Principi Generali Di Farmacologia

7/27/2019 Principi Generali Di Farmacologia

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Cosa studia la farmacologia

La farmacologia una scienza biomedica che studia ifarmaci e le interazioni tra la molecola e gli organismi

viventi. Le interazioni possono essere studiate a livello:

Molecolare

cellulare

di organo di sistema

di individuo

di popolazione

di ambiente


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Meccanismo Definizione Componenti della risposta

Sistema Effetto sulla funzionedel sistema Sistemi integrati, compresi isistemi collegati (es. sistemanervoso, sistemacardiovascolare)

Tessuto Effetto sulla funzionedel tessuto Elettrogenesi, contrazione,secrezione, attivit metabolica,proliferazione

Cellula Trasduzione Elementi biochimici legati albersaglio del farmaco (es. canaleionico, enzima, proteine G)

Molecola Interazione con ilbersaglio molecolaredel farmaco

Il bersaglio del farmaco (es.recettore,canale ionico, enzima,molecola di trasporto)

Livelli dazione dei farmaci


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Secondo l OMS per farmaco si intende una

una sostanza o prodotto utilizzato per modificare o esaminarefunzioni fisiologiche o stati patologici a beneficio del paziente

Per farmaco si intende qualsiasi sostanza che introdotta nellorganismo , capace di indurre modificazioni della funzionalit di cellule ed organi;

1- Se la modificazione positiva per la salute si parla di medicamento, se dannosa

si parla di tossico o veleno

2- Molti farmaci, a determinate dosi, si comportano da medicamento, a dosi pi elevate

si comportano da tossici

3- Si parla di veleno quando una sostanza non presenta alcuna dose per la quale

si possa ottenere un effetto positivo medicamentoso senza effetti lesivi

FARMACOLOGIA


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I farmaci possono essere:

1. Sostanze chimiche di origine naturale (animale o vegetale)2. Sostanze chimiche di origine sintetica o semisintetica3. Sostanze prodotte con tecniche di ingegneria genetica

I farmaci contengono:

1. Il principio attivo2. Eccipienti: stabilizzanti, solventi ecc

Nome dei farmaci:

1. Nome chimico: si riferisce alla struttura chimica2. Nome generico o comune, scritto in lettere minuscole3. Nome commerciale: il nome di propriet ed seguito dal simbolo


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Classificazione dei farmaci

Origine Farmaci di sintesi o di semisintesi,farmaci di origine vegetale o

animale o mineraleImpiego terapeutico Antidepressivi, antibiotici,

antidiabetici, analgesici ecc.

Meccanbismo

dazione

Inibitori enzimatici,

calcioantagonisti, ipoglicemizzantiec..

Struttura chimica Steroidi, alcaloidi, glucosidi,barbiturici ecc.

Normativa Prescrivibili, non prescrivibili,illegali o dabuso


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Fonti di informazione sui farmaci

Farmacopea Europea

Farmacopea Ufficiale:

secondo lOMS rappresenta la norma farmaceuticaobbligatoria che deve garantire l uniformit dellorigine,

della composizione e della concentrazione dei farmaci.

CAPITOLI GENERALI1 Prescrizioni generali della Farmacopea Europea e della Farmacopea Italiana 2. Metodi di analisi (apparecchiature, metodigenerali fisici e fisico-chimici, identificazione, saggi limite, saggi biologici, dosaggi biologici, metodi generali difarmacognosia, saggi e procedimenti tecnologici) 3. Materiali usati nella fabbricazione di contenitori 4. Reattivi 5.Argomenti generali

MONOGRAFIEMonografie generali, forme farmaceutiche, materie prime, preparazioni farmaceutiche specifiche, preparazioni omeopaticheTABELLENORME DI BUONA PREPARAZIONE DEI MEDICINALI IN FARMACIA

NORME DI BUONA PREPARAZIONE DEI RADIOFARMACI PER MEDICINA NUCLEAREIl capitolo TABELLE importante in quanto contiene tabelle di riferimento normativo:-Sostanze medicinali di cui le farmacie debbono essere obbligatoriamente fornite.-Sostanze da tenere in armadio chiuso a chiave-Elenco dei prodotti da vendere solo dietro presentazione di ricetta medica.-Elenco dei prodotti da vendere solo dietro presentazione di ricetta medica da rinnovare ogni volta.-Apparecchi ed utensili obbligatori in farmacia.-Elenco delle sostanze, loro sali e preparazioni ad azione stupefacente o psicotropa.-Dosi dei medicinali per ladulto oltre le quali il farmacista non pu fare la spedizione senza una dichiarazione specifica del

medico.


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Evoluzione della farmacologia


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La farmacologia del futuro

Progetto GenomaMappa dei geni umaniOmologia con modelli

prototipo

GenomicaStudio funzione geni

Geni e loro mutazione incondizioni normali epatologiche

ProteomicaStudio proteine in

cellule/tessuti di interssseEsame proteine in

condizioni normali epatologiche

Identificazione delbersaglio biologico

Strategia mirata al geneTerapia genica

Strategia diretta suiprodotti dellespressione

genicaProteina come farmaco


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GCP: good clinical practice

Nascita di un farmaco

20-80 pz

Circa 100 -300 pz

Circa 1000-3000 pz


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Criteri di valutazione di un farmaco:

Efficacia: effettiva modificazione delle funzioni

fisiologiche o degli stati patologici

Indice terapeutico: rapporto tra efficaciaterapeutica ed effetti collaterali non desiderati

