Desaphy Tossico 8a - tossicodipendenza 1 - Dipartimento di ... · Farmacologia e Tossicologia, ......
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TOSSICOLOGIA-8a
SOSTANZE D’ABUSO E
TOSSICODIPENDANZA
JeanJeanJeanJean----FranFranFranFranççççois DESAPHY ois DESAPHY ois DESAPHY ois DESAPHY
Farmacologia e Tossicologia, 2015Farmacologia e Tossicologia, 2015Farmacologia e Tossicologia, 2015Farmacologia e Tossicologia, 2015
Sostanze d’abuso
Farmaci utilizzati per propria scelta al di fuori dell’uso terapeutico consentito
ricerca del benessere/piacere
ricerca della performance/doping (per body-builders, per sportivi, psicostimolanti)
4 categorie di sostanze d’abuso
1) Psicostimolanti
Amfetamine – cocaina – MDMA – (eroina, prime dosi)
2) Depressori
Alcol etilico – barbiturici – benzodiazepine – eroina - cannabis
3) Allucinogeni
LSD – mescalina – psilocibina – (MDMA) – (cannabis)
4) Sostanze utilizzate per alterare le prestazioni fisiche
Steroidi anabolizzanti – β2-agonisti –
(cocaina, amfetamine ���� effetti analgesici)
2008© J.F. DESAPHY
L’appartenenza ad una categoria può dipendere dalla dose, dalla frequenza d’uso,
dalle aspettative e dallo stato psicosomatico del consumatore
Sostanze d’abusoAlcuni problemi legati alle sostanze d’abuso
�Mercato “selvaggio”
�Qualità del prodotto: mancano i controlli di qualità di produzione
����sostanza o concentrazione sbagliata, purezza, contaminazione ...
�Qualità dell’uso: mancano la Conoscenza e l’Informazione
����dosaggi e condizioni per un uso sicuro, (rischio di infezioni …)
�Farmacodipendenza fisica e psicologica
����effetti avversi legati ad un uso regolare, cronico
�Problemi legali
����consumo di alcol autorizzato “in Occidente” eccetto in
alcune situazioni (lavoro, sport, guida) - vietato in Medio Oriente
2008© J.F. DESAPHY
FARMACODIPENDENZA
Spesso associato all’abuso di sostanze
Dipende dal singolo individuo, dall’ambiente socioculturale, e dalla sostanza:
Aspetti caratteriali – livello di scolarità – condizioni socio-economiche
Variabili genetiche (polimorfismi): es. ridotta attività dell’enzima
aldeide-deidrogenasi aumenta la quantità di aldeide, metabolita dell’etanolo,
e i suoi effetti avversi (rossore, cefalea, vampate di calore)
Condizioni fisiopatologiche: es. malattie psichiatriche espongono l’individuo
all’uso di farmaci ansiolitici.
Modelli comportamentali e culturali propri alla società
Reperibilità e costi del prodotto
Proprietà biologiche intrinseche alla sostanza:
tolleranza e sindrome di astinenza ���� dipendenza fisica
stimolo della via di gratificazione ���� dipendenza psicologica
2010© J.F. DESAPHY
Legame coercitivo del soggetto al farmaco
FARMACODIPENDENZA
2011© J.F. DESAPHY
DIPENDENZAE’ necessaria la presenza di almeno tre dei seguenti problemi connessi con l’assunzione della sostanza
- tolleranza
- sindrome di astinenza
- la sostanza è assunta in quantità maggiori o per periodi più lunghi rispetto a quanto desiderato dal soggetto
- frequenti tentativi privi di successo di smettere o controllare l’uso della sostanza
- prevalenza del tempo dedicato a procurarsi la sostanza, ad assumerla, e a riprendersi dagli effetti
- importanti attività sociali, ricreative, e lavorativa sono interrotte o ridotte a causa dell’uso della sostanza
- l’uso della sostanza è mantenuto malgrado la consapevolezza di avere un persistente o ricorrente
problema fisico o psicologico, probabilmente causato o esacerbato dalla sostanza
ABUSOE’ necessaria la presenza di almeno uno dei seguenti problemi connessi all’assunzione della sostanza
- uso ricorrente della sostanza tale da causare l’incapacità di soddisfare i principali doveri al lavoro, a scuola,
o a casa
- uso ricorrente della sostanza in circostanze fisicamente pericolose (guida, …)
- ricorrenti problemi legali causati dall’uso della sostanza
