Desaphy chemioterapia 10 - antifungini - farmacia.uniba.it · Uso topico (limitare gli effetti...

CHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIA--1010

Farmaci antifunginiFarmaci antifungini

JeanJeanJeanJean----FranFranFranFranççççois DESAPHY ois DESAPHY ois DESAPHY ois DESAPHY

Corso di Farmacologia & Tossicologia, 2015Corso di Farmacologia & Tossicologia, 2015Corso di Farmacologia & Tossicologia, 2015Corso di Farmacologia & Tossicologia, 2015

CHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIA

2008© J.F. DESAPHY

Procarioti

Virus

Parassiti eucariotici

protozoifunghi

Elminti

Cellule cancerosi

ectoparassiti

FunghiFunghiFunghiFunghiFunghiFunghiFunghiFunghi

2008© J.F. DESAPHY

Saccharomyces cerevisiae

m. citoplasmatica

nucleo

paretecellulare

mitocondrio

Organismi unicellulari

lieviti

Organismi pluricellulari

funghi

muffe(funghi microscopici spugnosi)

dermatofiti(funghi microscopici filamentosi

responsabili di dermatite)

MicosiMicosiMicosiMicosiMicosiMicosiMicosiMicosi

2008© J.F. DESAPHY

• Micosi superficiali

cute, capelli, unghie

• Micosi sottocutanee

derma

• Micosi sistemiche

polmoni, meningi, tratto gastrointestinale

Micosi Primitive

(assenza di fattori predisponenti)

Micosi opportunistiche

(presenza di fattori predisponenti)

Delle oltre 100.000 specie di funghi,

circa 100 specie sono patogene per gli animali.

MicosiMicosiMicosiMicosiMicosiMicosiMicosiMicosi

2008© J.F. DESAPHY

Diagnosi:

�Esame microscopico ottico di colture cellulari

metodica tradizionale ma lenta e poco precisa

�nuove tecniche: PCR, Western blots, saggi biochimici

(misura di antigeni o metaboliti fungini)

rapida, precisa ma costosa ed ancora sperimentale

Farmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifungini

Uso topico (limitare gli effetti avversi) o sistemico (infezioni sistemiche o diffuse)

2008© J.F. DESAPHY

APPROCCIO CHEMIOTERAPICO

FUNGO – UOMO vie metaboliche omologhe per

la produzione di energia

la sintesi proteica

la divisione cellulare

Difficoltà per individuare trattamenti selettivi

nucleo

RE

Membrana

plasmatica

parete

cellulare

AZOLI

terbinafina

Inibitori

Sintesi dell’ergosterolo

POLIENI:

amfotericina B

nistatina

modulatori delle membrane

flucitosina

inibitori sintesi del DNA

Inibitori

Sintesi del 1,3-ββββglicano

ECHINOCANDINEgriseofulvina

inibitori fuso mitotico

Farmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiinibitori della sintesi dell’ergosterolo: AZOLI

2008© J.F. DESAPHY

OH

OH

CH3

Triazoli

Imidazoli

acetilCoA

HMGCoA

mevalonato

squalene

Lanosterolo

ErgosteroloSintesi

della membrana

14αααα-sterolo

demetilasi

Cyt P450

FUNGISTATICI

Alcuni Fungicidi

AZOLIAZOLIAZOLIAZOLIAZOLIAZOLIAZOLIAZOLI

2008© J.F. DESAPHY

TriazoliImidazoli

Clotrimazolo

Miconazolo

Ketoconazolo

Econazolo

Butoconazolo

Sulconazolo

Triconazolo

Voriconazolo (EMEA 2002)

Posaconazolo (EMEA 2005)

