Desaphy chemioterapia 9 - pareti cellulari - farmacia.uniba.it · Sintesi della mureina 2008©J.F....

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CHEMIOTERAPIA CHEMIOTERAPIA - - 9 9 Farmaci inibitori Farmaci inibitori della parete cellulare della parete cellulare Jean Jean Jean Jean- - -Fran Fran Fran Franç ç çois DESAPHY ois DESAPHY ois DESAPHY ois DESAPHY Corso di Farmacologia & Tossicologia, 2015 Corso di Farmacologia & Tossicologia, 2015 Corso di Farmacologia & Tossicologia, 2015 Corso di Farmacologia & Tossicologia, 2015

Transcript of Desaphy chemioterapia 9 - pareti cellulari - farmacia.uniba.it · Sintesi della mureina 2008©J.F....

CHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIA--99

Farmaci inibitoriFarmaci inibitori

della parete cellularedella parete cellulare

JeanJeanJeanJean----FranFranFranFranççççois DESAPHY ois DESAPHY ois DESAPHY ois DESAPHY

Corso di Farmacologia & Tossicologia, 2015Corso di Farmacologia & Tossicologia, 2015Corso di Farmacologia & Tossicologia, 2015Corso di Farmacologia & Tossicologia, 2015

Parete battericaParete battericaParete battericaParete battericaParete battericaParete battericaParete battericaParete batterica

2008© J.F. DESAPHY

EUCARIOTI

citosolo

membrana

citoplasmatica

EUCARIOTI

citosolo

membrana

citoplasmatica

proteine

transmembrana

Enterobacter, E. coli

Salmonella

Pseudomonas

Vibro cholerae

Neisseria (meningite)

GRAM NEGATIVI

periplasma

membrana

esterna

porine

lipopolisaccaridi

lipoproteine

GRAM NEGATIVIGRAM NEGATIVIGRAM NEGATIVIGRAM NEGATIVI

periplasmaperiplasma

membrana

esterna

membrana

esterna

porine

lipopolisaccaridi

lipoproteinelipoproteine

peptidoglicano

o

mureina

Streptococchi

Stafilococchi

Clostridium

Bacilli

GRAM POSITIVIGRAM POSITIVI MICOBATTERI

mureina

arabinogalattano

lipoproteine

Acidi micolici

Tuberculosi

Lebbra

Bersaglio esclusivo

Sintesi della mureinaSintesi della mureinaSintesi della mureinaSintesi della mureinaSintesi della mureinaSintesi della mureinaSintesi della mureinaSintesi della mureina

2008© J.F. DESAPHY

Glucosamina-1-P UDP-NAG UDP-NAM UDP-NAM UDP-NAM

acetilCoA UTP PEP A KED AD

AD

A

K

ED

A

K

ED

AD

AD

GlmU MurA MurB MurC

MurD

MurE

Alanina

racemasi

D-Ala-D-Ala

sintetasi

AD

A

MurF

CITOSOL

PERIPLASMO

MEMBRANA CELLULARE del BATTERIO

BP-NAM-NAG BP-NAM-NAG BP-NAM bactoprenolo (BP)

UMPUDP UDP-NAGGly-tRNAtRNAA

K

ED

AD

AD

A

K

ED

AD

AD

G G G G G

A

K

ED

AD

AD

G 5

A

K

ED

AD

AD

--NAM--NAG--NAM--NAG

G 5

A

K

ED

AD

AD

G 5

A

K

ED

AD

AD

--NAM--NAGparete cellulare parete cellulare

traslocazione

polimerizzazione

N-acetilglucosamina N-acetilmuramico

fosfoenolpiruvato

Sintesi della mureinaSintesi della mureinaSintesi della mureinaSintesi della mureinaSintesi della mureinaSintesi della mureinaSintesi della mureinaSintesi della mureina

