P a g i n a  | 1 

L’ipertensione  rientra  tra  le malattie  cardiovascolari… Ora  ci  concentriamo  su  un’altra  importante patologia:  

L’ATEROSCLEROSI:  E’  un  processo  lento  e  progressivo  caratterizzato  dall’ispessimento  degli  strati  interni  della  parete arteriosa, dalla deposizione di lipidi nella parete interna dei vasi e conseguente fibrosi. Molti pazienti Ipertesi soffrono anche della malattia Ateromatosa.  E’ importante definire quali siano i distretti interessati da questa patologia. Nel caso si trattasse delle coronarie,  con  un’ostruzione  parziale  il  cuore  sarà  poco  irrorato,  e  avremo  quindi  un’ischemia cardiaca  (in quanto  il  cuore  riceve  poco ossigeno  e  glucosio).  In  caso  di  ostruzione  totale  avremo infarto. Le malattie cardiovascolari sono la prima causa di morte in Italia 235K morti all’anno.  Generalmente chi  soffre di aterosclerosi non  soffre  solo di questa patologia…  I  fattori che possono aggravarla sono: 

‐ L’Ipertensione ‐ Diabete ‐ Obesità ‐ Fumo ‐ L’inattività fisica… e uno stile di vita non salutare… (Vedi “Obelix..”) 

 Dal punto di vista chimico, ciò che determina questa condizione sono: 

‐ L’ aumento delle LDL e una riduzione delle HDL ‐ Aumento dell’Apolipoproteina‐A (proteina che compone le LDL) ‐ Aumento dei fattori di coagulazione (la placca ateromatosa può staccarsi e fomrare un coagulo) 

 Esiste  una  relazione  tra  i  livelli  di  colesterolo  nel  sangue,  e  un  rischio  di  attacco  cardiaco..  quindi  la  prima  linea d’azione preventiva è la riduzione del colesterolo.  Prima di vedere come bloccare il colesterolo.. riguardiamoci le lipoproteine…  Le lipoproteine sono il sistema di trasporto nel sangue di colesterolo trigliceridi. Le possiamo dividerein vari gruppi: 

‐ I CHILOMICRONI: trasportano colesterolo e trigliceridi esogeni dall’intestino ai tessuti,  liberano gli FFA (Free Fatty Aacids Acidi Grassi Liberi) e sono captati dal fegato dove avviene la sintesi del colesterolo endogeno e la sua ossidazione ad acidi biliari. 

‐ VLDL: Portano il colesterolo e i trigliceridi neosintetizzati nel fegato ai tessuti. ‐ LDL: sono captate dai tessuti ‐ HDL: assorbono il colesterolo presente in circolo e si trasformano in LDL o VLDL 

 Nell’intestino  abbiamo  sia  il  grasso  che  il  colesterolo  derivanti  dalla dieta.  I grassi vengono  idrolizzati; azione  facilitata dagli acidi biliari.. C+FFA+Glicerolo passano nel sangue e legano una componente proteica, formando i Chilomicroni. In questi, i TG sono > del C. Successivamente i Chilomicroni vanno a contatto con L’endotelio vascolare, dove vi sono delle Lipasi,  che  favoriscono  l’assorbimento  dei  grassi  nei tessuti periferici.. a questo punto il C è > dei TG.. I chilomicroni seguono  il flusso sanguigno fino al fegato, dove rilasciano il loro contenuto.  Nel frattempo nel fegato avveniva la sintesi endogena del Colesterolo  che  una  volta  formato,  può  andare nell’intestino attraverso  i dotti biliari, o essere  veicolato dalle VLDL  (i TG  sono ≫ del C). Le VLDL entrano  in contatto con  le Lipasi endoteliali e vengono  ridotte a LDL. Queste, possono  essere  captate  dall’endotelio  o  dal  fegato (attraverso i recettori delle LDL). 

P a g i n a  | 2 

Dove posso agire quindi per ridurre il colesterolo?? ‐ Posso ridurre il C esogeno (eheh… la fai semplice) ‐ Posso agire sulla sintesi del C endogeno ‐ Posso aumentare l’attività lipasica ‐ Posso aumentare la Captazione 

 In base  alle diverse  iperlipoproteinemie  abbiamo diversi rischi di aterosclerosi… generalmente alte concentrazini di LDL  e  VLDL  sono  ad  alto  rischio… ma  se  presente  una buona quantità di chilomicroni il rischio si abbassa…    Nuova definizione… dato che tutti si stanno chiedendo che cazzo siano gli antidislipidemici…  DISLIPIDEMIA: Eccessiva quantità di Colesterolo o Trigliceridi nel sangue.. Si ha  la perdita di equilibrio tra  le diverse classi di lipidi.  

