Desaphy chemioterapia 15 - terapia ormonale · Si èanche migliorato la Terapia. 2011©J-F.DESAPHY...

CHEMIOTERAPIA - 15

Terapia antitumorale ormonale

Jean-François Desaphy

Corso di Farmacologia & Tossicologia, 2015

MORTALITA’ da CANCRO

2011© J.F. DESAPHY

Polmoni (29.4 %)

Intestino (11.5 %)

Prostata (8.0 %)

Stomaco (7.5 %)

Fegato (4.6 %)

Vescica (4.6%)

Pancreas (4.5 %)

Leucemie (3.3 %)

Linfoma non Hodgkin (2.8%)

Rene (2.3 %)

Laringe (2.0 %)

Esofago (1.9 %)

Encefalo (1.7 %)

Melanoma (<1. %)

Cavo orale

M. Hodgkin

Testicolo

Mammella (17.6 %)

Intestino (14.7 %)

Polmoni (9.0 %)

Stomaco (7.5 %)

Pancreas (6.2 %)

Ovaio (4.5 %)


Utero (3.7 %)

Leucemie (3.5 %)

Fegato (3.0 %)

Encefalo (1.9 %)

Rene (1.7 %)

Vescica (1.6 %)

Laringe (2.0 %)

Melanoma (<1. %)

Esofago

Cavo orale

M. Hodgkin

Laringe

Mortalità nel 1999 per tipo di tumore in Italia per sesso, tutte le età(% rispetto ai decessi dovuti a tutti i cancri)

[Fonte ISTAT 2005]

CANCRO ORMONO-SENSIBILE

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Polmoni (29.4 %)

Intestino (11.5 %)

Prostata (8.0 %)

Stomaco (7.5 %)

Fegato (4.6 %)

Vescica (4.6%)

Pancreas (4.5 %)

Leucemie (3.3 %)


Rene (2.3 %)

Laringe (2.0 %)

Esofago (1.9 %)

Encefalo (1.7 %)

Melanoma (<1. %)

Cavo orale

M. Hodgkin

Testicolo

Mammella (17.6 %)

Intestino (14.7 %)

Polmoni (9.0 %)

Stomaco (7.5 %)

Pancreas (6.2 %)

Ovaio (4.5 %)


Utero (3.7 %)

Leucemie (3.5 %)

Fegato (3.0 %)

Encefalo (1.9 %)

Rene (1.7 %)

Vescica (1.6 %)

Laringe (2.0 %)

Melanoma (<1. %)

Esofago

Cavo orale

M. Hodgkin

Laringe

Mortalità nel 1999 per tipo di tumore in Italia per sesso, tutte le età(% rispetto ai decessi dovuti a tutti i cancri)

[Fonte ISTAT 2005]

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TUMORI DEGLI APPARATI SESSUALI

MASCHIFEMMINE

Tumori della mammella

Tumori dell’ovaio

Tumori dell’utero

Tumori della cervice uterina

Tumori del corpo uterino

Tumori della prostata

Tumori del testicolo

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TUMORI DEGLI APPARATI SESSUALI ISTAT 2005

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Ogni giorno in Italia

vengono diagnosticati

oltre 100 casi di tumori

alla mammella e l’incidenza

va sempre crescendo

La riduzione della mortalità dagli inizi 90’ è attribuibile principalmente

alla diagnosi precoce (screening mammografico) che favorisce la

prognosi positiva.

Si è anche migliorato la Terapia.

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La costante riduzione della mortalità dovuta al cancro dell’utero è

attribuibile al miglioramento delle condizioni socio-economiche e

igieniche della popolazione, nonché al diffondersi del Pap test (esame

citologico di prelievo di cellule uterine) che permette una diagnosi

precoce e aumenta la prognosi.

Molto recentemente, il vaccino contro il papilloma virus è disponibile

per ragazze di 12 anni.

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Incidenza in crescita spiega anche l’aumento della mortalità osservato

dagli anni 70 (forse dovuta in parte alla riduzione del numero di

gravidanza, e quindi un periodo ovulatorio più lungo)

Il leggero rallentamento osservato pero dagli anni 90 è attribuibile al

miglioramento della terapia, con l’introduzione dei derivati del platino

nella cura di questi tumori.