Rapporto costo/beneficio


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Come definito oggi un recettore:

E una macromolecola cellulare deputata al

riconoscimento di sostanze chimicheendogene

Nascita del concetto di recettore

EHRLICH (1854-1915) corpora non agunt nisi fixata


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Interazione farmaco-recettore

A- Meccanismo aspecifico: dovuto alle propriet fisico-chimiche(disinfettanti, antiacidi, lassativi, diuretici osmotici)

B- Meccanismo specifico: dovuto al legame con bersagli specifici, di

natura proteica definiti recettori

-Il legame reversibile, di natura elettrostatica, a bassa energia;

La reversibilit del legame fondamentale per assicurare il ripristinodella normalit e per rendere libero il recettore per il proprio ligando oper altro farmaco

Il legame irreversibile, covalente tipico dei tossici (gas nervino, arsenico,antimicrobici, antineoplastic etc..)

Meccanismo specifico


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Combinazione dellepinefrina con

il suo ipotetico recettore

H

H

**

*

*

*

L-epinefrina

D-epinefrina

3 punti di contatto

2 punti di contatto


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Il legame farmaco-recettore

Reversibile:Linterazione F-R mediata da legami chimici deboli a bassa energia: legami ionici

ponti idrogeno attrazioni di van der Waals interazioni idrofobiche

F

R AR B

Stereospecifico:Saturabile:

F

R A

FF


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1. Farmacodinamica

Per lo pi i farmaci agiscono combinandosi con macromolecolespecifiche in modo tale da alterarne le propriet biochimiche e

biofisiche


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Legame farmaco-recettore Nel caso che il farmaco formi legami reversibili con il suo

recettore, molecole libere di recettore e molecole libere di

farmaco sono in equilibrio dinamico:

R+F RF

Nel caso che il farmaco formi legami irreversibili con il suorecettore, leffetto della molecola si esaurisce quando sono

state ripristinate nuove proteine recettoriali:

R+F RF


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I recettori sono macromolecole di cellule o organismi che,essendo deputate al riconoscimento di sostanze chimiche

endogene ed alla generazione di risposte biologiche,

possono interagire con un farmaco e dare inizio ad una

catena di eventi biochimici con conseguenti effettifarmacologici.

Definizione di recettore


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Bersagli biologici dei farmaci

enzimi

Sostanze analoghe al substrato naturale

dellenzima

Es. DHFR e MTX:

Proteinefunzionali

Trasportatorimolecolari

Pompe ioniche e carrier

Es. pompa protonica H+/K+

Canali ionici voltaggio

dipendente

Canali del Na+es. anestetici locali (lidocaina)

Canali del K+ es.antiaritmici III (amiodarone)

Canali del Ca+

es. antiaritmici, antianginosi oantiipertensivi (verapamil, nifedipina)

Recettori perligandi endogeni

Recettori di membrana

Interazione con sostanze idrofile

Recettori ionotropi

Recettori accoppiati a proteine G

Recettori ad attivit tirosinchinasica

Molecole di adesione cellulare

Recettori intracellulari

Interazione con sostanze lipofile

(ormoni steroidei, vit.liposolubili A e D

Acidi Nucleici


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Tipi di legame recettore-effettore

tempomsecondi sec minuti ore

R nicotinicoACh

R muscarinicoACh

Recettoridellinsulina

Recettoridegli estrogeni


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Farmaco Agonista: un Farmaco che si lega ad un Recettore inmodo da generare una risposta biologica simile a quella delligando endogeno

Farmaco Antagonista: un farmaco che, pur legandosi ad unrecettore incapace di produrre una risposta biologica(nonhanno attivit intrinseca), ma inibisce (parzialmente ocompletamente) leffetto di un agonista che agisca attraversolo stesso recettore


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Recettore e significato clinico

1. I recettori determinano le relazioni tra dose di farmaco ed

effetto farmacologico

2. I recettori sono responsabili della selettivit dellazione

farmacologica

3. I recettori modulano le azioni degli antagonisti farmacologici


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Criteri di valutazione di un farmaco:

Efficacia: effettiva modificazione delle funzioni

fisiologiche o degli stati patologici

Indice terapeutico: rapporto tra efficacia

terapeutica ed effetti collaterali non desiderati

Rapporto costo/beneficio


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Lefficacia di un farmaco: funzione del numero delle molecole di

farmaco legate al recettore e dipende dal: numero dei recettori

numero di molecole di farmaco presenti nelsito recettoriale

affinit del farmaco al recettore

> affinit >> legame


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RELAZIONE DOSE-EFFETTO

Lintensit delleffetto prodotto da un

farmaco dipende dalla suaconcentrazione a livello

recettoriale ed determinata dalla

dose somministrata e dallafarmacocinetica del farmaco


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Curva dose-effetto logaritmica

%Ef

fetto

Log Dose

DE500

20

40

60

80

100

1 10 100 1000

Effetto massimo

Agonista:Concentrazione efficace 50% (EC50, ED50)

Antagonista:

Concentrazione inibitoria 50% (IC50, ID50)


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Come si valuta lattivit di una molecola

agonista?