ATEROGENESI: E’  una  disfunzione  endoteliale  che  interessa  la  la  parete  interna  delle  arterie,  causata  da  un’alterata  sintesi  di Prostaglandine (PGI2) e nitrossido (NO). Questo provoca una lesione, quindi l’adesione dei monociti.. si ha così l’inizio del processo infiammatorio. A questo punto  le  LDL  si  legano  alle  cellule  endoteliali,  vengono  liberate  specie  radicaliche  che ossidano  le  LDL  e degradano i recettori per le LDL. A questo punto le LDL vengono internalizzate dai macrofagi.. ma dato che contengono grandi quantità di trigliceridi, i macrofagi diventano cellule schiumose, che migrano nel sottoendotelio. Vengono  a  questo  punto  liberati  fattori  chemotattici  e  di  crescita  che  favoriscono  una  risposta  infiamamtoria fibrinoproliferativa. Si  ha  così  la  formazione  della  PLACCA  ATEROMATOSA..  se  questa  placca  si  rompe  abbiamo  la  formazione  di  un Trombo.  Lo scopo della terapia antidislipedemica è, come detto prima, quello di ridurre il colesterolo LDL… come??  

1) Riducendo  l’assorbimento  del  colesterolo  Esogeno  e  aumentando  il metabolismo  del  colesterolo  in  acidi biliari..  ?!?  semplice.. sequestro gli acidi biliari nell’intestino attraverso delle resine  COLESTIRAMINA   COLESTIPOLO  

2) Riducendo la sintesi di nuovo Colesterolo inibisco la HMG‐CoA redutassi (Idrossimetilglutaril‐CoA‐reduttasi) STATINE 

 3) Posso alterare i livelli delle diverse lipoproteine.. aumentando lacaptazione attraverso le lipasi. 

FIBRATI  

 

INIBITORI DELLA SINTESI DI COLESTEROLO – STATINE:  Furono al centro di numerose polemiche 7‐8 anni fa per lo scandalo Lipobay (farmaco della Bayer).. Era una Statina che causava un grave effetto  collaterale  (RABDOMIOSI): degradazione della mioglobina. Ci  furono  varie morti.. Non è  tanto questo  lo  scandalo (sono cose che capitano).. il vero problema è che la Bayer tentò di occultare la cosa ..O_o” Anche le altre statine possono causare rischio di Rabdomiosi.. ma è molto più raro, e generalmente solo in associazione con fibrati o antibiotici come la claritromicina. 

 Il Capostipite è la:  SIMVASTATINA      Sono  inibitori  competitivi  della  HMG‐CoA  reduttasi,  hanno  la  catena  laterale  simile  al  substrato naturale, ma 1000 volte + affini.  Si ha quindi la riduzione della sintesi di Colesterolo.  Di conseguenza un aumento dei recettori LDL (se non produco colesterolo.. cerco di recuperarlo dall’organismo). 

Diminuzione quindi delle LDL plasmatiche, Riduzione della sintesi epatica delle VLDL Modesto aumento delle HDL.. CMQ.. ho la mia stupida riduzione delle LDL =_=” 

P a g i n a  | 3 

Il  grafico  qui  affianco  rappresenta  un  trial  clinico..  Sono  stati  scelti  a  random  i pazienti da trattare con la Simvastatina e pazienti da trattare con un placebo.. Come  si  può  notare  quelli  trattati  con  il  placebo  hanno  una..  ehm..  maggiore tendenza  a  tirare  le  cuoia.. Quelli  sotto  trattamento  con  simvastatina  sembrano sopravvivere + a lungo…  Le STATINE in realtà sono profarmaci. Risultano attive solo dopo l’azione di esterasi epatiche. Questa  caratteristica  le  rende molto  selettive.. del  resto, è proprio nel fegato che devono agire =)  ATORVASTATINA: rispetto alla Simvastatina ha una +  lunga durata d’azione. Utile da usare in associazione con resine (per ridurre l’eassorbimento di C) nelle dislipidemie familiari resistenti. Inoltre..hihihi! sembra che nelle donne il rischio cardiovascolare non sia ridotto… xD Uomini‐GAY è MEGLIO U_u Hanno  pochi  effetti  collaterali..  possono  al  massimo  dare  dei  disturbi  gastrointestinali  e  irritazione..  l’effetto abbastanza raro, ma più grave, è la Rabdomiolisi che porta a insufficienza renale.  