Adattato da Farmacologia [Rossi, Cuomo, Riccardi], ed. Minervina Medica
FARMACODIPENDENZA
Comparsa di effetti fisiopatologici:
Tolleranza, assuefazione
sindrome d’astinenza
effetti avversi
Comparsa di modificazioni comportamentali:
ricerca compulsiva del prodotto (craving)
progressiva perdita di interessi
asocialità
2008© J.F. DESAPHY
Sostanze d’abuso e Dipendenza
Tipo Esempi Recettore probabilità di 6 criteri
dipendenza su 7
Narcotici eroina/morfina µ-oppioidi molto elevata 19.5 %
Depressori etanolo GABAA, NMDA elevata 9.4 %
Del SNC barbiturici GABAA elevata 6.3 %
anestetici generali GABAA, altri moderata
solventi ? elevata
benzodiazepine GABAA moderata
Stimolanti anfetamine ricaptazione catecolamineelevata 5.6 %
psicomotori cocaina dopamina, NA elevata 19.7 %
caffeina adenosina, PDE debole
nicotina nicotinici elevata
MDMA (ecstasy) 5-HT, NA, moderata
dopamina
Agenti LSD 5-HT2 debole/assente
psicomimetici cannabis CB1, CB2 debole/assente 2.5 %
2011© J.F. DESAPHY
% di soggetti che presentano
almeno 6 criteri di dipendenza
sui 7 indicati nella tabella precedente
PDE: fosfodiesterasi
NA: noradrenalina
NMDA. Acido N-metil-D-aspartico
5-HT: serotonina
CB: cannabinoidi
Tolleranza
Diminuzione dell’effetto terapeutico che si sviluppa durante l’uso continuo di
un farmaco
2008© J.F. DESAPHY
0
[F], M
10-9 10-8 10-7 10-510-6
% e
ffett
o
100
80
60
40
20
controllo tolleranza
0
[F], M
10-9 10-8 10-7 10-510-6
% e
ffett
o
100
80
60
40
20
controllo tolleranza
Tolleranza innata (su basi genetiche) o acquisita (in base all’uso)
Tolleranza farmacocinetica induzione enzimatica (barbiturici)
induzione dei sistemi di trasporto
Tolleranza farmacodinamica riduzione del numero dei recettori
alterazione dei meccanismi di trasduzione
Dose somministrata
Tolleranza farmacodinamicaDegradazione recettoriale
2008© J.F. DESAPHY
GDP
ααααsγγγγββββ
farmaco
ββββ-ARC
PPP
γγγγββββ-ARC
ββββ
ββββ-arrestina
PPP
recettore
inattivato
endosoma
lisosoma
1
3
2
4
5riciclo
6
degradazione7
γγγγββββ
AC
GTP
ααααs
ATP
cAMP
risposta
fisiologica
2
Dipendenza Fisica
Comparsa di sintomi clinici avversi e di segni dovuti all’assenza di farmaco
Meccanismo spesso associato alla tolleranza farmacodinamica
Sindrome di Astinenza: Inversione degli effetti “terapeutici” all’interruzione
del farmaco
analgesico oppioide ���� ipersensibilità al dolore
barbiturico ���� insonnia, ansia, agitazione, convulsioni
Un soggetto in questo stato di adattamento o di dipendenza fisica necessita
della somministrazione continua del farmaco per mantenere la normale
funzionalità
Tolleranza, sindrome d’astinenza, e dipendenza fisica sono fenomeni comuni
per molti farmaci e non sono riconducibili alla tossicodipendenza
2008© J.F. DESAPHY
Dipendenza Psicologica ���� Tossicodipendenza
2008© J.F. DESAPHY
Quando la somministrazione di un farmaco diventa compulsiva ed acquista
precedenza su qualsiasi altra necessità
Meccanismo simile per molti farmaci, non associato alla tolleranza
Stimolazione della via della gratificazione: sistema mesocorticolimbico
Area ventrale
del tegmento
Nucleo
accumbens
Via dopaminergica
Sistema mesolimbico e dipendenza
2008© J.F. DESAPHY
DOPAMINA
Nucleo Accumbens Area ventrale del tegmento
GABA
rilascio tonico
GRATIFICAZIONE
RICOMPENSAACETILCOLINA
Area laterodorsale del tegmento
ENCEFALINE
Corteccia prefrontale
Sinapsi inibitorie
Sinapsi eccitatorie
Sistema mesolimbico e dipendenza
2008© J.F. DESAPHY
GRATIFICAZIONE
RICOMPENSA
DOPAMINA
nicotina
morfina
eroina
Nucleo Accumbens Area ventrale del tegmento
GABA
rilascio tonico
GRATIFICAZIONE
RICOMPENSA
aumentato
ACETILCOLINA
Area laterodorsale del tegmento
ENCEFALINE
Corteccia prefrontale
cocaina
anfetamina
cannabinoidi
etanol
Sinapsi inibitorie
Sinapsi eccitatorie
Farmaci e dipendenza
Analgesici oppioidi
