1. Principi generali della chemioterapia dose-risposta ... · Farmacologia & Tossicologia, A.A....

JeanJeanJeanJean----FranFranFranFranççççois DESAPHY ois DESAPHY ois DESAPHY ois DESAPHY Farmacologia & Tossicologia, A.A. 2014Farmacologia & Tossicologia, A.A. 2014Farmacologia & Tossicologia, A.A. 2014Farmacologia & Tossicologia, A.A. 2014

1. Principi generali della chemioterapia

dose-risposta – indice terapeutico

bersagli esclusivi, specifici, condivisi

2. bersagli dell’azione dei chemioterapici

batteri

virus

funghi

protozoi

3. cancerogenesi e bersagli dell’azione degli antitumorali

4. modalità di trattamento chemioterapeutico

profilassi

MIC-MBC

log cell kill

terapia combinata

terapia antitubercolare

terapia anti-HIV

terapia del linfoma di Hodgkin

terapia del melanoma

5. meccanismi di resistenza famacologica

meccanismi farmacodinamici

meccanismi farmacocinetici

CHEMIOTERAPIA-6

Farmaci anti-metaboliti

(anti-nucleotidi)

JeanJeanJeanJean----FranFranFranFranççççois DESAPHY ois DESAPHY ois DESAPHY ois DESAPHY

Corso di Farmacologia & Tossicologia, 2015Corso di Farmacologia & Tossicologia, 2015Corso di Farmacologia & Tossicologia, 2015Corso di Farmacologia & Tossicologia, 2015

Patogeni e cellule tumorali Patogeni e cellule tumorali Patogeni e cellule tumorali Patogeni e cellule tumorali Patogeni e cellule tumorali Patogeni e cellule tumorali Patogeni e cellule tumorali Patogeni e cellule tumorali

2008© J.F. DESAPHY

nucleo

centriolo

cromosoma

PROFASE METAFASE

TELOFASEANAFASE

cromosomi cellule figlie

fuso mitotico

MITOSI

Cellule in attiva divisione che permette la proliferazione

Bisogno critico di nucleotidi per la sintesi di acidi nucleici (DNA, RNA)

e quindi di proteine

Fase quiescente G0

Mitosi

Punto di controllo 3

fase di transizione

attività metabolica intensa.

Sintesi di precursori metabolici, enzimi, e ATP

duplicazione

del DNA

preparazione alla divisionemitosi

Fase quiescente G0

Mitosi

Punto di controllo 3

fase di transizione

attività metabolica intensa.

Sintesi di precursori metabolici, enzimi, e ATP

duplicazione

del DNA

preparazione alla divisionemitosi

2011© J.F. DESAPHYBisogno critico di nucleotidi per la sintesi di acidi nucleici (DNA, RNA)

DNA

mRNAtRNA / rRNA microRNA

replicazione

trascrizione

traduzione

proteine

Funzioni cellulari

(struttura / recettori / enzimi / trasporti)

modulazione

ribosomi

Sintesi Sintesi Sintesi Sintesi Sintesi Sintesi Sintesi Sintesi

desossiribonucleotidi

ribonucleotidi

aminoacidi

Watson & Crick, 1953

Ossatura di zuccheri:

Catena di desossiribosio con legami fosfodiestere

DNA

guanina citosina

adenina timina

PURINE PIRIMIDINE

2008© J.F. DESAPHY

Acido deossiribonucleico

DNA

RNA

proteina

duplicazione

traduzione

trascrizione

DNAdesossinucleotidi

nucleotidi

aminoacidi

Derivati purinici e pirimidinici Derivati purinici e pirimidinici Derivati purinici e pirimidinici Derivati purinici e pirimidinici Derivati purinici e pirimidinici Derivati purinici e pirimidinici Derivati purinici e pirimidinici Derivati purinici e pirimidinici

2008© J.F. DESAPHY

NH N

NN

NH2

NH N

NNH

O

NH2

NH

N

O

NH2

NH

NH

O

O

NH

NH

O

O

NO

N

N

OHOH

N

NH2

OH

OH

O

OH

NN

NH2

OOH

O

O

NN

NH2

O

P

-O

-O

O

NO

N

N

OHOH

N

NH2

OP

-O

-O

O

P

U

R

I

N

E

P

I

R

I

M

I

D

I

N

E

ADENINA (A)

GUANINA (G)

CITOSINA (C)