 

FIBRATI:  Hanno un meccanismo d’azione abbastanza complesso, anche perché agiscono su più vie. 

‐ Attivano le lipasi e favoriscono l’idrolisi dei trigliceridi ‐ Riducono la produzione epatica di VLDL ‐ Aumentano la captazione delle LDL (per l’aumento dei recettori LDL) ‐ E aumentano del 10% le HDL circolanti 

Successivamente.. attraverso altri studi sono stati rilevati un’altra serie di effetti: ‐ Riduzione del Fibrinogeno Meno rischi di trombi ‐ Aumento della tolleranza al glucosio (buono per i diabetici) ‐ Inibizione del TNF‐KB, fattore coinvolto nei processi di necrosi. 

 I fibrati si usano in associazione con altri farmaci. Possono provocare dei disturbi gastrointestinali e CALCOLI BILIARI. Meglio evitare l’associazione con simvastatina, in quanto può causare rabdomiolisi.  

 

INIBITORI DELL’ASSORBIMENTO DEL COLESTEROLO:  

A) RESINE CHE SEQUESTRANO GLI ACIDI BILIARI:  COLESTIRAMINA   COLESTIPOLO  Li abbiamo già visti.. uff.. allora: sequestrano gli acidi biliari nell’intestino.. di conseguenza  il fegato ne deve produrre altri aumentando il metabolismo del colesterolo endogeno.  Aumentano la sintesi dei recettori LDL (il fegato riassorbe il colesterolo dal corpo) Ed infine si ha la riduzione delle LDL plasmatiche… =_=” Possono dare distrurbi gastrointestinali; costipazione e Diarrea. Possono interferire con l’assorbimento di vitamine liposolubili  

 

B) EZETIMIBE:  E’  un  farmaco  +  recente;  ha  un meccanismo  d’azione  diverso:  blocca  l’assorbimento  del  colesterolo  nel duodeno inibendo gli specifici recettori. Questo farmaco non influenza l’assorbimento di vitamine, trigliceridi o acidi biliari. Genralmente si usa in associazione a statine se la risposta alla terapia è inadeguata. 

 

 Posso poi usare: Acido Nicotinico, Probucolo, Steroli e Stanoli vegetali e acidi grassi poliinsaturi per ridurre le VLDL e LDL e incrementare le HDL. 

P a g i n a  | 4 

ANTITROMBOTICI  Un’altra classe di farmaci utili nella prevenzione delle malattie cardiovascolari sono gli Antitrombotici.  La rottura della placca ateromatosa è alla base delle malattie trombotiche. Generalmente, alla rottura, si attivano le piastrine, che aderiscono all’endotelio,  e  si  aggregano.  A  questo  punto avviene  la  cascata  della  coagulazione  e  viene prodotta  fibrina,  che  intrappola  le  cellule ematiche  in una rete, di modo da costruire un tappo  sulla  zona  lesionata  per  tamponare  le falle  xD.Successivamente,  avvenuta  la riparazione  dell’endotelio,  il  “tappo”  deve essere  rimosso..  Degli  agenti  fibrinolitici promuovono  la  trasformazione  del plasminogeno  Plasmina (attiva) che degrada la Fibrina. Abbiamo visto quindi 2 sistemi per costruire  il “tappo”  Fibrina e Piastrine E 1 sistema per dissolverlo… Di  conseguenza,  i  farmaci  che  vedremo saranno:  Anticoagulanti,  Anti  aggreganti piastrinici e Fibrinolitici :D.  Anticoagulanti  e  antiaggreganti  piastrinici  sono  generalmente  usati  come  terapia  preventiva,  e  nel trattamento post‐operatorio. I fibrinolitici “belli tosti” NON sono farmaci ad uso preventivo.  Differenze: Gli anticoagulanti si usano principalmente per trombosi VENOSE, gli antiaggreganti piastrinici nelle trombosi Arteriose.  I fibrinolitici Sciolgono il trombo e vengono usati per il trattamento dell’Infarto acuto del Miocardio  Entro 12 ORE… uno studio ha dimostrato che c’è una correlazione fra sopravvivenza e precocità dell’intervento :D   IL PROCESSO DELLA COAGULAZIONE:  Molto in breve…  può iniziare tramite 2 vie: Intrinseca ed Estrinseca. Le vie vengono prese a seconda che vi sia un danno tissutale (intrinseca) o il contatto con una superficie non endoteliale vasale (estrinseca). Da qui si ha una cascata enzimatica e di attivazione di fattori della cagulazione che porta all’attivazione del Fattore X. Questo attiva la protrombina, che diventa: Trombina, la quale attiva il fibrinogeno.. A questo punto il fibrinogeno è stato ridotto in tanti monomeri e si trova in uno stato Solubile.. Successivamente, l’attivazione del fattore 13 da parte della trombina permette la precipitazione dei monomeri di fibrinogeno in Fibrina per costruire la rete/tappo piastrinico.   