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La frequenza aumenta notevolmente con l’età.

Test di diagnosi precoce è il test del PSA (prostate-specific antigen),

pero con numerosi falsi negativi e falsi positivi.

L’incidenza sembra in apparenza in notevole crescita (ma problemi di

sovra diagnosi col diffondersi del test PSA).

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I tumori del testicolo sono rari, meno dipendenti dall’età, anche se in

debole crescita tra i giovani (fattori ambientali, stili di vita ?).

La notevole riduzione della mortalità è dovuta al miglioramento

dell’efficacia terapeutica. La sopravvivenza a 5 anni è superiore

al 90 %.

Possibili interventi terapeutici

Prevenzione (dieta, stile di vita, controlli, diagnosi precoce, vaccino HPV...)

Asportazione chirurgica del tumore

Radioterapia

Terapia farmacologica:

Chemioterapia (farmaci citotossici)

Terapia specifica (farmaci-target: mAb, TKI)

Terapia ormonale

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Il seno è costituito da un insieme di strutturi ghiandolari, i lobuli formando i lobi,

circondato da tessuto adiposo. Il latte giunge al capezzolo dai lobuli attraverso i

dotti lattiferi.

Tumori più frequenti derivano dalla proliferazione delle cellule dei lobuli

o delle pareti dei dotti.

Fattori di rischio

Età: 80 % dei casi dopo la menopausa

Familiarità: 10 % dei casi sono legati a fattori genetici

esempio delle mutazioni nei geni BRCA1 a BRCA2

Fumo di sigarette, obesità post-menopausa

Ormoni sessuali femminili (estrogeni):

Terapia ormonale sostitutiva, menarca <12 anni,

nulliparità, gravidanza tardiva, contraccettivi orali

Carcinoma dell’ovaio o dell’endometrio


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Sistema numerico

Stadio 1

Tumore < 2 cm

Linfonodi non interessati

Stadio 2

Tumore di 2 cm e linfonodi ascellari invasi

Tumore 2-5 cm e linfonodi invasi o meno

Tumore di 5 cm e linfonodi non invasi

Stadio 3

Tumore >5 cm e linfonodi invasi

Senza metastasi

Stadio 4

Carcinoma mammario metastatico

Stadiazione

Sistema TNM

T per tumore

0: tumore primario non evidenziabile

1: dimensioni < 2 cm

2: dimensioni 2-5 cm

3: dimensioni > 2 cm

4: esteso alla pelle o parete toracica

edema, stato infiammatorio

N per linfonodi

0: senza interessamento

1: linfonodi omolaterali mobili

2: linfonodi omolaterali fissi

3: più linfonodi

M per metastasi

0: senza metastasi

1: con metastasi a distanza


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Interventi terapeutici

ASPORTAZIONE CHIRURGICA del tumore quando possibile

con o senza TERAPIA NEOADIUVANTE

(precede l’intervento per ridurre le dimensioni del tumore)

RADIOTERAPIA

con o senza TERAPIA ADIUVANTE

TERAPIA FARMACOLOGICA

Chemioterapia (farmaci citotossici)

+ Terapia specifica (farmaci-target: trastuzumab)

+ Terapia ormonale


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Chemioterapia citotossica

Farmaci più usati:

Antracicline: inibitori topoisomerasi

Taxani: inibitori fuso mitotico

Ciclosfofamide: agente alchilante

Metotrexato: inibitore DHFR

5-FU: inibitore timidilato-sintasi

Capecitabina: profarmaco di 5-FU

Vinorelbina: alcaloide della vinca

Gemcitabina: analogo pirimidinico

Cisplatino: agente alchilante

Esempi di Terapia combinata:

A base di antracicline:

-FAC: doxorubicina + 5-FU + ciclosfofamide

-FEC: epirubicina + 5-FU + ciclofosfamide

-doxorubicina (o altro) + docetaxel (o paclitaxel)

Senza antracicline:

-CMF: ciclosfofamide + 5-FU + metotrexato

-docetaxel + capecitabina

-paclitaxel + gencitabina

Tumori della mammella2011©J-F.DESAPHY

Farmaci-target

Trastuzumab (Herceptin®), mAb umanizzato, dal 1998

uso: Infusione e.v. ogni 1-3 settimane per 6 o più volte

emivita 2-12 giorni

da solo o in combinazione con chemioterapia (taxano, antracicline …)

Bersaglio: recettore HER2 per EGF (fattore di crescita dell’epidermide)

sovra-espresso nel 20 % dei tumori mammari

associato a tumori aggressivi e prognosi sfavorevole

Si lega sulla superficie esterna del recettore, bloccandone la

dimerizzazione e quindi l’attivazione.

Effetti collaterali: sindrome semi-influenzale (febbre, brividi) (antidoto: tachipirina)

dolori lievi a livello tumorale (antidoto: analgesico)

diarrea lieve, cefalea

(5 %) insufficienza cardiaca con difficoltà respiratoria, ipotensione,

dolore anginoso, maggior rischio in Terapia combinata

Tumori della mammella2015©J-F.DESAPHY

Altri farmaci-target

Bevacizumab: mAb umanizzato diretto contro VEGF-A, Inibitore dell’angiogenesi

FDA/EMA 2008 carcinoma mammario metastatico, in associazione con paclitaxel

effetti collaterali: febbre, rash, brividi, ipertensione, sanguinamenti, trombosi

Pertuzumab: mAb umanizzato diretto contro HER2 (recettore per EGF)

FDA 2012 carcinoma mammario metastatico HER2+ non-operabile

In associazione con trastuzumab e docetaxel

effetti collaterali: ipersensibilità, insufficienza cardiaca, neutropenia febrile

ado-Trastuzumab-emtansine: mAb anti-HER2 coniugato a inibitori microtubuli

FDA 2013 carcinoma mammario metastatico HER2+

effetti collaterali: epatotossicità, cardiotossicità, mialgia, artralgia,

trombocitopenia, stipsi

Lapatinib: inibitore tirosin-chinasico dell’EGFR

FDA 2007 carcinoma mammario HER2+ (USA, Europa)

in associazione con capecitabina in pazienti non più rispondenti a

antracicline, tassani, e trastuzumab

effetti collaterali: diarrea, nausea, rash cutaneo, astenia,

eritrodisestesia palmo-plantare, tossicità cardiaca rara


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ormonoterapia

70 % dei tumori della mammella esprimono il recettore per gli estrogeni

Gli estrogeni sono i principali ormoni sessuali femminili:

- sviluppo dei caratteri sessuali secondari (seno, bacino allargato)

- cicli mestruali

- proliferazione dell’endometrio …

Sono -il 17β-estradiolo prodotto essenzialmente dall’ovaio durante l’età fertile

-l’estrone prodotto dal surrene in post-menopausa (attività ridotta)

Le condizioni associate ad un elevata produzione di estrogeni sono dei fattori di rischio:

menarca precoce (<12 anni): primo ciclo mestruale

mancata gravidanza o gravidanza tardiva

nulliparità: assenza di parto per via vaginale

carcinoma dell’ovaio e/o dell’endometrio

anticoncezionali orali

terapia ormonale sostitutiva post-menopausa

ESTROGENI

ANDROGENI

Tumori della mammella 2011©J-F.DESAPHY

biosintesi degli estrogeni


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Effetti degli estrogeni

ENDOMETRIOproliferazione differenziazione

Sviluppo e funzionalità dell’apparato

riproduttore femminile

Controllo del ciclo mestruale

Diminuito riassorbimento osseo

Riduzione LDL, aumento HDL

Aumentata coagulazione del sangue

Aumentata ritenzione idrica


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ormonoterapia

Antiestrogenici:

Modulatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERM)

Tamoxifene

Soppressori selettivi del recettore degli estrogeni (SERD)

fulvestrant

Inibitori dell’aromatasi

exemestano

Progestinici: analoghi del progesterone, riducono i recettori per gli estrogeni

medrossiprogesterone acetato, megestrolo acetato

Analoghi del Gn-RH:

goserelin

ANTIESTROGENICI - SERM

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In terapia da 40 anni:

1a linea contro carcinoma mammario ormonosensibile (ER+) in donne pre e post-

menopausa

Terapia precoce o stadi metastatici avanzati, Prevenzione in donne ad alto rischio

(riduzione del 30% del rischio di morte, ridotta incidenza di tumore controlaterale)

20 mg al giorno per os (generalmente limitato a 5 anni)

Meccanismo d’azione complesso:

Effetti recettoriali antiestrogenici sul seno

Effetti diretti sui processi di fosforilazione

Stimolo della produzione del TGFβ (antiproliferativo)

Inibizione della produzione del TGFα, EGF, IGF-1 (cell proliferativi)

inibizione della crescita cellulare � effetto terapeutico

Effetti pro-estrogenici in altri tessuti � effetti indesiderati

Capostipite: Tamoxifene

I SERM si legano al recettore degli estrogeni, attivandoli in alcuni tessuti e inattivandoli in altri

ANTIESTROGENICI - SERM

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Effetti indesiderati:

Vampate di calore, nausea, vomito, artralgia

Disturbi del ciclo mestruale, perdita della libido, prurito e dermatite,

rischio di tromboembolia, trombocitopenia, neutropenia

Cataratta e retinopatia, disturbi visivi

Effetti pro-estrogenici: iperplasia endometriale, aumenta l’incidenza del tumore

all’endometrio, metrorragia (emorragia al di fuori del ciclo)

Effetti ipocolesterolemizzanti, anti-osteoporosi (stimola gli osteoclasti)

Tamoxifene

�Sviluppo di nuovi analoghi con meno effetti collaterali

analoghi strutturali (toremifene, droloxifene, ecc…)

composti ad anello fisso (raloxifene, miproxifene, ecc…)

SERD (fulvestrant)

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Terapia:

Carcinoma mammario metastatico ormonosensibile in donne post-menopausa

In donne non più rispondenti al tamoxifene o inibitori dell’aromatasi

Iniezioni intramuscolari mensili (emivita di 40 giorni)


modesti: Nausea, astenia, dolore, vasodilatazione, emicrania

Meccanismo d’azione:

Steroideo

Soppressore selettivo del recettore degli estrogeni

Inibisce la dimerizzazione e aumenta la degradazione dei recettori

Privo di attività pro-estrogenica

fulvestrant

ANTIESTROGENICI

INIBIZIONE DELL’AROMATASI2011©J-F.DESAPHY

ANDROGENI ESTROGENIaromatasi (CYP19)

In pre-menopausa, il tessuto che esprime maggiormente l’aromatasi è l’ovaio

ipotalamo ipofisi ovaioFSHGnRH

estrogeni

ipotalamo ipofisi ovaioFSHGnRH

estrogeni

-AI

L’inibizione dell’aromatasi nell’ovaio riduce il livello circolante di estrogeni e leva il

feedback negativo sull’ipofisi. FSH stimola la produzione di androgeni e di aromatasi

ripristinando i livelli di estrogeni

Post-menopausa. La sintesi avviene principalmente in periferia (Tessuto adiposo,

fegato, muscoli, encefalo, mammella) da androgeni provenienti essenzialmente dal

surrene. Gli inibitori dell’aromatasi possono ridurre significativamente i livelli di

estrogeni.

INIBITORI DELL’AROMATASI2011©J-F.DESAPHY

1° generazione, tipo 2: aminoglutetimide

inibitore debole e poco selettivo dell’aromatasi surrenale

inibisce anche la sintesi dei corticosteroidi

2° generazione, tipo 1: formestano, più attivo e selettivo

usato nel carcinoma mammario ormonosensibile

non più rispondente al tamoxifene (25-40 % successo)

3° generazione, tipo 1: exemestano ha sostituito il formestano

disponibile per via orale

analogo strutturale dell’androstenedione

inibitore suicida dell’aromatasi (legame irreversibile)

riduzione degli estrogeni pari al 90%

nessun effetto sulla sintesi dei corticosteroidi

indicazioni: 2a linea carcinoma mammario metastatico (migliore dei progestinici)