�Oppioidi: sostanze che producono effetti morfino-simili bloccati dal naloxone
�Recettori µ, δ, κ, per le encefaline endogeni: accoppiati a proteine G
�Analgesia legata alla stimolazione dei 3 tipi recettoriali
�Euforia (Effetto ricercato dai tossicomani) legata al recettore µ
�Tolleranza e dipendenza fisica legata ai recettori µ e κ
�Dipendenza psicologica legata ai recettori µ, più facile per farmaci che
raggiungono rapidamente il SNC.
�Morfina, codeina, ossicodone, eroina (non terapeutica)
Eroina: morfino-simile
Stesso metabolita attivo della morfina: 6-monoacetilmorfina
Più lipofila della morfina, raggiunge più velocemente il CNS
2008© J.F. DESAPHY
Farmaci e dipendenza
Barbiturici e benzodiazepine
Ansiolitici, ipnotici, anticonvulsivanti
Agonisti del recettore GABAA (recettore-canale per il cloro)
Barbiturici più potenti che benzodiazepine (effetti anche in assenza di GABA)
Dipendenza fisica legata alla desensibilizzazione recettoriale
Dipendenza psicologica legata alla dip. fisica: ansia, paura, panico
2008© J.F. DESAPHY
Alcol etilico (etanolo)
�Agonista del recettore GABAA con effetti simili ai barbiturici e benzodiazepine
�Effetto desinibitore a dosi bassi per azione sugli autorecettori GABA espressi
su neuroni GABAergici (riduzione del rilascio di GABA)
�Effetto depressore a dosi più elevate sui recettori GABA espressi sui neuroni
eccitatori (dopaminergici nella via della gratificazione)
�Antagonista del recettore NMDA
Nicotina
Agonista del Rc colinergico nicotinico (analgesia, stato di sveglia e di allerta)
Elevata dipendenza psicologica legata allo stimolo dei neuroni dopaminergici
2008© J.F. DESAPHY
Sostanze non terapeutiche e dipendenza
Sostanze non terapeutiche e dipendenza
Cocaina e anfetamina (psicostimolanti)
�Aumentato rilascio di dopamina e NA (stato di sveglia e di allerta)
�Inibitori del reuptake della serotonina
�Elevata dipendenza psicologica legata all’aumentato rilascio di dopamina
Cannabinoidi
�Recettori CB1 espressi in numerosi aree del SNC, compreso il mesolimbico
�Azione inibitoria sul rilascio di GABA nel VTA (area ventrale del tegmento)
2008© J.F. DESAPHY
Terapia farmacologica della farmacodipendenza
2008© J.F. DESAPHY
Progressione Tossicomania1. Uso
ricreazionale
2. Uso
saltuario
3. Uso
regolare
frequente
4. Sindrome di
ASTINENZA
RICADUTA
Protocollo di recupero
DIVEZZAMENTO
5. Sostituzione
Agonista parziale o completo
Minore potenziale d’abuso
6. Riduzione graduale
7. Mantenimento
ASTINENZA
“terapeutica”
antagonista
Eventuale farmaco anti-craving
Eroina � metadone – buprenorfina
Alcol � benzodiazepine – disulfiram
Nicotina � nicotina per via orale, transdermica - buproprione
Morfina e simili: analgesici oppioidi
2013© J.F. DESAPHY
Papaver somniferum
Oppio estratto dal lattice bianco che fuoriesce dalla capsula
Contiene: morfina: potente analgesico
papaverina: sedativo della muscolatura liscia, vasodilatatore
codeina: analgesico moderato, antitossivo
Eroina: derivato semisintetico della morfina, sostanza d’abuso
Effetti degli Oppioidi
2008© J.F. DESAPHY
OPPIACEI
Peptidi oppioidi endogeni
Anni 60’
Il naloxone, noto antagonista della morfina, inibisce l’analgesia prodotta
dalla stimolazione elettrica di alcune aree cerebrali
Esiste 1 mediatore endogeno dell’analgesia che lega i recettori della morfina
1975
Scoperta delle encefaline, due pentapeptidi che differiscono dall’ultimo
amino acido C-terminale
���� Met-encefaline
���� Leu-encefaline
Inducono una profonda analgesia ma vengono rapidamente catabolizzati
2013© J.F. DESAPHY
Peptidi oppioidi endogeni
encefaline
dinorfine
endorfine
Neurotrasmettitori inibitori della famiglia delle endorfine, secreti a livello cerebrale
2013© J.F. DESAPHY
Peptidi oppioidi endogeni
Quando l’impulso nervoso raggiunge la spina dorsale, le endorfine vengono
rilasciate in modo da prevenire un ulteriore stimolo.