URACILE (U)

TIMINA (T)

ADENOSINA

GUANOSINA

CITIDINA

URIDINA

NESSUNO

ADENILATO (AMP)

GUANILATO (GMP)

CITIDILATO (CMP)

URIDILATO (UMP)

NESSUNO

DESOSSIADENILATO (dAMP)

DESOSSIGUANILATO (dGMP)

DESOSSICITIDILATO (dCMP)

DESOSSIURIDILATO (dUMP)

DESOSSITIMIIDILATO (dTMP)

DESOSSIADENOSINA

DESOSSIGUANOSINA

DESOSSICITIDINA

DESOSSIURIDINA

DESOSSITIMIDINA

BASE RIBONUCLEOSIDE RIBONUCLEOTIDE DESOSSIRIBONUCLEOTIDEDESOSSI

RIBONUCLEOSIDE

RNA DNA

De Novo biosintesi dei nucleotidiDe Novo biosintesi dei nucleotidiDe Novo biosintesi dei nucleotidiDe Novo biosintesi dei nucleotidiDe Novo biosintesi dei nucleotidiDe Novo biosintesi dei nucleotidiDe Novo biosintesi dei nucleotidiDe Novo biosintesi dei nucleotidi

2008© J.F. DESAPHY

Precursori dell’acido folico

acido folico PRPP aminoacidiPRPPaminoacidi

UMP CMPGMPAMP

dTMP dCMPdGMPdAMP

dUMP

IMP

XMP

PIRIMIDINEPURINE

DNARNA

fosforibosilpirofosfato

ADP

dADP

ATP

dATP

UDP UTP CTP CDP

stampo

I: Inosina

X: xantina

DHPS

DHFR

TS


2008© J.F. DESAPHY



UMP CTPGMPAMP

dTMP dCTPdGMPdAMP

dUMP

IMP

XMP

PIRIMIDINEPURINE

DNARNA

Idrossiurea

Fludarabina

Cladribina

Citarabina

5-FU

sulfamidici

Inibitori DHFR

6-mercaptopurina

Tioguanina

Tioguanina

5-FU

DHPS

DHFR

TS

Farmaci antinucleotidiFarmaci antinucleotidiFarmaci antinucleotidiFarmaci antinucleotidiFarmaci antinucleotidiFarmaci antinucleotidiFarmaci antinucleotidiFarmaci antinucleotidi

2008© J.F. DESAPHY

INIBITORI DEL METABOLISMO DEI FOLATI

inibitori della diidropteroato sintetasi: sulfamidici, sulfoni

inibitori della diidrofolato-rIduttasi: trimetoprim, pirimetamina, metotrexato

INIBITORI DELLA TIMIDILATO-SINTETASI

5-fluorouracile, flucitosina, capecitabina

INIBITORI DEL METABOLISMO DELLE PURINEtioguanina, azatioprina, 6-mercaptopurine, allopurinolo, pentostatina

INIBITORI DELLA RIBONUCLEOTIDE RIDUTTASIidrossiurea

ANALOGHI INCORPORATI NEL DNA analoghi purinici: tioguanina, fludarabina, cladribina

analoghi pirimidinici: citarabina, 5-azacitidina

Inibitori del metabolismo dei folatiInibitori del metabolismo dei folatiInibitori del metabolismo dei folatiInibitori del metabolismo dei folatiInibitori del metabolismo dei folatiInibitori del metabolismo dei folatiInibitori del metabolismo dei folatiInibitori del metabolismo dei folati

2008© J.F. DESAPHY

PABA

+ DHF THF

Pteridina

+

glutamato

DHFR

Timidina DNA

Purine DNA

RNA

metionina

glicina proteine

glutamato

DHPS

sulfamidici

sulfoni

trimetoprim

pirimetamina

metotrexato5-FU

flucitosina

diidropteroato-sintetasi diidrofolato-riduttasi

batteri batteri e uomo

2008© J.F. DESAPHY

acido

para-aminobenzoico

+ acido diidropteroico acido folico

pteridina

sulfamidici

sulfoni

batteri

Inibitori della DiidropteroatoInibitori della DiidropteroatoInibitori della DiidropteroatoInibitori della DiidropteroatoInibitori della DiidropteroatoInibitori della DiidropteroatoInibitori della DiidropteroatoInibitori della Diidropteroato--------Sintetasi Sintetasi Sintetasi Sintetasi Sintetasi Sintetasi Sintetasi Sintetasi

