettore
Protein chinasi
nucleo
effettore
Regolazione espressione dei recettori
Controllo dell’espressione genica
Regolazione dei meccanismi di trasduzione a livello citoplasmatico
Ras/MAPK chinasi pathway
Proteina antiapoptotica
plasticità neuronale sopravvivenza cellulare
Fattore di trascrizione
Effetto della somministrazione cronica dei farmaci antidepressivi sulla produzione di BDNF