���� coordinazione e controllo delle attività nervose superiori
Come molti oppioidi esogeni morfino-simili, le endorfine possono indurre
uno stato di euforia o di sonnolenza, più o meno intenso a seconda della
quantità rilasciata.
���� possono indurre uno stato simile alla dipendenza psichica
Vengono rilasciate in grande quantità dall’ipofisi in alcuni condizioni (attività
fisiche prolungate; rapporto sessuale; forte emozioni).
���� Dipendenza dall’allenamento di bodybuilders e atleti
2013© J.F. DESAPHY
Recettori per le endorfine
Na+ /
Modulazione
espressione genica
Modulazione
eccitabilità cellulare
rilascio neuropeptidi, NT
(Visione semplificata)2013© J.F. DESAPHY
Effetto acuto della morfina ���� analgesia
2008© J.F. DESAPHY
GDP
ααααiγγγγββββ
morfino-simili esogeni
encefaline endogeni
AC
ATP
cAMP
PKA
GTP
ααααi
GTP
ααααi
K+
K+Na+
Ridotta eccitabilità
talamo
spina
dorsale
Trasmissione del dolore
tronco
cerebrale
1 2
1: inibizione AC -> inibizione canali Na+
2: attivazione canali K+
recettore µ
Effetto cronico della morfina ���� tolleranza/dipendenza2008© J.F. DESAPHY
GDP
ααααiγγγγββββ
morfina
AC
GTP
ααααi
ATP
cAMP
PKA
GTP
ααααi
K+
K+
aumentata
eccitabilità
Na+
Na+
1: Effetto cronico: aumentata sintesi
dell’adenilato-ciclasi mediante MAPK
2: Effetto acuto: ridotta inibizione AC
2 3
1
Oppiacei: analoghi strutturali della morfina
2008© J.F. DESAPHY
Agonista parziale usato
per il divezzamento
Oppioidi non analoghi della morfina
2008© J.F. DESAPHY
OPPIACEI
Agonista completa
con meno effetti euforizzanti
usato per il divezzamento
Effetti dell’ Eroina
2008© J.F. DESAPHY
midriasi ansia
tachicardia, tachipnea irritabilità
piloerezione disforia
sudorazione insonnia
lacrimazione dolori osteomuscolari
sbadigli iperalgesia
vomito, diarrea craving
Segni e Sintomi da astinenza
Effetti della singola iniezione
Pochi secondi stato percettivo (simile ad orgasmo sessuale)
stato emotivo (euforia)
Poche minute ad 1 ora sedazione (simile al fumo di oppio)
miosi
ridotta frequenza respiratoria
Per 4-5 ore riduzione graduale dei sintomi
Dopo 6-8 ore stato carenziale ���� crisi di astinenza
Pericolo
moderato
se non per
persone a rischio
Sindrome
influenzale
Crisi di Astinenza da oppioidi
Simile alla sindrome influenzale ���� pericolo moderato eccetto persone a rischio
Contribuisce tuttavia alla dipendenza fisica
�ricerca convulsiva del farmaco, abuso
� tossicodipendenza
Deriva dalla tolleranza sviluppata dopo l’uso continuo del farmaco
In assenza di farmaco, il sistema oppioide è troppo desensibilizzato per poter
rispondere in modo adeguato agli oppioidi endogeni. Si verificano effetti
generalmente opposti a quelli farmacologici
2013© J.F. DESAPHY
METADONE
�Oppiaceo di sintesi che si lega prevalentemente sui recettori µ ma induce meno
euforia rispetto alla morfina e all’eroina.