DHPS

NH2

O

O

N

NN

N

OH

NH2

N

NN

N

OH

NH2

NH

O

NH

COOH

COOH

glutamato

NH2

S

O

O

NH2

sulfanilamide

NH2

S

O

O

NH

N N

sulfadiazina

NH2

S

O

O

NH

N

O

Sulfametoxazolo

Primi farmaci antimicrobici, scoperti negli anni 1930


2008© J.F. DESAPHY

SULFAMIDICI

Antagonisti competitivi del PABA: Inibizione della DHPS (farmaci selettivi)

I batteri non sanno recuperare l’acido folico dall’ambiente: Effetto batteriostatico

Ampio spettro d’azione, attivi contro gram+ e gram-

Terapia

Sulfacetamide sodica: uso topico oftalmico in associazione (collirio/pomata)

Sulfadiazina argentica: Uso topico per la profilassi delle infezioni delle lesioni da ustione

Sulfasalazina: assorbimento scarso, infezioni del tratto gastrointestinale (colite)

Sulfametoxazolo/trimetoprim: infezioni delle vie urinarie

Sulfadiazina o sulfametopirazina/pirimetamina: prima scelta contro la toxoplasmosi

Resistenza frequente

aumentata produzione/captazione di PABA

mutazioni della DHPS con perdita di affinità per i sulfamidici

ridotta permeabilità della membrana batterica


2008© J.F. DESAPHY

SULFAMIDICI

Microorganismi sensibili

ai sulfamidici

Malattie curabili con

i sulfamidici

Streptococchi

Pneumococchi

Stafilococchi

Meningococchi

Shigelle

Escherichia coli

Brucella

Haemophylus influenzae

Polmoniti

Meningiti

Dissenterie

Setticemie

Gonorrea

Infezioni uro-genitali

Nocardiosi

Toxoplasmosi

SulfamidiciSulfamidiciSulfamidiciSulfamidiciSulfamidiciSulfamidiciSulfamidiciSulfamidici

2013© J.F. DESAPHY

Farmacocinetica

Assorbimento pressoché completo (eccetto sulfasalazina)

Legame alle proteine plasmatiche (in funzione dell’idrofobia e del pKa)

Distribuzione ampia (compresi cervello, feto)

Metabolismo epatico parziale

Eliminazione renale del farmaco e suoi metaboliti

Interazioni

Ridotto metabolismo di anticoagulanti orali, sulfoniluree ipoglicemizzanti, idantoine

Effetti avversi nel 5% dei pazienti:

disturbi del tratto urinario

anemia emolitica acuta (favismo-simile o da reazioni di ipersensibilità)

competizione con la biluribina per il legame all’albumina serica

kernicterus nei neonati danni cerebrali

Reazioni di ipersensibilità

Eritema


2008© J.F. DESAPHY

SULFONI: derivati del dapsone

Utilizzato nel trattamento della lebbra (Mycobacterium leprae) e della polmonite da

Pneumocystis carinii

Analoghi strutturali del PABA: Inibizione competitiva della DHPS

Farmaci selettivi batteriostatici

Effetti avversi: emolisi e metaemoglobinemia nel 5% per la sua attività ossidante

Metaemoglobinemia: accumulo di metaemoglobina conducendo a cianosi (sindrome

del bambino blu)

Resistenza frequente

utilizzati in associazione con

rifampicina: antibiotico inibitore della RNA-polimerasi batterica

clofazimina: legame al DNA micobatterico

S

O

O

NH2 NH

2S

O

O

NaSO2CH

2HN NHCH

2SO

2Na

sulfoxone sodicodapsone

Inibitori della diidrofolatoInibitori della diidrofolatoInibitori della diidrofolatoInibitori della diidrofolatoInibitori della diidrofolatoInibitori della diidrofolatoInibitori della diidrofolatoInibitori della diidrofolato--------riduttasi riduttasi riduttasi riduttasi riduttasi riduttasi riduttasi riduttasi

2008@ J.F. DESAPHY

purine

DNA/RNA

metionina/glicina

proteine

timidina

DNA

Diidrofolato

Tetraidrofolato

diidrofolatoreduttasi

(DHFR)

Trimetoprim

Pirimetamina

Metotrexato

E. Coli Plasmodio Uomo

malaria

7 1800 300 000

2500 0.5 1000

10 50 0.2

IC50 espressi in nM (10-9 mol·l-1)