Sertaconazolo

Terconazolo

Itraconazolo

Fluconazolo

Per via sistemica

capsule, compresse, soluzioni per via orale o per iniezione

metabolismo più lento

devono aver minor effetto sulla sintesi degli steroli endogeni

Per uso topico: uso cutaneo, vaginale, per il cavo orale (candidosi orofaringea)

crema, latte, soluzione, shampoo, polvere, ovuli vaginali

NH

N

R

NH

N

N

R

Meno tossici

Farmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifungini Fluconazolo

2008© J.F. DESAPHY

Azolo di ampio impiego

1a scelta: meningite da criptococco, candidiasi sistemiche o superficiali

Profilassi in pazienti dopo chirurgia addominale o immunocompromessi

(trapianto midollo osseo, leucemia acuta)

Profilo tossicologico favorevole (Nausea, cefalea, dolori addominali)

Non interferisce con la sintesi degli steroidi

rischio di lesioni esfoliative della cute in pazienti con politerapia (AIDS)

(sindrome di Stevens-Johnson)

Potenzialmente teratogeno (niente gravidanza o allattamento)

Inibitore enzimatico (CYP2C9, 2C19, 3A4)

Somministrazione orale o endovenosa

(anche uso topico)

Biodisponibilità >95%

Buona distribuzione, penetra nel CSF

Emivita 25 ore

Escreto invariato nelle urine

Resistenza frequente (candida ed aspergillus)

mutazioni o sovra-espressione del bersaglio

sovra-espressione di proteine di estrusione

Farmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifungini itraconazolo

2008© J.F. DESAPHY

Azolo di ampio impiego

Infezioni sistemiche o superficiali, Candida, Aspergillus, ecc...

10 %: Disturbi GI, cefalea

4-5%: epatotossicità

2-4%: vertigini, ipertensione, ipertrigliceridemia

<1%: impotenza, mialgia, ipotensione ortostatica

Reazioni allergiche: sindrome di Stevens-Johnson

Inibitore enzimatico (CYP3A4>>2C19, 2C9)

Somministrazione endovenosa

Somministrazione orale in nanosfere di

ββββ-ciclodestrina (+ lipofilo)

Solo sistemico

Assorbimento gastrico pH-dipendente

Metabolita attivo: idrossi-itraconazolo

Biodisponibilità variabile

Scarsa distribuzione, emivita 36 ore

Escrezione nelle urine

Farmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiAZOLI: interazioni tra farmaci

2008© J.F. DESAPHY

Antifungo Farmaco CYP possibile effetto avverso

interagente inibito

FLU fenitoina 2C9, 2C19 neurotossicità

FLU fluvastatina 2C9 rabdomiolisi, insufficienza renale

FLU, ITRA simvastatina 3A4 idem

ITRA lovastatina 3A4 idem

ITRA atorvastatina 3A4 idem

FLU, ITRA diazepam 3A4, 2C19 sedazione, depressione respiratoria

FLU, ITRA midazolam 3A4 idem

FLU, ITRA triazolam 3A4 idem

FLU, ITRA ciclosporina 3A4 neutoT, nefroT

FLU, ITRA tacrolimo 3A4 idem

FLU warfarin 3A4, 2C9 emorragie

ITRA chinidina 3A4 LQT, aritmie

ITRA digossina P-glicoproteina aritmia, arresto cardiaco

Monitoraggio, aggiustamenti della posologia, controindicazioni

Farmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifungini AZOLI

2014© J.F. DESAPHY

2013: La FDA autorizza luliconazole per il trattamento di interdigital tinea

pedis, tinea cruris, e tinea corporis, causati da Trichophyton rubrum e

Epidermophyton floccosum.

- in pazienti di più di 18 anni.