1E-11 1E-10 1E-9 1E-8 1E-7 1E-6

0

25

50

75

100

AgonistaA

AgonistaB

%E

ffetto

Agonista [Log M]


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Riepilogo sulla quantificazione dellagonismo

POTENZA :

DENSITA RECETTORIALE

EFFICIENZA DI RISPOSTA CELLULARE

AFFINITA RECETTORIALE

CONCENTRAZIONE DI FARMACO CHE CAUSAIL 50 % DELLEFFETTO MASSIMALE

VALUTAZIONE DELLA POTENZA DAL CONFRONTO DEI VALORI DI EC 50

EC50

EFFICACIA :


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Percentuale cumulativa dei pazienti che

rispondono ai livelli plasmatici del farmacoA. Warfarin: basso indice

terapeutico

B. Penicillina: elevato indice

terapeutico

%d

eipazienti

Si definisce indice terapeuticodi un farmaco il rapporto tra dose tossica 50% (TD50) e

dose efficace 50% (ED50)

Un buon indice terapeutico dovrebbe essere > di 10 (TD50 >> > ED50)

La finestra terapeutica lintervallo di [C] nel quale si ottiene un buon risultato

terapeutico senza che si manifestino effetti collaterali


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Farmaco ideale

rapporto beneficio/rischio

rapporto beneficio/costo


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biodisponibilitVolume didistribuzione

Interrelazioni tra farmacocinetica e

farmacodinamica

clearance


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FARMACOCINETICA

Studia levoluzione temporale delle concentrazioni di un farmaco e

dei suoi metaboliti nei diversi fluidi e tessuti dellorganismo mediante

lanalisi dei processi che ne regolano:

ASSORBIMENTO

DISTRIBUZIONE

METABOLISMO

ELIMINAZIONE


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Preparazioni farmaceutiche allestite in farmacia

Galenici Magistrali medicinali destinati a un determinato paziente e preparati infarmacia su prescrizione medica;

GaleniciOspedalieri:

Galenici Officinali

detti ancheMultipli:

medicinali preparati nella farmacia ospedaliera e destinati aessere impiegati esclusivamente all'interno dell'ospedale;

medicinali preallestiti, preparati nella farmacia aperta alpubblico o in quella ospedaliera in base alle formulazioni

presenti nel capitolo Preparazioni Farmaceutiche Specifichedella F.U. XI (precedentemente facenti parte del FormularioNazionale). Queste preparazioni sono destinate ai clienti dellafarmacia o all'interno dell'ospedale. Il farmacista sempreresponsabile solo della qualit delle sostanze utilizzate e della

corretta tecnica di preparazione.

Preparazioni farmaceutiche di origine industriale

Specialit medicinali: preparati e messi in commercio con un nome fantasia (es. aspirina) e inconfezioni particolari che non possono essere modificate dal farmacista. Necessitano di AP(Autorizzazione alla Produzione) e AIC (Autorizzazione Immissione in Commercio);Medicinali equivalenti (ex generici): i medicinali non pi protetti da brevetto possono esserepreparati e commercializzati - dopo aver ottenuto l'AIC - con la denominazione comune della sostanza

(es. acido acetilsalicilico) o, in sua assenza, con la denominazione scientifica (es. acido o-idrossibenzoico).

Q d f i d fi i t bil ?


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Preparazioni farmaceutiche allestiti in farmacia

Quando un farmaco si definisce stabile?

Secondo la Farmacopea Italiana: un medicamento considerato stabile quando, in un determinato periodo di tempo,le sue propriet essenziali non cambiano o cambiano entro limiti

tollerabili, se conservato in un recipiente adatto, in condizioniben definite di temperatura, umidit e di esposizione alla luce''.

Scadenza= garanzia di sicurezza ed efficacia.La data di scadenza si riferisce al prodotto integro nellaconfezione originale. Finch la confezione chiusa la maggiorparte dei farmaci si conserva a lungo (3-5 anni). sempreindicata sulla scatola (obbligo di legge), ma non necessariamente

sul contenitore interno o sul blister di alluminio.Per questo motivo i farmaci non vanno mai tolti dallaconfezione


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Temperatura La conservazione in frigorifero (tra 0 e 8 gradi) richiesta per certimedicinali poco stabili serve a evitare l'esposizione delle sostanzeattive a temperature che potrebbero alterarne la struttura.

Anche il freddo eccessivo pu danneggiare il farmaco Non conservare in frigorifero i farmaci per i quali non richiesto

perch possono assorbire umidit o possono verificarsi altri

inconvenienti come per es. aumento di viscosit per le pomate oaumento della fragilit delle supposte o delle compresseCome regola generale, i medicinali devono essere conservati allatemperatura riportata sulle confezioni. Se non ci sono indicazioni inmerito, vanno conservati a temperatura ambiente, tra gli 8 e i 25 .

Luce Pu provocare alterazioni nella struttura dei farmaci fotosensibiliPertanto devono essere tenute ben chiuse ed sconsigliabilepreparare con largo anticipo la dose di farmaco da assumereestraendola dal contenitore o versando le gocce nel bicchiere

dell'acqua, pronte per essere assunte al bisogno.Umidit Pu favorire il deterioramento dei medicinali, abbreviando il loro

periodo di validit. L'ideale conservarli in luoghi freschi e asciutti.

Come si conserva un farmaco?

Profarmaci


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Profarmaci

Formulazioni farmaceutiche


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Formulazioni farmaceutiche

....

Scadenza delle preparazioni liquide e solide per via orale


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Scadenza delle preparazioni liquide e solide per via orale

I vari sciroppi (espettoranti, sedativi per la tosse, antibiotici) vanno conservati sempre sottoi 25 C (per molti antibiotici ricostituiti meglio il frigorifero).