P a g i n a  | 5 

In base alla figura appena prima si può vedere che si può agire su svariati punti del processo di coagulazione per ottenere il risultato preposto (antitrombotico).  Iniziamo con la prima classe:  

 

ANTITROMBOTICI ‐ ANTICOAGULANTI  Servono per prevenire la formazione di un trombo a livello VENOSO. Sono poco utili per la prevenzioni di trombi a livello arterioso perché in questi vasi il flusso ematico è troppo veloce. Si possono dividere in varie classi: 

‐ Cumarinici ‐ Eparinici ‐ Inibitori diretti del fattore Xa (fattore 10 attivato) ‐ Inibitori diretti del fattore IIa (fattore 2 attivato) 

 

 

ANTITROMBOTICI ‐ ANTICOAGULANTI – CUMARINICI  ….O_o … inizio a odiare farmacologiaaaaaa!!  Sono chiamati anche anticoagulanti orali; il farmaco più famoso è il Warfarin.. molto utilizzato negli esempi di farmacocinetica. Qual è la peculiarità del Warfarin??  si lega molto alle proteine plasmatiche, di conseguenza solo una piccola percentuale del farmaco assunto per via orale è attiva. Sorgono però dei problemi, se viene contemporaneamente assunto un altro farmaco che si lega a proteine plasmatiche e che può quindi spiazzare il Warfarin…  Gli    Anticoagulanti  Cumarinici  agiscono  antagonizzando  l’effetto della Vitamina K!  La vitamina Kè un coenzima che permette  il corretto funzionamento di una carbossilasi capace di aggiungere un glruppo carbossilico a dei residui  di  acido  glutammico.  La  vitamina  K  Funzia  SOLO  se  è  nella forma ridotta  (idrochinone) e una volta ossidata, per  tornare attiva, deve essere ridotta. Il WARFARIN inibisce la Vitamina K reduttasi.   La latenza dell’effetto è di 12 Ore  

 

ANTITROMBOTICI ‐ ANTICOAGULANTI – EPARINICI  L’eparina  è  una molecola  endogena  e  fa  parte  della  famiglia  dei Mucopolisaccaridi  ed  è  localizzata  nei granuli dei mastociti. Inibisce la coagulazione attivando l’ Antitrombina III. L’antitrombina III inibisce tutte le tappe della coagulazione di entrambe le vie (intrinseca ed estrinseca).  L’eparina può essere frazionata Ad ALTO e a BASSO Peso Molecolare. 

P a g i n a  | 6 

L’eparina Standard (non frazionata Alto P.M.) presenta un rapido  offset  della  sua  attività,  ma  dura  molto  poco.  E’ utilizzabile per un  trattamento  iniziale di  trombosi Venosa o Embolia, e quindi in Caso di Emergenza.  E’  usata  anche  per  l’Infarto  del  miocardio,per  prevenire trombosi venose post‐operatorie e per prevenire l’embolia polmonare nei pazienti a rischio.   Le  Eparine  a  Basso  peso  Molecolare  (LMWH    Low Molecoular  Weight  Heparine)  agiscono  potenziando l’effetto dell’Antitrombina III solo sul fattore di coagulazione Xa. Il farmaco più diffuso è L’ ENOXAPARINA .  Non sono usate in caso di emergenza ma per il mantenimento. Hanno una farmacocinetica più favorevole e la terapiaè più semplice, basta una iniezione sottocutanea una volta al day..  