Trattamento sequenziale dopo tamoxifene o AI di tipo 2

effetti collaterali ben tollerati: vampate di calore, nausea, stanchezza, sudorazione

edemi, aumento appetito

TIPO 1: inibitori steroidei TIPO 2: non steroidei

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3° generazione, tipo 2:

Anastrozolo inibitore potente e selettivo dell’aromatasi

non interferisce con la sintesi dei corticosteroidi

somm. orale (1 mg/die), emivita di 50 ore

carcinoma mammario in stadio precoce o avanzato

positivo per il recettore degli estrogeni in donne in post-menopausa

effetti indesiderati gastrointestinali, vampate di calore, secchezza vaginale

più rari astenia e cefalea

controindicato in premenopausa, gravidanza, allattamento, insufficienza renale/epatica

Letrozolo inibizione dell’aromatasi nell’intero organismo e nel tumore

potente e selettivo

assorbimento rapido e totale per via orale (2.5 mg/die)

metabolismo epatico, escrezione glucuronidato renale

� anche in pazienti con insufficienza renale

Carcinoma mammario ormonosensibile precoce o avanzato in postmenopausa

Carcinoma avanzato non più rispondente a tamoxifene

INIBITORI DELL’AROMATASI

PROGESTINICI

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Medrossiprogesterone acetato (im)

Megestrolo acetato (po)

Terapia: post-menopausa

2° linea: Carcinoma metastatico della mammella e dell’endometrio

Benefici anche nel cancro della prostata e del rene (meccanismo ignoto)

Somministrazione, lunga emivita 40-60 ore

Altri usi: contraccezione, castrazione chimica, endometriosi,

anoressia-cachessia da neoplasia o AIDS


modesti: Nausea, sovrappeso, ritenzione idrica, tromboembolia

disturbi del ciclo mestruale, metrorragia, perdita della libido

Sconsigliato durante gravidanza e allattamento

Meccanismo d’azione: Analoghi sintetici del progesterone

Effetti antiproliferativi

Riduzione del numero di recettori per gli estrogeni

Numerosi altri effetti ?

Stimolo dell’appetito: limita la cachessia da neoplasia e/o chemioterapia

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ANALOGHI DEL GnRH

IPOTALAMO IPOFISI OVAIOGnRH

LH

FSH

androgeni

estrogeni

Analoghi del GnRH Desensibilizzazione recettoriale

Riduzione del numero di recettori

�� Ridotta sintesi di FSH e LH

�� castrazione chirurgica

Terapia:

Carcinoma mammario ormonosensibile in post-menopausa, solo o con tamoxifene

Carcinoma prostatico ormonosensibile (meno tossico rispetto ad estrogeni)

In clinica, leuprorelina, goserelin, triptorelina e buserelina.

Peptidi modificati per rallentare la proteolisi ed aumentare l’affinità recettoriale

Somministrazione pervia nasale o parenterale, sottocutanea o intramuscolare

Formulazioni deposito a lente rilascio

Effetti indesiderati da deprivazione ormonale

Disturbi digestivi, vampate di calore, riduzione della libido, sudorazione, astenia

Riduzione della massa ossea e muscolare

Induzione tumorale nella prima fase (co-somm di anti-androgeni)

-+

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ANTIANDROGENIObbiettivo: ridurre la stimolazione androgenica sul tumore alla prostata

AA steroideo: ciproterone acetato

progestinico antagonista parziale debole (ridotta produzione di testosterone)

+ inibitore competitivo del recettore degli androgeni

carcinoma prostatico inoperabile in monoterapia o con analoghi del GnRH

per os o i.m. in formulazione a rilascio ritardato

perdita di libido, ridotta potenza sessuale

AA non steroidei ad uso più frequente: flutamide, nilutamide, bicalutamide

enzalutamide (FDA 2012)

inibitori selettivi del recettore per gli androgeni

aumento dei livelli di testosterone per feed-back (meno effetti secondari)

carcinoma prostatico avanzato in monoterapia o con GnRH-analoghi

in pazienti non trattati precedentemente o dopo fallimento terapeutico

in terapia adiuvante alla radioterapia del carcinoma localmente avanzato

effetti indesiderati: diarrea, vomito, disturbi epatici, ginecomastia, mastodinia

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