La durata, una volta aperto lo sciroppo, di 1 2 mesi

La validit degli antibiotici liofilizzati quella riportata sulla confezione, se non vengonoricostituiti. Una volta preparati (con laggiunta di acqua) la validit di 7-15 giorni,dopodich non vanno pi utilizzati.

I fialoidi (flaconcini da bere) hanno una durata di pochi minuti una volta aperti e/o

preparati.

Le compresse/capsule di medicinali sono sigillate una ad una nei blister, per cui quando

si preleva una compressa/capsula non si altera in alcun modo il farmaco rimasto: ladata di scadenza quella riportata sulla confezione/blister.

Alcuni prodotti (es. integratori) contengono le compresse/capsule in flaconi, quindi unavolta tolto il coperchio (aperto il farmaco), il prodotto va usato entro 4 6 mesi.

SCIROPPI e FIALOIDI

COMPRESSE/CAPSULE

Preparazioni per applicazione cutanea


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Creme Forme a consistenza molle, contenenti quantit varie di idrolati, da applicare sulla cute

Lozioni Soluzioni acquose o idroalcoliche di sostanze usate per lavare parti ammalate come il cuoio

capellutoLinimenti Forme semifluide costituite da oli, grassi, saponi e farmaci, da applicarsi sulla cute

Pomate e unguenti Forme di consistenza molle per la natura dello stesso farmaco e per leccipiente che pu essere ungrasso (lanolina, vasellina, cera, ecc.). Le pomate si diversificano dagli unguenti perch sonoformate da sostanze grasse ma non resinose, mentre gli unguenti hanno le une e le altre

Saponi medicinali Saponi comuni in cui stato incorporato un medicamento

Shampoo Shampoo comuni in cui stato incorporato un medicamento da applicare sul cuoio capelluto

Schiume Preparazioni costituite da grandi volumi di gas disperso in un liquido contenente principi attivi eun tensioattivo che assicura la formazione di schiuma

Bagni medicinali Diluizioni di una soluzione concentrata di medicamenti o soluzioni di sali nellacqua necessariaper un bagno. Sono noti: bagni alcalini, solfurei, carbonici, iodati, caldi, tiepidi, freddi

Lapis o matite Bacchette di medicamenti che servono per toccare punti delle mucose o della cute

Cataplasmi Consistono in sostanze di base idrofila che trattiene il calore in cui sono dispersi principi attivisolidi o liquidi spalmati su tela in uno strato spesso prima dellapplicazione sulla cute

Impiastri, cerotti Sono costituiti da mescolanze di cere, resine, corpi grassi nei quali sono incorporati medicamenti.Essi hanno forte potere adesivo. I cerotti transdermici sono preparazioni flessibili da applicaresulla pelle integra contenenti principi attivi che, dopo aver attraversato la cute, esplicano effettilocali e sistemici

Una volta aperte, le pomate (creme, unguenti, gel) hanno una durata di circa 3 6 mesi se vengono conservate correttamente (chiusuracompleta del tappo, evitare che entri materiale estraneo nel tubo).

ammissibile per utilizzare una pomata aperta fino al giorno della sua scadenza, con la consapevolezza che leffetto pu essere nullo ominore.


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Tipi di veicoli

Liposomi Sono gusci sferici concentrici di

fosfolipidi in un mezzo acquoso e la

concentrazione di fosfolipidi influenza la

funzione liposomiale. I liposomi

penetrano pi rapidamente attraversobarriere epidermiche compromesse

Microparticelle Sono polimeri che possono aumentare la

solubilizzazione di alcuni farmaci

incrementandone la penetrazione ediminuendo il potere irritativo

Transfersomi Vescicole lipidiche altamente deformabili

e ultraflessibili che penetrano nella cute

quando applicate in modo non occlusivo

Onde pressorie Sono generate da una radiazione laser e

possono permeabilizzare lo strato corneo

facilitando il passaggio del farmaco

Vie di somministrazione di un farmaco


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Vie di somministrazione di un farmaco

Razionale per la scelta della via di somministrazione Tipo di farmaco: alcuni farmaci sono degradati nello stomaco ometabolizzati (inattivati) dal fegato troppo rapidamente, non sono assorbiti odistribuiti (non raggiungono il proprio recettore).

Patologia: acuzie vs. trattamento cronico; stato di incoscienza o coma delpaziente; alterazioni metaboliche

NATURALI ARTIFICIALI

Orale Endovenosa

Sublinguale Intramuscolare

Rettale Sottocutanea

Cutanea (topica) ENTERALE TransdermicaInalatoria Arteriosa PARENTERALE

Oculare Endorachidea

Vaginale Intracardiaca

Intrarticolare

Intratecale

Somministrazione orale


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Vantaggi SvantaggiFacilit di somministrazione Assorbimento irregolare

Compliance del paziente Effetto terapeutico variabile e distante

nel tempoMetabolismo epatico elevato(inattivazione) prima della distribuzione

Inutilizzabile nelle urgenze

Somministrazione orale

Assorbimento irregolare dipendente da vari fattori:Fisico-chimici Dimesioni delle molecole, salificazione,solvatazione ecc..