IC50

batteri e eucarioti

Inibitori della diidrofolatoInibitori della diidrofolatoInibitori della diidrofolatoInibitori della diidrofolatoInibitori della diidrofolatoInibitori della diidrofolatoInibitori della diidrofolatoInibitori della diidrofolato--------riduttasi riduttasi riduttasi riduttasi riduttasi riduttasi riduttasi riduttasi

2008© J.F. DESAPHY

batteri e eucarioti

N

NN

N

OH

NH2

NH

O

NH

COOH

COOHacido folico

N

NN

N

NH2

NH2

N

O

NH

COOH

COOHmetotrexato

N

NNH2

NH2

O

O

O

trimetoprim

pirimetamina

N

NNH2

NH2

Cl

La relativa scarsa specificità del metotrexato, rispetto agli altri

inibitori, è probabilmente dovuta alla grande omologia di

struttura con il diidrofolato

Inibitori della DiidrofolatoInibitori della DiidrofolatoInibitori della DiidrofolatoInibitori della DiidrofolatoInibitori della DiidrofolatoInibitori della DiidrofolatoInibitori della DiidrofolatoInibitori della Diidrofolato--------Riduttasi Riduttasi Riduttasi Riduttasi Riduttasi Riduttasi Riduttasi Riduttasi

2008© J.F. DESAPHY

MetotrexatoInibitore irreversibile della DHFR Carenza in THF

Ferma la sintesi delle purine e del timidilato Cellule bloccate in fase S

Impiegato contro i tumori in rapida crescita (∼∼∼∼15 mg/m2, 1 volta sett.)

Carcinomi della mammella, del polmone, del cervello, e del colon

Osteosarcoma a dosi elevati in associazione con acido folinico

Leucemia linfoblastica acuta infantile, leucemie dell’adulto

impiegato contro malattie autoimmuni (5-20 mg)

malattie infiammatorie (Psoriasi, Crohn, artrite reumatoide, ecc...)

(meccanismo d’azione non chiarito)

impiegato come abortivo

interruzione di gravidanza ectopica

Disponibile per via orale o iniezioni


2008© J.F. DESAPHY

MetotrexatoInibitore irreversibile della DHFR Carenza in THF

Resistenza

Alterato trasporto, bersaglio mutato ...

Tossicità

sulle cellule dell’ospite in rapida divisione: mucose GI / midollo osseo / reni

�� anemia, leucopenia, diarrea, creatininuria

Reversibili con la sospensione della terapia

Ridotta con acido folinico (acido 5-formiltetraidrofolato) (∼∼∼∼antidoto)

somministrato diverse ore dopo una dose di metotrexato

Teratogeno

nel feto, acido folico aiuta il differenziamento e la chiusura del tubo neurale


2008© J.F. DESAPHY

Trimetoprim

Inibitore della DHFR batterica Carenza in THF

Ferma la sintesi delle purine e del timidilato batteriostatico

Impiegato contro vari tipi di infezioni batteriche

Monoterapia: tratto urinario poiché rilasciato non modificato nelle urine

Combinazione con sulfametoxazolo in molte infezioni: sinergismo

PABA DHF THF

pteridina

DHFRDHPS

sulfametoxazolo trimetoprim+

Effetti sinergici

Aumentare l’efficacia

Ridurre il rischio di resistenza


2008© J.F. DESAPHY

Pirimetamina

Inibitore della DHFR dei protozoi Carenza in THF

Impiegato contro vari tipi di protozoi

Unico trattamento efficace contro la toxoplasmosi

Utilizzo contro la malaria limitato dall’insorgenza di resistenza

PABA DHF THF

pteridina

DHFRDHPS

sulfadiazina pirimetamina+

Effetti sinergici

Aumentare l’efficacia

Ridurre il rischio di resistenza


2008© J.F. DESAPHY



inibitori della diidrofolato-riduttasi: trimetoprim, pirimetamina, metotrexato


5-fluorouracile, flucitosina





Inibitori della timidilatoInibitori della timidilatoInibitori della timidilatoInibitori della timidilatoInibitori della timidilatoInibitori della timidilatoInibitori della timidilatoInibitori della timidilato--------sintetasisintetasisintetasisintetasisintetasisintetasisintetasisintetasi