 In alternativa sono stati sviluppati gli:  

ANTITROMBOTICI ‐ ANTICOAGULANTI – DIRECT ANTI‐FXa AGENTS  (Inibitori  diretti del fattore Xa)  La peculiarità di questi farmaci è che sono attivi sia sul fattore Xa che sul complesso Xa‐protrombina. Il farmaco più usato è  il RIVAROXABAN .. Si usa principalmente  in ortopedia. In europa ogni anno ci sono più di mezzo milione di decessi a causa di fenomeni tromboembolici postoperatori.  

 Altri farmaci: Apixaban e Otamixaban  (di questi proprio non ce ne frega un ca*o)       

 

 

ANTITROMBOTICI ‐ ANTICOAGULANTI – DIRECT ANTI‐IIa AGENTS  

(Inibitori diretti del fattore IIa)  Il capostipite è l’ IRUDINA .. anche se questo farmaco non ha avuto molto successo. Sono stati sviluppati successivamente altri farmaci: ARGATROBAN e DABIGATRAN  

P a g i n a  | 7 

Il  grafico  qui  affianco mostra  la  sopravvivenza  dei  pazienti,  trattati  con Warfarin  o    con  dosi  diverse  di Dabigatran..  Il Dabigatran, seppur per pochissmo, sembra essere migliore a  lungo  termine come  farmaco rispetto al warfarin.  

 

 Passiamo ora agli:  

ANTITROMBOTICI – ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI:  Questa  tipologia  di  farmaci,  agisce  maggiormente  nel  distretto  arterioso.  Nella  figura  qui  sotto,  qulla rappresentata è una piastrina… su di essa sono presenti vari recettori:  GPIb lega il fattore von Willebrand (vWF) e media adesione della piastrina all’endotelio.  GPIIB‐IIIa lega il fibrinogeno e permette l’interazione piastrina piastrina.  I recettori dell’ADP e della trombina attivano la via dell’acido arachidonico, portando alla formazione di  trombossano.. che stimola ulteriormente l’aggregazione piastrinica.   Passiamo ora a elencare i Farmaci:  

‐ ASPIRINA:  L’aspirina è un inibitore irreversibile delle Ciclossigenasi (COX1 e 2).. Non è selettivo.  A noi interessa l’azione sulla COX‐1 (antiinfiammatorio).. si beh.. più che altro ci interessa la COX‐1 a livello Piastrinico.. Questa interviene nella produzione del Tromboxano (favorisce l’aggregazione piastrinica). Fino a quando le piastrine non sono state rimpiazzate, il tromboxano non viene sintetizzato 7‐10 giorni.. Sono stati effettuati vari studi e si è arrivati alla formulazione di una terapia a base di una dose di aspirina di 62,5 mg/day  Questa dose è abbastanza bassa da non provocare ulcere.  A livello dell’endotelio l’aspirina blocca la sintesi delle prostacicline che servirebbero come antiaggreganti endogeni.. ma questo non è un problema, in quanto le dosi per inibire le prostacicline devono essere ben più elevate senza contare che l’endotelio può risintetizzare le COX.  

P a g i n a  | 8 

Indicata per la prevenzione delle patologie trombotiche cerebrovascolari e cardiovascolari, dopo interventi di bypass, angina stabile e Claudicatzio intermittens (occlusione intermittente dei vasi che irrorano gli arti provocando ischemie temporanee).  Anche per l’aspirina sembra che gli uomini siano favoriti rispetto alle donne, a quanto pare, un trattamento con l’aspirina sembra non avere gli stessi effetti positivi… Esiste poi una certa percentuale di popolazione resistente all’aspirina… probabilmente per fattori genetici.  Più recentemente si è pensato di unire l’effetto dell’aspirina, a un’azione che sfruttasse la liberazione del nitrossido. Si sono così create le:  

‐ NITROASPIRINE:  Il rilascio di NO a livello gastrico permette di mantenere l’integrità della mucosa.. e a livello endoteliale contribuisce a un’azione antitrombotica con l’aumento del cGMP.   