Di formulazione Soluzioni, sospensioni, capsule, compresse, preparazioni a cessione ritardata

Fisiologici Stato di pienezza dei visceri, natura dei cibi ingeriti, grado di digestione,grado di motilit, vascolarizzazione e secrezione intestinali, effetto di primopassaggio, circolo enteroepatico

Clinici Interventi chirurgici,(gastrectomia, shunt intestinali ecc), malattieintestinali(morbo celiaco, ecc..)interazioni farmacologiche

Metabolismo di primo passaggio


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Metabolismo di primo passaggio

dose 100 mg

venaporta

80 mgintestinotenue

non assorbito20mg

circolazionesistemica

metabolismo1 passaggio

60 mg

20 mg


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Fattori che influenzano lassorbimento

dei farmaci per os in forma solida

FARMACO IN FORMA SOLIDA

FORMAZIONE DI PARTICELLE

DISINTEGRABILITA

Grado di coesione

Eccipienti

FARMACO IN SOLUZIONE

FARMACO NELLA CIRCOLAZIONE

SISTEMICA

SOLUBILITA

ASSORBIMENTO

Tipo di farmaco

Tipo di salificazione

Somministrazione endovena


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Svantaggi Vantaggi

Costo e difficolt di somministrazione Facilit di somministrazione

Scarsa compliance del paziente Dosaggio preciso

Effetti tossici improvvisi effetto terapeutico rapido

Infezioni Possibile in ogni stato patologico

Embolismo Possibile per ogni tipo e quantit

(grandi) di farmaco

Somministrazione endovena


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Svantaggi Vantaggi

Dolore nel punto di iniezione Assorbimento rapido (10-30) per

via intramuscolare, un po meno pervia sottocutanea

Comparsa di ematomi, dipigmentazioni, iniezione intravasale

del farmaco

Possono essere assorbite molecoleanche grandi attraverso i pori

delendotelio o per pinocitosiPotrebbe precipitare al pHfisiologico del liquido interstiziale

Lassorbimento pu essere accelerato,mediante massaggio e riscaldamentodella parte interessata, o ritardato con

luso di vasocostrittoriCompromissioni di tronchi nervosi(nervo sciatico)

Somministrazione sottocutanea o intramuscolare


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Somministrazione per via topica

Ogni applicazione diretta del farmaco nella sede in cui esso deve

agire viene definita TOPICA (dal greco topos = luogo).

Il termine topico si riferisce allapplicazione di ridotti volumi e basseconcentrazioni, in modo tale da essere sicuri che il farmaco agisca

esclusivamente in quella sede.

Esempi sono:

pomate, creme, lozioni, polveri o spray applicati sulla pelle,gocce negli occhi e pomate oftalmiche, Gocce e spray nel naso Gocce nelle orecchie

Soluzioni o spray per la cavit orale Soluzioni o spray per il retto, la vagina o luretra

Indicazioni sulla scelta delle


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-Unguenti: costituiti da una base a basso contenuto di acqua, sono indicati nel trattamento delledermatosi secche, squamose ad impronta lichenoide ed ipercheratosica. La base grassa, per le suepropriet occlusive, esplica infatti un vantaggioso effetto emolliente che permette al farmaco di agirein profondit;-Pomate: costituite da una base grassa contenente una modica percentuale di acqua, sono indicate, inqualunque localizzazione, nel trattamento delle superfici cutanee delicate, sia secche, sia umide,purch non eccessivamente secernenti. In particolare, le pomate assicurano alla cute un appropriatoapporto lipidico, senza bloccare la respirazione e gli scambi di calore.-Creme: costituite usualmente da emulsioni olio/acqua poco grasse, sono particolarmente indicate nel

trattamento di lesioni secernenti e di zone cutanee umide, come la regione inguinale ed il cavoascellare, dove opportuno impiegare una base con elevato contenuto acquoso che permetta il flussodel secreto ed induca una rapida essudazione ed essiccamento della cute.-Lozioni: sono indicate quando si debbano applicare piccole quantit su vaste superfici cutanee, o perapplicazione in zone di difficile accesso quali quelle pelose.-Gel: sono indicati nelle forme essudative, o quando sia desiderato per localizzazioni particolari unveicolo trasparente.-Schiume: sono impiegate per ottenere un'azione detergente medicata della cute glabra o pelosa, delleunghie infette da miceti, lieviti, ecc. Offrono il vantaggio di sostituire il sapone che potrebbe irritare lapelle gi compromessa dall'infezione.

preparazioni per applicazione cutanea

S i i t i i t i


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Somministrazione per via topica

Strato corneo

Bassa idratazione

cute lesa

Penetrazione transcutanea

diffusione semplice

Lenta Facilitata

veicolo oleoso

bendaggio occlusivo

Penetrazione transmucosa

diffusione semplice

FATTORI CHE CONDIZIONANO


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Per assorbimento si intende il passaggio del farmaco

dallambiente esterno alla circolazione sistemica

Caratteristiche del farmaco:massa molecolare, stato fisico, carica, stabilit,solubilit.

Propriet dellorganismo: morfologia e dimensioni della superficieassorbente, perfusione dellarea assorbente, specie, razza, et, stato

nutrizionale, stato di salute..

Caratteristiche dellesposizione: dose, via di somministrazione, durata delcontatto con la superficie assorbente.

Fattori esogeni: interazione con altre sostanze ecc..

LASSORBIMENTO DI UN FARMACO

La principale barriera che limita la diffusione dei farmaci

nellorganismo la membrana cellulare..