�Somministrazione per via orale
�Lunga durata d’azione (emivita plasmatica > 24 ore / accumulo tessutale)
�Sindrome d’astinenza più lieve rispetto agli oppioidi a breve durata d’azione
CLONIDINA
�Molti dei sintomi vegetativi della astinenza da oppioidi quali la nausea, il vomito, i
crampi, la sudorazione, la tachicardia e l’ipertensione derivano dalla perdita di inibizione
da parte degli oppioidi sull’attività adrenergica nel locus coereleus.
�La clonidina, agonista dei recettori adrenergici αααα2 presinaptici (inibitori del rilascio di
NA), innesca dei meccanismi cellulari che possono mimare gli effetti degli oppioidi,
alleviando molti dei sintomi d’astinenza da oppioidi.
Terapia della sindrome d’astinenza da Oppioidi
svezzamento
2013© J.F. DESAPHY
2013© J.F. DESAPHY
BUPRENORFINA
�Agonista parziale (meno effetti euforizzanti – antagonismo dell’eroina)
�Rischi minori in caso di overdose
NALTROXONE
�Antagonista a lunga durata d’azione (#naloxone)
�Usato per mantenere uno stato di astinenza durante il divezzamento
LAAM: levo-alfa-acetil-metadolo
�Forma di metadone ad emivita più lunga dovuta al suo metabolismo in due
metaboliti attivi con elevata attività sui recettori µ:
nor-LAAM: emivita plasmatica di 71 ore
dinor-LAAM: emivita plasmatica di 143 ore
���� somministrazioni meno frequenti (giorni alterni o 3 volte alla settimana)
Terapia della sindrome d’astinenza da Oppioidi
svezzamento
Overdose da Eroina
2008© J.F. DESAPHY
Depressione respiratoria
Ipotermia
Flaccidità muscolare
Ipotensione
Coma
Sintomi da overdose TRATTAMENTO
Il farmaco somministrato per via endovenosa
spiazza rapidamente tutte le molecole di eroina
legate al recettore e pertanto è in grado di
contrastare l’effetto di una dose eccessiva di
eroina.
Vengono annullati la depressione respiratoria
e il coma caratteristici di alte dosi di eroina
cosicché il paziente si rianima e torna
cosciente ... con una sindrome di astinenza
che scompare dopo 30-45 minuti (emivita del
naloxone).
Naloxone. Antagonista a breve durata d’azione
Etanolo
2008© J.F. DESAPHY
Ogni anno
50.000 nuovi casi di abuso
40.000 decessi
14.000.000 casi di abuso
ogni anno
>>
Farmacocinetica dell’ Etanolo
2013© J.F. DESAPHY
Rapido assorbimento per via orale attraverso stomaco ed intestino tenue
Tmax = 30 min a stomaco vuoto
Per il 90-98 %, metabolismo gastrico/epatico
(M. gastrico minore nelle donne)
Metabolismo NAD-limitato
Incremento ratio NADH/NAD determina:
-accumulo di triacilgliceridi (steatosi)
-acidosi lattica
-riduzione di glutatione e stress ossidativo
NB:
etanolo antidoto di avvelenamento
da metanolo
per competizione metabolica
Gastrico, epatico
ADH gastrica ed epatica
ALDH epatica
Effetti dell’ Etanolo
2008© J.F. DESAPHY
Effetti sul sistema nervoso centrale
���� L’alcol è un deprimente del SNC
Meccanismo d’azione:
•Blocco dei canali al calcio voltaggio-dipendenti dei neuroni: minor rilascio NT
•riduzione precoce del rilascio di GABA: desinibizione (tossicodipendenza)
•Stimolazione dei recettori GABA: depressione
•Antagonista recettori NMDA: inibizione degli effetti eccitatori del glutammato
•modulazione recettori nicotinici (tossicodipendenza) e 5-HT3 (allucinazioni)
•Aumento sintesi di preopiomelanocortina (precursore di encefaline):
gratificazione/dipendenza
Effetti dell’ Etanolo
2008© J.F. DESAPHY
Effetti sul sistema nervoso centrale
Effetti acuti
Effetto ansiolitico
Stati di euforia e malinconia
Aumento di loquacità, vivacità, libido
Discoordinazione muscolare motoria
Innalzamento della soglia per il freddo e il dolore
Ad elevate dosi
Gli effetti sedativi si intensificano (forte depressione dei centri
respiratorio e vasomotorio) con eventuale coma e morte.