   In condizioni normali le piastrine sono mantenute in uno stato non attivo, da opportune molecle rilasciate dall’endotelio, come NO, prostacicline cAMP e cGMP  

L’ EPOPROSTENOLO   è una prostaciclina sintetica stimola l’adenilao ciclasi, quindi si ha un aumento del 

cAMP  … vasodilatazione  inibizione dell’aggregazione piastrinica  

Il DIPIRIDAMOLO   è un inibitore delle fosfodiesterasi.. quindi l’effetto del CAMP e cGMP è prolungato vasodilatazione inibizione dell’aggregazione piastrinica   

  INIBITORI DELLA GLICOPROTEINA IIb/IIIa  Questa classe di farmaci prevengono l’aggregazione piastrinica bloccando il legame del fibrinogeno, con il recettore GP IIb‐IIIa.  ABCIXIMAB: è un anticorpo monoclonale che si lega ai recettori citati 2 righe sopra xP.. viene somministrato spesso in associazione di eparina.  EPTIFIBATIDE: Inibisce sempre gli stessi recettori. Possono essere usati insieme ad aspirina e a eparina per prevenire a breve termine l’infarto del miocardio.  

  L’ATP stimola l’aggregazione piastrinica..  

Le  TIENOPIRIDINE  inibiscono  l’aggregazione  piastrinica  ADP‐dipendente,  inibendo  il  recettore  P2Y12.  Questo  recettore,  è  il recettore per  le Purine, e si divide  in 2 gruppi;  recettori P1  (non ci 

P a g i n a  | 9 

interessano) e recettori P2… I P2, a loro volta, si dividono in P2X (costituiscono i canali ionici) e P2Y (quelli legati a proteine G). Quando L’ATP viene convertito ad ADP; vengono stimolati i recettori P2Y1 e P2Y12… quewsta stimolazione favorisce l’aggregazione piastrinica..Se inibisco questi recettori, ottengo degli anti aggreganti piastrinici. Con cosa inibisco questi recettori?? Con la Ticlopidina o con Clopidogrel.  La TICLOPIDINA:  E’  un  inibitore  dei  recettori  P2Y12,  ma  ha  vari  effetti  collaterali  a  lungo  termine  come  Idiosincrasia (reazione NON allergica e  spropositata a un elemento estraneo) e Neutropenia  (calo dei neutrofili). Per questo viene usato come farmaco di seconda scelta se l’aspirina non va bene…  Successivamente è stato sviluppato il:  CLOPIDOGREL:  Simile alla ticlopidina, ma causa raramente neutropenia… anche questo ha comunque vari effetti collaterali e va monitorato, quindi il trattamento va iniziato in OSPEDALE.   

E infine.. eccoci agli… 

 

ANTITROMBOTICI – FIBRINOLITICI:  I farmaci fibrinolitici agiscono come trombolitici. Trasformano il plasminogeno in plasmina, la quale degrada la fibrina, sciglioendo i trombi. Sono indicati per infarto acuto del miocardio, trombosi venose ed embolia. Il primo utilizzato è stato la:  STREPTOCHINASI: si estrae da colture di streptococco β‐emolitico, e si somministra vie endovenosa. Riduce la mortalità in caso di infarto acuto del miocardio e presenta sinergismo con l’aspirina.  L’ ALTEPLASI: è un attivatore del plasminogeno tissutale, ed è molto più attivo verso il plasminogeno legato alla fibrina.. quindi presenta selettività per il coagulo. (somministrazione sempre Endovenosa)  La RETEPLASI ha emivita più lungo e viene usato per il “mantenimento” 

 N.B.  I  farmaci  che  agiscono  più  velocemente  sui trombi  coronarici,  aumentano  notevolmente  il rischio di emorragie cerebrali        

P a g i n a  | 10 

Insufficienza cardiaca congestizia (CHF):  Si continua con il cuore.. ( che palle..).. trattiamo ora le patologie più comuni a carico del cuore.. prima fra tutte, l’insufficienza cardiaca congestizia.   Disfunzione ventricolare diastolica e sistolica progressiva..  