MEMBRANA CELLULARE


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Proteine periferiche

La membrana cellulare costituita da un doppio strato fosfolipidico le cui

teste idrofile formano le superfici interna ed esterna e le code idrofobe siuniscono al centro della membrana. Il doppio strato ha uno spessore di circa4,5 nanometri. Le proteine, che costituiscono gli altri componenti della membrana,

possono essere di due tipi. Alcune dette periferiche sono disposte su entrambele facce della membrana, altre dette integrali penetrano nella membrana e

lattraversano completamente.

MEMBRANA CELLULARE

Proteina integrale

Fluido extracellulare

carboidratiglicoproteina

Filamenti di citoscheletro

Membranaplasmatica

Assorbimento di un farmaco


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Assorbimento di un farmaco

Comporta il passaggio di membrane cellulari

Si distingue generalmente in:

Passivo secondo il gradiente di concentrazione (gran parte deifarmaci) Attivo ad opera di proteine trasportatrici e dipendente

dallATP

Lassorbimento secondo gradiente di concentrazione(passivo) pu avvenire soltanto quando il farmaco

liposolubile, quindinon ionizzato.

Poich la gran parte dei farmaci presenta una carica sullamolecola, il pH influenza lo stato di ionizzazione della

molecola e quindi il suo assorbimento

Permeabilit di differenti sostanze attraverso

l b l ti


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MOLECOLEIDROFOBICHE

CO2 , N2 , O2BENZENE

PICCOLE

MOLECOLEPOLARI NONCARICHE

H2O UREAETANOLOGLICEROLO

GRANDIMOLECOLE

POLARI NONCARICHE

GLUCOSIO

SACCAROSIO

IONIK+ Mg2+ H+

Na+ Ca2+ Cl-

HCO-

HPO42-

MOLECOLEPOLARICARICHE

AMINO ACIDIATPGLUCOSIO-6-P

la membrana plasmatica

PASSAGGIO PASSIVO(DIFFUSIONE PASSIVA):

AVVIENE SECONDO ILGRADIENTE DI

CONCENTRAZIONE

PASSAGGIO MEDIATODA SPECIFICHE

PROTEINE DIMEMBRANA

doppio strato lipidico

MOLTIFARMACI

Passaggio dei farmaci attraverso le membrane biologiche

i f i d ll l tt i ti h hi i fi i h


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in funzione delle loro caratteristiche chimico-fisiche

Caratteristiche del farmaco Passaggio attraverso le membranebiologiche

PROCESSO PASSIVO

Sostanze idrosolubili, non ionizzabili, condiametro molecolare inferiore a 4 (acqua,urea, alcool)

- Filtrazione attraverso i pori

Elettroliti deboli (la maggior parte deifarmaci)

- Diffusione semplice della forma indissociata.Il trasferimento dipende dal pKa della

sostanza e dal gradiente di pH ai due lati dellamembrana

MECCANISMO DI TRASPORTO

Sostanze idrosolubili non ionizzate condiametro superiore a 4 (glucosio)

- Diffusione facilitata senza dispendioenergetico per mezzo di un trasportatore

Acidi e basi organiche ionizzate -Trasporto attivo con dispendio energeticomediante un trasportatore

Proteine ed altre grosse molecole - Fagocitosi e pinocitosi (trasporto vescicolare)

Meccanismi molecolari attraverso cui pu avvenire


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Meccanismi molecolari attraverso cui pu avvenire

il passaggio di farmaci attraverso la membrana

A B C D E

A: diffusione passiva: regolata dalla lipofilia del farmaco

B: diffusione attraverso canaleC: diffusione mediata da trasportatoreD: endocitosi in fase fluidaE: endocitosi mediata da recettore


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Diffusione semplice E la modalit pi frequente di passaggio dei farmaci

attraverso le membrane

Avviene attraverso la porzione lipidica della membrana Avviene sempre secondo il gradiente di concentrazione

E direttamente proporzionale al gradiente di

concentrazione e alla superficie della membrana E inversamente proporzionale allo spessore della

membrana

E tanto pi rapida quanto pi il farmaco liposolubile Non richiede consumo di energia

Dipende solo dalle caratteristiche chimico-fisiche del

farmaco

Influenzano lassorbimento..


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Flusso ematico

Superficie totale disponibile

Tempo di contatto

pH e pKa

farmaco pka = 6,5

Acido acetil salicilico


58/92

Meperidina


59/92

Grado di ionizzazione

Acido: non ionizzato in ambiente acido

Base: non ionizzata in ambiente basico

Time-course delle concentrazioni plasmatiche

d f d d f


60/92

di un farmaco con cinetica di ordine 1 in funzione

della via di somministrazione

0 5 1 0 1 5 2 0 2 5

0

2 0

4 0

6 0

8 0

E V

I M

O S

[C]plasm

atica

(g/m

l)

T e m p o ( h )

Biodisponibilit di un farmaco


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Per biodisponibilit si intende la frazione di farmaco

somministrato che raggiunge il circolo sistemico

La biodisponibilit endovena uguale a 100%

Biodisponibilit orale= AUC orale x 100

AUC iniettato

Circolo

sistemicoDOSE

Andamento temporale della concentrazione plasmatica

di f d i i t i l


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di un farmaco dopo somministrazione orale

Rapporto tra la curva della concentrazione plasmatica

di un farmaco e leffetto farmacologico


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di un farmaco e leffetto farmacologico