-Crema all’1% per uso topico, 1 volta die, per 1 settimana

-In Giappone dal 2005

Farmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiinibitori della sintesi dell’ergosterolo: terbinafina

2008© J.F. DESAPHY

Accumulo tossico di squalene

nella cellula fungina

terbinafina

Molto lipofilo

Somministrazione orale o topica

Accumulo nella cute e tessuto adiposo

Metabolismo epatico (60 % al primo passaggio)

Metaboliti escreti nelle urine

Squalene

epossidasi

Effetti avversi limitati (disturbi GI, cefalea, vertigini)

Ampio spettro verso micosi superficiali

N

CH3

C CC(CH3)3

N

CH3

CH

CH

naftifinaCrema o gel

per uso topico

Farmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiinibitori delle membrane: POLIENI: amfotericina, nistatina

2008© J.F. DESAPHY

poliene

fosfolipidi ergosterolo

K+, Na+

K+, Na+

FUNGICIDI

affinità per ergosterolo

10x a 500 x

affinità per colesterolo

fungicidi ad uso topico o sistemico

Ampio spettro d’azione

Farmacoresistenza rara

Farmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifungini Amfotericina B2011© J.F. DESAPHY

Uso sistemico: Endovenosa

Meningite: intratecale

Intestinale: per Os, scarso assorbimento, meno tossica

Nome generico c-AmB L-AmB ABLC

Nome commerciale Fungizone amBisome Abelcet

Lipidi desossicolato HPC/CHOL/DSPG DMPC/DMPG

% mol AmB 34% 10% 35%

Configurazione micelle liposome nastriforme

Diametro (µm) <0.4 0.08 1.6-11.0

Dose standard (mg/kg) 0.7 3-5 5

Cmax riferimento aumentata diminuita

AUC riferimento aumentata diminuita

Vol. distribuzione riferimento diminuito aumentato

Clearance riferimento diminuita aumentata

Nefrotossicità +++ +/- moderataModificato da Rossi et al., Farmacologia, Ed. Minerva Medica

Indice terapeutico molto basso

60%: febbre e brividi acuti

80%: nefrotossicità dose-dipendente

Spesso in associazione con flucitosina per ridurne la dose

Altri effetti avversi cardio-circolatori e sensoriali

Scoperta nel 56, antibiotico polienico macrolide prodotto da Streptomyces nodosus

Usato anche per curare la leishmaniosi cutanea e viscerale (protozoo).

�� Micosi profonde

e sistemiche

Farmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifungini Nistatina

2008© J.F. DESAPHY

Tossicità sistemica grave

Assorbimento ridotto attraverso cute e mucose

Uso topico per infezioni superficiali

(confetti, sospensione, crema)

cute, cavo orale, apparato respiratorio, digerente, e genitale

Prodotto dal batterio

Streptomyces noursei

Farmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiInibitore della sintesi del DNA: flucitosina

2008© J.F. DESAPHY

NH

NF

O

NH2

NH

NHF

O

O

flucitosina

5-fluorouracile

5-FU

O

OO

NNH

O

O

F

P

OH

OH

O

Acido 5’-fluorodesossiuridilico

monofosfato (5’-FdUMP)

dUMP

dTMP

Timidilato

sintetasi

membrana

cellulare

Citosina permeasi

fungo specifica

ma

origine di resistenza

Citosina

deaminasi

Monoterapia

Candidiasi,

criptococcosi


2008© J.F. DESAPHY

Inibitore della sintesi del DNA: flucitosina

Tossicità rara dose-dipendente dal 5-FU prodotto dai batteri del tratto GI

disturbi GI, mielosoppressione, disfunzione epatica

Rapida insorgenza di resistenza

In combinazione con Amfotericina B

Micosi sistemiche (aspergillus, ecc...)

Resistenza intrinseca (aspergillus)

acquisita (mutazioni a carico della permeasi o deaminasi)

Somministrazione orale

Biodisponibilità ottima e distribuzione ampia (CSF, ecc...)