(un  altro modo  per  dire  che  il  cuore  col  passare  del  tempo  funzia  sempre  peggio  sia  a  livello diastolico che sistolico) 

 La gittata cardiaca è ridotta, e i primi sintomi si verificano durante l’attività fisica… col progredire i sintomi si hanno anche a riposo. Si ha una forza di contrazione ridotta… quindi la perfusione di sangue ai tessuti è ridotta.. questo provoca un  aumento  delle  resistenze  periferiche  perché  l’organismo  tenta  di  compensare  l’inefficacia  della contrazione..  CAUSE: le cause possono essere molteplici:  

‐ Insufficienza valvolare ‐ Insufficienza coronarica ‐ Ipertensione ‐ Origine congenita ‐ Sostanze tossiche (anche farmaci) 

 La prognosi di questa malattia è sempre grave.. il tasso di mortalità è del 50%  I mezzi farmacologici per combattere la malattia sono molti, e alcuni (fortunatamente) li abbiamo già visti… quindi andremo veloci (v = c^2..hihi)  

 Ripetiamo xD:  Nell’insufficienza cardiaca congestizia (CHF) si ha: 

‐ Una forza di contrazione ridotta ‐ Perfusione tissutale ridotta ‐ Aumento delle resistenze periferiche ‐ Edema 

 I farmaci di prima scelta sono gli ACE‐INIBITORI. Terapia associata con Diuretici. Si ha così una riduzione delle  resistenze  periferiche  e  un  aumento  della  gittata  sistolica  (aumento  del  sangue  che  il  ventricolo riesce a buttare dentro l’aorta).   In caso di Edema si usano i Diuretici : Inibitori dell’anidrasi carbonica, Tiazidici e in casi più gravi, i diuretici dell’ansa.  Poi ci sono tutti gli altri farmaci con proprietà vasodilatatorie come: Vasodilatatori (appunto xD) calcio‐antagonisti e si sta pensando di usare anche farmaci Anti‐endotelina.  Un ultimo modo di  intervenire per  favorire meglio  il cuore è usare  INOTROPI Positivi  (che aumentano  la contrattilità delle fibre muscolari del cuore)… come: 

‐ Catecolamine (Dobutamina)  AGONISTA β‐1 selettivo (pag 11) ‐ Inibitori delle fosfodiesterasi (AMRINONE) ‐ Digitalici (glucosidi cardioattivi) 

P a g i n a  | 11 

Gli Inotropi positivi simpaticomimetici migliorano la gittata cardiaca.. la stimolazioen dei recettori β provoca un aumento del cAMP, quindi l’attivazione della PKa che sulla muscolatura liscia (recettori β‐2) ha effetto di rilasciamento.. sul Miocardio (recettore β‐1) promuove la contrazione 

  

DOBUTAMINA:  E’ un AGONISTA β‐1 Selettivo provoca contrazione a livello del miocardio. USI: 

‐ Insufficienza cardiaca congestizia (CHF ‐ Infarto ‐ Shock 

 

  In alternativa possiamo usare inibitori selettivi delle Fosfodiesterasi. Non  come  la  caffeina  che  le  inibiscono non  selettivamente. A noi  interessa bloccare quelle  a  livello del MIOCARDIO.. quindi le FOSFODIESTERASI di TIPO III.  

AMRINONE:  Inibire  le fosfodiesterasi significa mantere più alta  la concentrazione di cAMP, cGMP ecc.. quindi si ha un aumento della contrattilità a livello del Miocardio. A livello periferico avremo Vasodilatazione (…!?!?!?!?) Quindi una riduzione del lavoro cardiaco… USO:  CHF.. ovviamente… =_=”   

 Farmaci generalmente più usati per il “mantenimento” sono la DIGOSSINA e altri digitalici..  In una cellula del Miocardio vengono mantenuti gli equilibri  ionici.  Il Na+  si  trova molto più concentrato all’esterno, mentre il K+ è più concentrato all’interno. Per gradiente di conc, il Na+ tende a entrare e il K+ a uscire.. Per questo esiste un sistema Na/K ATPasi che mantiene  l’equilibrio. Se questo sistema è attivo, alora può essere attivo anche il sistema 3Na+/Ca+ che scambia 3 ioni sodio verso l’interno per uno ione calcio verso l’esterno… I  digitalici  inibiscono  la  pompa  Na/K..  quindi  di conseguenza avremo un accumulo di calcio  intracellulare, che  può  favorire  la  contrazione  (Ca++  calmodulina MLCKmiosina fosforilata‐‐‐pag 12). I  digitalici  stimolano  l’attività  vagale  (sistema parasimpatico)  che  provoca  bradicardia  (riduzione  della frequenza).. quindi abbiamo:  