Distribuzione dei farmaci


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E influenzata da:

a) Flusso ematico e irrorazione degli organi

a) Permeabilit capillare

b) Caratteristiche fisico-chimiche del farmaco

c) Legame con le proteine plasmatiche (albumine)

La distribuzione di un farmaco il suotrasferimento dal torrente circolatorio ai tessuti

Poich il volume dei vari compartimenti idrici varia con il pesocorporeo il Vd viene riferito al peso quindi espresso in L/Kg

Definizione di volume di distribuzione


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Si definisce volume di distribuzione quel volume che conterrebbe laquantit totale di farmaco se questo avesse la stessa concentrazione

di quella plasmatica

Secondo la distribuzione del farmaco nei vari compartimentisi distinguono:

-Farmaci che si distribuiscono solo nel plasma avranno un Vd di 3-4 litr i(volume plasmatico)-Farmaci che si distribuiscono nella fase acquosa dei liquidi extracellulariavranno un Vd di circa 15 litri (volume dei liquidi extracellulari)

-Farmaci che si distribuiscono nella fase acquosa di tutto lorganismo avrannoun Vd di circa 42 litri (lacqua corporea totale)-Farmaci che si concentrano allinterno delle cellule avranno un Vd anchemolto superiore al volume corporeo.

Vd di alcuni farmaci


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Volumeinterstiziale(10l)

Volumeplasmatico(4l)

Volumeintracellulare(28l)

Se il Vd di un farmaco elevato significa che uno opi tessuti lo accumulano

Importanza clinica del Vd


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calcolo della dose iniziale di un farmaco e per giudicare lefficacia Calcolo della dose tossica Sequestro del farmaco in siti particolari

-Paziente psicotico: 35 anni, 75kg-Ha ingerito 18 compresse di barbiturico da 50 mg a scopo suicida-Minima dose tossica (MDT) plasmatica del barbiturico circa 750 ng/ml-Vd del farmaco 21L/kg-Dose ingerita totale = 900mg

Il paziente se la potr cavare?

Vd totale: 75kg x 21 =1575 LDose minima tossica =750ng x 1575L=1181mg

Tipi di barriere tissutali ai farmaci

Tipi di barriere tissutali ai farmaci


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p

mucosa gastroenterica barriere epiteliali della pelle, della cornea, della vescica, del polmone barriere capillari (capillari con maculae, fenestrati, con giunzioni occludenti) barriera emato-encefalica peritoneo

placenta

Flusso ematico


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Concen

trazionetissu

tale

Tempo (minuti)3 6

Rene

Cervello

Tess. adiposo

Alla somministrazione Allequilibrio


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Farmaco idrosolubile

Farmaco liposolubile

Plasma

Cellule

Plasma

CellulesCellule

Struttura chimica del farmaco


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Concen

trazionenelSNC

Tempo (minuti)15 30 60

Tiopentale

Pentobarbitale

Barbitale

Ac. salicilico

IDROFILI

A

Distribuzione dei farmaci


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E influenzata da:

a) Flusso ematico e irrorazione degli organi

a) Permeabilit capillare

b) Caratteristiche fisico-chimiche del farmaco

c) Legame con le proteine plasmatiche (albumine)

La distribuzione di un farmaco il suotrasferimento dal torrente circolatorio ai tessuti

Poich il volume dei vari compartimenti idrici varia con il pesocorporeo il Vd viene riferito al peso quindi espresso in L/Kg

Legame dei farmaci alle proteine plasmatiche


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I farmaci si legano, nella maggioranza dei casi, alle albumine (se acidi) ealla glicoproteina acida alfa 1 (se basico)

La quantit di farmaco che si lega variabile

La quota di farmaco legata in equilibrio con la quota libera

La quota di farmaco legata quindi funzione della concentrazionedel farmaco libero; se questa cresce cresce anche la quota legata fino ad un

massimo che dipende dalla saturazione dei siti disponibili

La quota legata alle proteine farmacologicamente inattiva

Il legame debole ed reversibile in millesecondi

Legame del farmaco alle proteine plasmatiche


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Conseguenze farmacocinetiche e farmacodinamiche

del legame dei farmaci alle proteine plasmatiche


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questo legame mantiene un gradiente di concentrazione tra sededi somministrazione e plasma favorendo lassorbimento

se il Vd grande il farmaco spiazzato passa nei siti periferici e la modificadella concentrazione plasmatica non significativa, se invece il Vd bassoil farmaco libero aumenta notevolmente la concentrazione plasmatica con serieconseguenze se il farmaco ha un basso indice terapeutico

il legame limita anche lescrezione renale perch il farmaco legato non vienefiltrato dal glomerulo

se un farmaco ha un indice terapeutico basso la sua tossicit potrebbeaumentare bruscamente se somministrato a dosi superiori a quelle necessariealla saturazione dei siti di legame delle proteine

Legame con le proteine plasmatiche


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g p p

Solo il farmaco non legato alle proteine plasmatiche si distribuisceai tessuti e produce il suo effetto biologico

Albumina o alfa-1 glicoproteina acida

Perch importante?

Se un farmaco si lega molto alle proteine plasmatiche necessario

dare una dose di carico per avere un effetto terapeuticoSe un farmaco si lega alle proteine plasmatiche e un altro agentecompete per tale legame e lo spiazza:

se era legato per il 97% e viene spiazzato per il 3% la sua concentrazionelibera raddoppia!

se era legato per il 70% e viene spiazzato per il 3% la sua concentrazionelibera varia ma non drasticamente!