Emivita 3-5 ore

Escrezione renale non modificato (�� micosi del tratto urinario)

Uso limitato dopo l’introduzione degli azoli

Sinergismo con amfotericina e azoli �� aumentata permeazione

Farmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifungini Griseofulvina

2008© J.F. DESAPHY

Spettro ristretto (tinea capitis, tinea pedis)

Infezioni sistemiche

Infezioni della cute, cuoio capelluto e unghie

Somministrazione orale o topica

Lipofilo, accumulo nella cute

Biodisponibilità variabile

Emivita 24 ore, metabolismo epatico

Effetti avversi rari

Disturbi GI, cefalea, fotosensibilità

Reazioni allergiche

Induttore enzimatico: numerosi interazioni con altri farmaci

Inibitore del fuso mitotico delle cellule fungine: MICOSTATICO

Inibitore della formazione della chitina, componente di membrana

Altri meccanismi

Osservati casi di resistenza con meccanismo ignoto

Benzofurano prodotto da Penicillium griseofulvum

Farmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiFarmaci antifunginiinibitori della sintesi del 1,3-ββββglicano: ECHINOCANDINE

2008© J.F. DESAPHY

caspofungina

Componente

della parete micotica

2000: Introdotta negli USA

2001: EMEA

Sviluppo di resistenza

già osservato

Candida invasiva in adulti e bambini

Aspergillo invasiva in pazienti rifrattori ad amfB

Somministrazione endovenosa

Lunga emivita

EMEA 2007: anidulafungina

2008: micafungina


2010© J.F. DESAPHY

Trattamento di patologie dermatologiche:

acne, ipercheratosi, verruche virali, dermatite del

capillizio, dermatofitosi, psoriasi

Effetti cheratolitici, antisettici, soft peeling

Somministrazione topica

(crema, soluzioni, dentifrice, shampoo)

Acido salicilico (per idrolisi della salicina,

ormone vegetale isolato dalla corteccia del salice)

Ciclopirox olamina Prodotto di sintesi

infezioni cutanee (lozione) e vaginale (crema/schiuma/ovuli)

Scarso assorbimento

Fungistatico e fungicida con meccanismo multiplo

Ampio spettro d’azione (muffe, dermatofiti, alcuni batteri)


2008© J.F. DESAPHY

1940 Identificazione del primo azolo

Identificazione della nistatina

1950 Azione antifungina AmB

Primo azolo sul mercato

1960 AmB sul mercato

Azione antifungina flucitosina

miconazolo topico

griseofulvina

1970 Flucitosina sul mercato

Econazolo, miconazolo (UK)

1980 Ketaconazolo, fluconazolo, itraconazolo (USA)

polieni in sviluppo

1990 Fluconazolo e itraconazolo sistemici

terbinafina

L-AmB sul mercato

2000 Caspofungina (USA), posaconazolo

Fase III: voriconazolo, ecc...


2008© J.F. DESAPHY

INFEZIONI SISTEMICHE farmaci

Candidiasi amB + flucitosina (1°), fluconazolo, caspofungina

Criptococcosi amB + flucitosina (1°), fluconazolo, itraconazolo

Aspergillosi itraconazolo(1°), AmB, caspofungina

Blastomicosi itraconazolo(1°), AmB

Istoplasmosi AmB, itraconazolo, fluconazolo

Coccidiomicosi fluconazolo, itraconazolo, AmB

Mucormicosi AmB + flucitosina (1°)

Sporotricosi AmB, itraconazolo

INFEZIONI SUPERFICIALI

Dermatomicosi

Tinea pedis (piede d’atleta) azolo topico, itraconazolo orale

Tinea corporis azolo topico, terbinafina orale, itraconazolo orale

Tinea cruris azolo topico , terbinafina orale, itraconazolo orale

Tinea capitis itraconazolo orale, griseofulvina orale

Tinea unguium terbinafina orale o topica, griseofulvina orale

Candidiasi

Pelle azolo topico, nistatina topica

Bocca (mughetto) azolo o nistatina topici, fluconazolo orale

Vagina azolo topico, fluconazolo orale

Mucocutanea cronica fluconazolo, ketocanazolo

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