‐ Aumento della forza di contrazione: inotropismo + ‐ Riduzione  della  Frequenza  e  della  velocità  di 

conduzione     

P a g i n a  | 12 

PROBLEMI:  La finestra terapeutica dei farmaci digitalici è MOLTO ristretta.. bastano piccoli errori di concentrazione per causare tossicità.  Se  rimane  troppo  Ca++  intracellulare  infatti  si  hanno  l’attivazione  di  tutta  quella  serie  di meccanismi secondari pro‐infiammatori che portano alla morte cellulare.. =(  L’azione dei Digitalici è POTENZIATA quando la concentrazione del K+ è ridotta.. questo perché il K compete con il sito di legame dei digitalici sulle Na/K ATPasi. Quand’è che si ha una diminuzione del Potassio (ipokaliemia) ?? Quando si prendono ad esempio farmaci DIURETICI non risparmiatori di K.   

DIGOSSINA e altri digitalici: 

 I digitalici vengono usati per scompenso cardiaco e aritmie sopraventrivolari. Nel momento  in  cui  un  paziente manifesta  casi  gravi  di  scompenso  occorre  intervenire  velocemente. Generalmente somministro subito Digossina o K‐strofantina.Successivamente per mantenere la condizione, somministro dosi minori divise nelle 24h. E’  molto  importante  monitorare  i  livelli  di  elettroliti.  Se  il  paziente  presenta  degli  effetti  collaterali, generalmente è dovuto a una dose eccessiva somministrata. In caso di tossicità il paziente può essere trattato con anticorpi specifici per la digossina (solo in ospedale).  

 

Le Aritmie  sono  caratterizzatte  da  disturbi  della  Frequenza,  del  Ritmo,  della  generazione  o  della 

conduzione dell’impulso elettrico nel cuore.  Ok.. di questo argomento non ho capito proprio un cazzo.. copiamo .. e andiamo avanti…:  

  In base al paziente possono essere usati diversi farmaci che agiscono sulle varie fasi:  

  

P a g i n a  | 13 

Antiaritmici di CLASSE‐I  (bloccanti il canale del Sodio)  CHINIDINA:  E’ un isomero della chinina.. Blocca i canali del Sodio e vari tipi di  canali  del  Potassio.  Ha  azione  α‐bloccante  (minore contrazione  +  rilasciamento)  e  vagolitica  (addio  sistema parasimpatico).  LIDOCAINA:  E’ un anestetico locale, si usa via endovenosa nelle aritmie che accompagnano  l’infarto  del  miocardio.  Blocca  i  canali  del sodio sia attivati che inattivati.  PROCAINAMIDE:  Altro anestetico locale, simile alla chinidina.   A  parte  i  canali  del  Sodio,  comunque..  questi  farmaci  sono molto poco selettivi…    

 Un’altra malattia cardiaca molto comune e Importante è  

L’ANGINA PECTORIS:  Che semplicemente significa (dolore al petto)…  E’  un’ischemia  cardiaca  transitoria  caratterizzata  da  intenso  dolore,  provocata  da  aterosclerosi  a  carico delle coronarie e/o aumentata richiesta metabolica.  In pratica c’è una discrepanza  traq  la  richiesta di ossigeno del cuore, e  la quantità che effettivamente gli arriva… Esistono diversi tipi di angina: 

‐ Angina da Sforzo ‐ Angina Variabile ‐ Angina Instabil 

Se  il  cuore  lavora  troppo,  o  è  perfuso male,  o  entrambe  posso  usare  β‐bloccanti  per  ridurre  il  lavoro cardiaco.. o dei vasodialtatori che migliorano la perfusione cardiaca.  Possiamo  usare  vasodilatatori  vari,  come  calcio‐antagonisti  o  attivatori  del  canale  del  K+. Oppure  dei Venodilatatori  come  i Nitroderivati  (No Guanilato  cicalsiaumento  cGMP MLCP‐defosforilazione miosina). I più famosi nitroderivati sono il:  

‐ Nitrito di Amile (farmaco storico.. non si usa più) ‐ Nitroglicerina (più comune, può anche essere somministrato come cerotto transdermico) 

Effetti indesiderati:  ‐ Cefalea e Tolleranza (in questo ordine) mal di testa del lunedì xD (poveri operai) ‐ Metaemoglobinemia  ossidazione del ferro da 2+ a 3+  l’ossigeno non può più legarsi al gruppo 

eme  IPOSSIA