2008© J.F. DESAPHY

NH

NF

O

NH2

NH

NHF

O

O

flucitosina

5-fluorouracile

5-FU

O

OO

NNH

O

O

F

P

OH

OH

O

Acido 5’-fluorodesossiuridilico

monofosfato (5’-FdUMP)

FLOXURIDINA

membrana

cellulare

Citosina

permeasi

Citosina

deaminasi

dUMP dTMP

Timidilato

sintetasi

MTHF DHF

THFDHFR

FUNGHI

patogeni e uomo

5’-FUTP

RNA

Flucitosina

antifungino

Metilene tetraidrofolato

La flucitosina penetra facilmente nelle cellule fungine dove viene attivata dalla citosina deaminasi.

Gli effetti sulle cellule umani sono limitati.

Inibitori della TimidilatoInibitori della TimidilatoInibitori della TimidilatoInibitori della TimidilatoInibitori della TimidilatoInibitori della TimidilatoInibitori della TimidilatoInibitori della Timidilato--------Sintetasi Sintetasi Sintetasi Sintetasi Sintetasi Sintetasi Sintetasi Sintetasi

2008© J.F. DESAPHY

5-fluorouracile

Formazione di un complesso ternario covalente: 5FdUMP-TS-MTHF

Carenza in dTMP morte cellulare

Incorporazione di 5-FUTP nel RNA difetto nella sintesi proteica

Impiegato contro vari tipi di cancro

Monoterapia: tumore mammella, GI, vescica, ovaie, pancreas

risposta parziale nel 10-20% dei pazienti

Combinazioni: risposta positiva in 30-40% dei pazienti

con ciclofosfamide: tumore della mammella

con cisplatino: tumore testa e collo

con acido folinico: 1a scelta per i tumori del colon-retto

dUMP dTMPTS

MTHF DHF

THFDHFR

TS-5FdUMP-MTHF

acido folinico

5FU 5FdUMP

X

Bersagli condivisiBersagli condivisi

TossicitTossicitàà elevataelevata

FarmacogeneticaFarmacogeneticaFarmacogeneticaFarmacogeneticaFarmacogeneticaFarmacogeneticaFarmacogeneticaFarmacogenetica

2008© J.F. DESAPHY

Influenza del genoma sulla risposta alla terapia farmacologica

Farmacogenetica dei processi farmacocinetici

assorbimento/trasporto

metabolismo

escrezione

Farmacogenetica dei processi farmacodinamici

bersaglio farmacologico

co-fattori enzimatici

vie di signalizzazione intracellulare

sistemi compensatori

Farmacogenetica in OncologiaFarmacogenetica in OncologiaFarmacogenetica in OncologiaFarmacogenetica in OncologiaFarmacogenetica in OncologiaFarmacogenetica in OncologiaFarmacogenetica in OncologiaFarmacogenetica in Oncologia

enzimi

del

metabolismo

proteine

di

legame

sistemi

di

trasporto

trasporto

e

metabolismo

bersagli

farmacologici

Sistemi di

riparazione

del DNA

Tessuto

normale

Tessuto

tumorale

Esposizione

sistemica

Efficacia

Tossicità

Esposizione

del tumore

Efficacia

Agenti antitumorali

possibili interazioni genetiche

2008@J-F DESAPHY

Elevata espressione della TP in alcuni tumori del seno

miglior risposta al 5-FU

DPD

5-FU Metaboliti attivi

Metaboliti inattivi

Azione Farmacologica

TP

MTHFR

TS

Sindrome della DPD deficienza

Aumentata efficacia

tossicità neurologica

tossicità gastrointestinale

tossicità ematologica

DPD: diidropiridine deidrogenasi

TP: timidine fosforilasi (PDEGF)

TS: timidilato sintetasi

MTHFR: metilenetetraidrofolate riduttasi

THF: tetraidrofolate

Polimorfismi della MTHFR

ridotta attività enzimatica

Ridotta produzione di MTHF

ridotta efficacia del 5-FU

Polimorfismi della TS

e/o sovra-espressione

maggior attività enzimatica

ridotta efficacia del 5-FU

Farmacogenetica del 5Farmacogenetica del 5Farmacogenetica del 5Farmacogenetica del 5Farmacogenetica del 5Farmacogenetica del 5Farmacogenetica del 5Farmacogenetica del 5--------fluorouracile fluorouracile fluorouracile fluorouracile fluorouracile fluorouracile fluorouracile fluorouracile