Legame con le proteine plasmatiche


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Perch importante?Warfarin

anticoagulante (INR=2-3)

legato alla albumina per il 97-99%

Un paziente in trattamento con warfarin colpito da attaccoepilettico: somministrazione di fenitoina: INR sale a 10.

INR=International Normalised Ratio, indice del tempo di coagulazione. Circa 1 incondizioni fisiologiche

Importanza clinica dello spiazzamento

dei farmaci


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f

Il legame in genere debole e non selettivo per cui farmaci con caratteristichefisico-chimiche simili competono tra di loro e lentit dellinibizione dipendedallaffinit di legame e dalla concentrazione relativa dei due farmaci

Fattori che modificano


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il legame farmaco-proteico

Insufficienza epatica

Insufficienza renale

Enteropatie

Parassitosi

Ustioni

Se aumenta la quota libera:

Aumento delleffetto

Aumento della velocit di eliminazione

Proteine

METABOLISMO

Principio attivo


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Reazioni di fase IOSSIDAZIONERIDUZIONE

IDROLISIMetaboliti di fase I

-OH-COOH

-NH2-SH

Reazioni di fase II

CONIUGAZIONEMetaboliti coniugati

ELIMINAZIONE

Fase I: il farmaco risulta attivato, inatti-vato, immodificato o pi tossico

Il farmaco coniugato

solitamente inattivoe pi idrosolubile

reazioni catalizzate dal sistemadei citocromi P450 (CyP450)


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Induzione enzimatica


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Definizione: aumento reversibile del contenuto di enzimi epatici capaci dimetabolizzare certi farmaci causato da somministrazione dei farmaci stessi,di altri farmaci, da abitudini alimentari o da tossine ambientali

Linduzione pu causare un aumento della velocit di distruzione dei farmaci conconseguente diminuizione dei loro effetti (tolleranza di tipo farrmacocinetico).

Pu essere dovuta ad un aumento di espressione dellenzima per aumentodella trascrizione o della traduzione o per diminuizione della suadegradazione.

SI VERIFICA DOPO RIPETUTE SOMMINISTRAZIONI DEL FARMACO


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SI VERIFICA ALLA PRIMA SOMMINISTRAZIONE DEL FARMACO

InduttoriFattori che influenzano gli enzimi CYP


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Insetticidi: lindano, DDT

Idrocarburi policiclici aromatici: Benzopirene, diossina

Alcool etilico

Additivi alimentari


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Induttori enzimatici Inibitori enzimatici

Polimorfismo geneticoIl polimorfismo genetico dipende da mutazioni genetiche che

determinano lespressione di proteine varianti tra gli individui ed


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responsabile della variabilit della risposta ai farmaci

metabolizzatori lenti

metabolizzatori rapidi

fenotipo PMpoor metabolizer

extensive metabolizerfenotipo EM

-bloccanti,antidepressivi triciclici,

codeina

Quali conseguenze?accumulo sistemico per ridotta

clearance epatica e rischio di reazioni

avverse

GENE PM IM EM UM

CYP2D6 10% 35% 48% 7%

VIE DI ELIMINAZIONE DEI FARMACI


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RENALEEPATICA

POLMONAREINTESTINALE

CUTANEASALIVARELACRIMALEMAMMARIA

PRINCIPALI

SECONDARIE

Clearance di un farmaco: volume di plasma depurato dal farmaco

nellunit di tempo (ml/min)

Dipende dal t1/2 e dal Vd

Come funziona il rene

escrezione= filtrazione glomerulare + secrezione tubulare riassorbimento tubulare


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Fattori che influenzano la escrezione renale


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Si valuta con la Cl della creatinina che eliminatasolo per filtrazione glomerulare

Insufficienza renale

Somministrazione contemporanea di altri farmaci che possono:

Probenecid compete con la penicillinaCompetere con i meccanismi di secrezionetubulare

Diuretici tiazidici, antiacidiModificare il pH urinario

Antiipertensivi e vasodilatatoriModificare il flusso urinario

La Clr bassa nei neonati ed ridotta neglianzianiEt

Per i farmaci con concentrazione plasmatica edurinaria simile

Flusso urinario

Per un farmaco escreto solo per filtrazioneglomerulare

Legame alle sieroproteine

Nel tubulo distale e nel dotto collettorepH urinario

Nel riassorbimento tubulareLiposolubilit e ionizzazione del farmaco

Influenza Clr solo nel caso di trasporto saturabileConcentrazione plasmatica

Emivita di un farmaco (t1/2)


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E il tempo necessario affinch la concentrazioneplasmatica di un farmaco si riduca della met dopo

ununica somministrazione

Necessaria per determinare: Intervalli tra le dosi

Durata delleffetto benefico o tossico

T1/2 = Vd / Cl

Emivita di un farmaco (t1/2)

dopo una dose singola per EV


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Il tempo di dimezzamento delfarmaco non dipende dalla

grandezza della dose

somministrata

iniettati 100 mg

iniettati 50 mg

A cosa serve lemivita?


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Sono necessarie circa 5-7 emivite perraggiungere lo steady-state

Sono necessarie almeno 7 emivite perottenere il wash-out del farmaco

Somministrando un farmaco aintervalli di una emivita si ottengonominime oscillazioni della

concentrazione ematica intorno aquella terapeutica (steady-state)

Il monitoraggio terapeutico si effettuaalla stato stazionario

Principi Generali Di Farmacologia

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