Effetti cronici
demenza, degenerazione cerebellare, neuropatie periferiche e
miopatie
Tali effetti sono dovuti oltre che all’etanolo, anche ai suoi
metaboliti (acetaldeide)
2008© J.F. DESAPHY
Effetti acuti
Vasodilatazione cutanea (rossore)
Aumento della secrezione acida ���� gastrite
Inibizione della secrezione dell’ormone vasopressina ���� diuresi
Effetti cronici
Steatosi, epatite, necrosi e fibrosi epatica, cirrosi
Effetti sullo sviluppo fetale
Ritardo nella crescita
ritardo mentale
Dismorfismi facciali e/o delle orecchie
Anomalie cardiache congenite
Effetti dell’ Etanolo
Effetti periferici
2008© J.F. DESAPHY
Effetti dell’ Etanolo
50-100
100-200
200-300
300-400
>500
sonnolenza, atassia,
instabilità emotiva, nausea
euforia, loquacità,
incoordinazione motoria, analgesia
aggressività, incoerenza verbale
coma
Depressione respiratoria, morte
Effetti minimi o nulla
Incoordinazione motoria
modificazioni motorie ed emotive
moderate
sonnolenza
Letargia, stupore, coma
Consumo occasionale alcolista
mg/dl
Svillupo di tolleranza
Tolleranza all’etanolo
2008© J.F. DESAPHY
Tolleranza innata
Tolleranza farmacocinetica
induzione del proprio metabolismo
Tolleranza farmacodinamica
L’etanolo riduce il rilascio di neurotrasmettitori riducendo l’ingresso di Ca2+
attraverso i canali al Ca2+ voltaggio-attivati. Durante l’esposizione cronica
l’ingresso di calcio recupera a causa della proliferazione dei canali al calcio
Aumentata sintesi dei recettori NMDA
Ridotta sensibilità dei recettori GABAA
SINDROME D’ASTINENZA (entro alcune ore, dura per 3-5 giorni)
Fase 1:
Tremore, tachicardia, sudorazione, ipertensione, nausea, irritabilità, ansia
Fase 2:
disturbi percettivi e uditivi, disturbi del sonno
Fase 3:
Convulsioni, status epilepticus
Fase 4:
Delirium tremens agitazione psicomotoria, confusione,
allucinazioni visive, febbre, tachicardia,
nausea, diarrea, pupille dilatate
Terapia dell’intossicazione da alcol
2008© J.F. DESAPHY
Terapia della sindrome di astinenza
•Benzodiazepine a lunga o intermedia durata d’azione
clordiazepossido, diazepam
oxazepam, lorazepam
•Anticonvulsivanti: gabapentina, carbamazepina
•β-bloccanti o α2-agonisti (clonidina) per i sintomi neurovegetativi
•Vitamine, fluidi, e elettroliti per reidratazione
Terapia per il divezzamento da alcol
•Disulfiram: inibizione della aldeide-deidrogenasi con accumulo di acetaldeide
spiacevole sensazione all’assunzione di alcol: nausea, vomito,
vampate di calore, ipotensione marcata
problema di mancata compliance dal paziente
•Naltrexone: antagonista oppioide, ridotta stimolazione della gratificazione
•Acamprosato (sale calcico di acetilmotaurina)
inibizione Rc NMDA, attivazione Rc GABAB presinaptici
•GHB (acido γ-idrossibutirrico): metabolita del GABA
lega uno specifico Rc accoppiato a prot G
2008© J.F. DESAPHY
2000 ac le popolazioni sudamericani masticano o fumano le foglie di coca
stimolante, acquisisce poteri magici e sacri
1860 l’alcaloide cocaina è isolata dalle foglie di coca dal chimico tedesco
Albert Niemann
1880 Utilizzata come analgesico topico
1880s Descrizione della tossicità: convulsioni, aritmie cardiache, morte
1900s Sviluppo di derivati meno tossici: nasce la classe degli anestetici locali
Nel frattempo, nasce la tossicomania da cocaina per inalazione o iniezione