2008© J.F. DESAPHY


2008© J.F. DESAPHY










Inibitori del metabolismo delle purineInibitori del metabolismo delle purineInibitori del metabolismo delle purineInibitori del metabolismo delle purineInibitori del metabolismo delle purineInibitori del metabolismo delle purineInibitori del metabolismo delle purineInibitori del metabolismo delle purine

2008© J.F. DESAPHY

NH N

NNH

O

NH2

NH N

NNH

S

NH2

NH N

NNH

S

NH N

NN

S N

NO2N

azatioprina

(profarmaco)6-mercaptopurina 6-tioguanina guanina

attivazione

non enzimatica

HGPRTIpoxantina

guanina

fosforibosil

transferasi

IMP

T-GMP

GMPIMPDH

Inosina monofosfato

deidrogenasi

T-IMP

AMP

Tio-inosina monofosfato

DNA

HGPRT

T-GTP

Inibitori del metabolismo delle purineInibitori del metabolismo delle purineInibitori del metabolismo delle purineInibitori del metabolismo delle purineInibitori del metabolismo delle purineInibitori del metabolismo delle purineInibitori del metabolismo delle purineInibitori del metabolismo delle purine

2008© J.F. DESAPHY

6-mercaptopurina e azatioprina

6-MP: leucemia linfoblastica acuta (trattamento prolungato)

AZA: immunosoppressione (malattie autoimmuni e rigetto di trapianto)

Allopurinolo

inibitore della xantina ossidasi che inattiva la 6-MP in acido tiourico

in combinazione con la 6-MP, aumenta sia effetti terapeutici che tossici

Tioguanina

leucemia mieloide acuta, granulocitica acuta e cronica

Pentostatina

analogo dell’adenosina, inibisce l’adenosina deaminasi (ADA)

conseguenze molteplici sulla sintesi delle purine

leucemia a cellule capellute, altre leucemie e linfomi NNH

NO

N

OHOH

OHOH

FARMACOGENETICA della 6-MERCAPTOPURINA

I pazienti omozigoti per un polimorfismo nel gene TPMT (metabolizzatori lenti,

0.3% degli europei) non producono 6-MMP ed accumulano T-IMP, aumentando

l’efficacia ma soprattutto il rischio di reazioni tossiche emopoietiche

potenzialmente fatali. In bambini affetti da ALL, c’è un rischio maggior di

sviluppare affezioni maligne secondari.

Azatioprina

6-mercaptopurina

fegato

T-IMP

acido tiourico 6-metilmarcaptopurine (6-MMP)inattivo

~inattivo, epatotossicità

attività farmacologiche e tossiche

TPMT (tiopurine metiltransferasi)Xantine ossidasi

HGPRT

Xantine ossidasi

allopurinolo

2008© J.F. DESAPHY

2013© J.F. DESAPHY

PRIMI RISULTATI

Questo studio evidenzia che individui omozigoti per un polimorfismo

(variante genica) della TPMT sono esposti a rischi elevati

di neutropenia severa, mentre gli eterozigoti non mostrano

rischi maggiori di reazioni avversi (ADR: adverse drug reaction)

rispetto agli omozigoti comuni (WT: wild-type).


2008© J.F. DESAPHY



UMP CTPGMPAMP

dTMP dCTPdGMPdAMP

dUMP

IMP

XMP

PIRIMIDINEPURINE

DNARNA

Idrossiurea

Fludarabina

Cladribina

Citarabina

5-FU

sulfamidici

Inibitori DHFR

6-mercaptopurina

Tioguanina

Tioguanina

5-FU

DHPS

DHFR

TS

Inibitori della ribonucleotide riduttasiInibitori della ribonucleotide riduttasiInibitori della ribonucleotide riduttasiInibitori della ribonucleotide riduttasiInibitori della ribonucleotide riduttasiInibitori della ribonucleotide riduttasiInibitori della ribonucleotide riduttasiInibitori della ribonucleotide riduttasi 2008© J.F. DESAPHY

idrossiurea

NH2

NH

OH

O

ADP

GDP

UDP

CDP

dADP

dGDP

dUDP

dCDP

Ribonucleoside

difosfato

riduttasi

Tumori della testa e del collo: agente radiosensibilizzante (cellule in fase G1)

effetto sinergico con le radiazioni

Malattie mieloproliferative: monoterapia o in combinazione

sinergia con farmaci danneggianti il DNA

sinergia con gli antimetaboliti incorporati nel DNA

Psoriasi in pazienti recalcitranti ad altri farmaci

Anemia falciforme dell’adulto (altri meccanismi d’azione)

Somministrazione orale, eliminazione renale

Scarsa tossicità emopoietica reversibile

possibile effetto leuchemogenico a lungo termine (leucemia secondaria)

anche teratogeno

Cellule bloccate in fase G1-S


2008© J.F. DESAPHY



inibitori della diidrofolato-reduttasi: trimetoprim, pirimetamina, metotrexato


5-fluorouracile, flucitosina, capecitabina


INIBITORI DELLA RIBONUCLEOTIDE REDUTTASIidrossiurea



Analoghi puriniciAnaloghi puriniciAnaloghi puriniciAnaloghi puriniciAnaloghi puriniciAnaloghi puriniciAnaloghi puriniciAnaloghi purinici

2008© J.F. DESAPHY

NH N

NNH

S

NH2

NO

N

N

OH

N

NH2

OH

Cl

NO

N

N

OH

N

NH2

F

OP

O

OH

OHOH

Tioguanina

interferisce con la replicazione del DNA e la trascrizione del RNA

blocca la inosina monofosfato deidrogenasi (IMPDH)

leucemia mieloide acuta

Cladribina analogo dell’adenosina (2-clorodeossiadenosina)

incorporata nel DNA, rottura del doppio filamento

riduce le scorte di NAD e ATP

ev o sc

leucemia a cellule capellute (1° scelta con pentostatina)

[sopravivenza medi da 4 (senza terapia) a 10 anni]

per os, nella sclerosi multipla (ritirato)

Fludarabina fosfato

analogo dell’adenosina

incorporata nel DNA e nel RNA

inibisce la ribonucleotide riduttasi e la DNA polimerasi

per os o ev

leucemia linfocitica cronica, linfomi a cellule B

Analoghi pirimidiniciAnaloghi pirimidiniciAnaloghi pirimidiniciAnaloghi pirimidiniciAnaloghi pirimidiniciAnaloghi pirimidiniciAnaloghi pirimidiniciAnaloghi pirimidinici2008© J.F. DESAPHY

Entra in cellula sfruttando recettore per nucleosidi

convertita ad araCTP, analogo del dCTP

Incorporato nel DNA, impedisce la formazione dell’elica

blocca duplicazione e riparazione del DNA

convertita a araCDP-colina, analogo della CDP-colina

inibisce la sintesi di glicoproteine e glicolipidi di membrana

Induce apoptosi: frammentazione DNA, produzione di ceramide e NFkB

Blocca il ciclo cellulare: attivazione di pRb che inattiva E2F

vari tipi di leucemia, da solo o in combinazione

principale e più efficace antimetabolita nella leucemia mieloide acuta

Mielotossicità e Neurotossicità

Resistenza frequente (attivazione, metabolismo, trasporto)

NO

O

N

OO

O NH2

citidina Citarabina (araC)

NO

N

OO

O NH2

OHN

ON

OO

O NH2

deossi-citidina

Analoghi pirimidiniciAnaloghi pirimidiniciAnaloghi pirimidiniciAnaloghi pirimidiniciAnaloghi pirimidiniciAnaloghi pirimidiniciAnaloghi pirimidiniciAnaloghi pirimidinici2008© J.F. DESAPHY

Gemcitabina (dFdC)

recente introduzione in clinica

meccanismo d’azione simile ad araC

convertita ad dFdCTP, analogo del dCTP

Incorporato nel DNA, impedisce la formazione dell’elica, blocca la replicazione

Pero cinetiche e siti d’azione addizionali diversi da araC

prima scelta in combinazione nel cancro pancreatico metastatico e polmonare

5-azacitidina

derivato trifosfato incorporato nel DNA e nel RNA

interferisce con la metilazione del DNA

in fase III:

leucemia linfocitaria acuta, leucemia mieloide acuta

NO

O

N

OO

O NH2

citidina

NO

O

N

O

N

O

O NH2

5-azacitidina

NO

F

N

O

N

O

O NH2

F

Gemcitabina

2’-2’-difluorodeossicitidina

1. Principi generali della chemioterapia dose-risposta ... · Farmacologia & Tossicologia, A.A....

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