il crack, la base libera di cocaina, insolubile in acqua, viene fumata
CocainaErythroxylum coca
2008© J.F. DESAPHY
Anfetamina e derivati
Prodotti di sintesi derivati dalle catecolamine
NH2
anfetamina
NH2O
O
Metilendiossianfetamina (MDA)
NH
CH3
metanfetaminaIce, Crystal
NH
O
O
CH3
Metilendiossimetanfetamina (MDMA)ecstasy
NH2
O
Catinone (khat)
50 a 80.000 giovani italiani
fanno uso
regolare di anfetamina
Catha edulis
2008© J.F. DESAPHY
Anfetamina e derivati
Destroanfetamina più attiva a livello centrale
e meno attiva a livello periferico
NH2
amfetamina
*NH
2
amfetamina
NH2
amfetamina
*
Solfato di metanfetamina = cranck
Metanfetamina cloridrato = crystal, ice
Più economiche – effetti centrali più intensi
Effetti periferici ridotti
NH
CH3
metamfetaminaIce, Crystal
NH
CH3
metamfetaminaIce, Crystal
Somministrazione per via orale
per via endovenosa: dolori al punto di iniezione
per via inalatoria: forte irritazione (= cocaina)
cristalli di metanfetamina (Ice) sono fumabili : effetti centrali potenti e duraturi
Farmacodinamica di cocaina e anfetamina
2008© J.F. DESAPHY
dopamina
Recettore per la dopamina
Trasportatore per la dopamina
Segnale
di basso livello
Segnale amplificato
Trasporto invertitoanfetaminacocaina
Trasporto bloccato
Effetti anche sulla ricaptazione della noradrenalina e della serotonina
Meccanismo simile agli antidepressivi TCA e SSRI
2008© J.F. DESAPHY
Effetti centrali della cocaina e anfetamina
Neuroni noradrenergici
Neuroni dopaminergici
Ipocampo
(sistema limbico) Area ventrale
del tegmento
Nucleo
accumbens
Corteccia
frontale Substantia nigra
Locus
ceruleus
NA
stato di allerta
DA
gratificazione
DA
Movimenti
involontari
DA
Paranoia
Delusione
schizofrenia
Effetti periferici
Aumento frequenza cardiaca
Ipertensione
Vasospasma
Ictus
Infarto del miocardio
2008© J.F. DESAPHY
Tossicità della cocaina e anfetamina
Tolleranza acuta (tachifilassi) dopo singola dose
disforia e malessere seguono lo stato di euforia, anche con livelli di
cocaina circolante elevati
insorgenza rapida (dopo 30 min), breve durata (4 ore)
maggior per l’anfetamina
���� down-regulation del recettore per DA.
Nessun tolleranza progressiva
Non c’è necessita di incrementare la dose
Tolleranza inversa (sensibilizzazione) dopo uso cronico
stato di tensione, comportamenti intensivi, convulsioni indotte dal
farmaco
���� aumentata sintesi di DA e NA
Sindrome di astinenza
depressione, profonda insoddisfazione, ansia, irrequietezza, irritabilità
effetti fisici moderati: tremori e dolori muscolari
2008© J.F. DESAPHY
Tossicità della cocaina e anfetamina
Tossicità acuta da overdose
psicosi tossica, confusione, convulsioni, coma, arresto cardiaco, morte
sindrome serotoninergica acuta per le anfetamine: ipertermia
Tossicità cronica
schizofrenia (alterazione della percezione, allucinazioni, delirio
paranoide, aggressività e comportamento violente, riduzione della libido
ritardo dello sviluppo del feto, aborti, parti prematuri
� Nessuna terapia di divezzamento
� Terapia sintomatica:
Antiaritmici: Lidocaina
Antischemici: nitroderivati
Antitrombotici: aspirina
Anticonvulsivanti: benzodiazepine
Ansiolitici, sedativi: benzodiazepine
Antipsicotici: aloperidolo
Ipertermia: dantrolene, idratazione
Contuina…