2008© J.F. DESAPHY

Glucosamina-1-P UDP-NAG UDP-NAM UDP-NAM UDP-NAM

acetilCoA UTP PEP A KED AD

AD

A

K

ED

A

K

ED

AD

AD

GlmU MurA MurB MurC

MurD

MurE

Alanina

racemasi

D-Ala-D-Ala

sintetasi

AD

A

MurF

CITOSOL

PERIPLASMO

MEMBRANA CELLULARE del BATTERIO

BP-NAM-NAG BP-NAM-NAG BP-NAM bactoprenolo (BP)

UMPUDP UDP-NAGGly-tRNAtRNAA

K

ED

AD

AD

A

K

ED

AD

AD

G G G G G

A

K

ED

AD

AD

G 5

A

K

ED

AD

AD

--NAM--NAG--NAM--NAG

G 5

A

K

ED

AD

AD

G 5

A

K

ED

AD

AD

--NAM--NAGparete cellulare parete cellulare

traslocazione

polimerizzazione

N-acetilglucosamina N-acetilmuramico

fosfoenolpiruvato

La sintesi della mureina coinvolge ca. 30 enzimi batterici

G 5

A

K

ED

AD

AD

--NAM—NAG--

Legami crociatiLegami crociatiLegami crociatiLegami crociatiLegami crociatiLegami crociatiLegami crociatiLegami crociati

G G G G G

A

K

ED

AD

AD

--NAM—NAG--

transpeptidasi

AD

glicina D-Ala-D-Ala Glicina-D-Ala D-Ala

2008© J.F. DESAPHY

G 5

A

K

ED

AD

--NAM—NAG--

G G G G G

A

K

ED

AD

AD

--NAM—NAG--

Farmaci inibitori della parete battericaFarmaci inibitori della parete battericaFarmaci inibitori della parete battericaFarmaci inibitori della parete batterica

2008© J.F. DESAPHY

INIBITORI DELLA SINTESI DEI MONOMERI DI MUREINA

fosfomicina, fosfidomicina

D-cicloserina, terizidone

bacitracina A

INIBITORI DELLA POLIMERIZZAZIONE DELLA MUREINA

vancomicina, teicoplanina

INIBITORI DELLA TRANSPEPTIDASI: ββββ-lattamici

penicilline, cefalosporine,

monobattami, carbapenemi

ANTIBIOTICI SURFATTANTI

Polimixina B, colistina

ANTI-MICOBATTERI

isoniazide, etambutolo, pirazinamide

Inibitori della sintesi di mureinaInibitori della sintesi di mureinaInibitori della sintesi di mureinaInibitori della sintesi di mureina 2008© J.F. DESAPHY

Somministrazione per Os

escreti non modificati nelle urine

Infezioni del tratto urinario da gram-negativi (E. Coli, Klebsiella, Clostridia,...)

Sinergismo con ββββ-lattamici, aminoglicosidi, e fluorochinoloni

Effetti avversi Pochi , non teratogeno, uso pediatrico

Selettiva verso MurA rispetto agli enzimi eucariotici della glicolisi

Resistenza

Resistenza dovuta a mutazioni a carico dei trasportatori per l’ingresso in cellula

UDP-NAG UDP-NAM

PEP

MurA MurB

CITOSOL

Analoghi del fosfoenolpiruvato (PEP)

Inibitori della enolpiruvato trasferasi (MurA)

fosfomicina fosfidomicina

NCH

2

C

H2

CH

2

PO3H-

OH

O

HOCH

3PO

3H-

HH Enolpiruvato trasferasi

CO

PHOOC

CH2

O

O

OH

Inibitori della sintesi di mureinaInibitori della sintesi di mureinaInibitori della sintesi di mureinaInibitori della sintesi di mureina

Somministrazione per Os, escreto non modificato nelle urine

Attivo contro molti batteri gram-positivi e gram-negativi in vitro

Resistenza frequente ed effetti avversi centrali:

Solo in seconda linea in cistite e politerapia contro M. Tuberculosis

Effetti avversi ���� poco usata

Permea la barriera emato-encefalica:

Sonnolenza, cefalea, psicosi,

convulsioni, neuropatia periferica

Resistenza

Resistenza frequente dovuta a vari meccanismi

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CITOSOL

Antibiotico prodotto da Streptococcus orchidaceus

Analogo della D-Ala, Inibitore irreversibile

della Ala-racemasi e della D-Ala-D-Ala sintetasi

D-cicloserina

O

NNH

2

OHOH

NH2

O

D-alanina

UDP-NAM UDP-NAM

AD

AD

A

K

ED

A

K

ED

AD

AD

Alanina

racemasi

D-Ala-D-Ala

sintetasi

AD

A

MurF

terizidone

Derivato più potente

Effetti avversi simili

Inibitori della sintesi di mureinaInibitori della sintesi di mureinaInibitori della sintesi di mureinaInibitori della sintesi di mureina

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Somministrazione topica dermatologica e oftalmica,

Prevenzione da infezioni di gram-positivi su lesioni superficiali della cute

Crema oftalmica in caso di congiuntivite

Spesso in combinazione: bacitracina + neomicina + polimixina B + lidocaina

Effetti avversi

Reazioni di ipersensibilità molto rare, dermatite

Nefrotossicità per via sistemica

Resistenza

Resistenza frequente dovuta a vari meccanismi

Bacitracina A

Antibiotici polipeptidici

prodotti da Bacillus subtilis e Bacillus licheniformis

Blocca la defosforilazione del bactoprenolo pirofosfato,

rendendo non funzionale il trasportatore di mureina

Farmaci inibitori della parete battericaFarmaci inibitori della parete battericaFarmaci inibitori della parete battericaFarmaci inibitori della parete batterica

2008© J.F. DESAPHY

INIBITORI DELLA SINTESI DEI MONOMERI DI MUREINA

fosfomicina, fosfidomicina

D-cicloserina, terizidone

bacitracina A

INIBITORI DELLA POLIMERIZZAZIONE DELLA MUREINA

vancomicina, teicoplanina

INIBITORI DELLA TRANSPEPTIDASI: ββββ-lattamici

penicilline, cefalosporine,

monobattami, carbapenemi

ANTIBIOTICI SURFATTANTI

Polimixina B, colistina

ANTI-MICOBATTERI

isoniazide, etambutolo, pirazinamide

Inibitori della polimerizzazione di mureinaInibitori della polimerizzazione di mureinaInibitori della polimerizzazione di mureinaInibitori della polimerizzazione di mureina

2008© J.F. DESAPHY

Antibiotici

glicopeptidici

triciclici

battericidi di bacilli gram-positivi

batteriostatici dei cocchi gram-positivi

Gram-negativi resistenti

Trattamento della colite per Os (Clostridium difficile), non assorbito

Somministrazione endovenosa in caso di polmonite, sepsi, endocardite ed

infezioni della pelle e delle ossa

Effetti avversi

Nausea per Os

Arrossamenti ed eruzioni cutanee, nefrotossicità rara per via e.v.

Resistenza

Presenza o acquisizione di una via di sintesi alternativa

uso limitato a MRSA (Staphylococcus aureus resistente a meticillina)

o pazienti allergici ad antibiotici β-lattamici

vancomicina, teicoplanina

Resistenza alla vancomicinaResistenza alla vancomicinaResistenza alla vancomicinaResistenza alla vancomicinaResistenza alla vancomicinaResistenza alla vancomicinaResistenza alla vancomicinaResistenza alla vancomicina

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Mutazioni a carico degli enzimi VanH, VanA, VanX

Trasferimento plasmidico

Farmaci inibitori della parete battericaFarmaci inibitori della parete battericaFarmaci inibitori della parete battericaFarmaci inibitori della parete batterica

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INIBITORI DELLA SINTESI DEI MONOMERI DI MUREINA

fosfomicina, fosfidomicina

D-cicloserina, terizidone

bacitracina A

INIBITORI DELLA POLIMERIZZAZIONE DELLA MUREINA

vancomicina, teicoplanina

INIBITORI DELLA TRANSPEPTIDASI: ββββ-lattamici

penicilline, cefalosporine,

monobattami, carbapenemi

ANTIBIOTICI SURFATTANTI

Polimixina B, colistina

ANTI-MICOBATTERI

isoniazide, etambutolo, pirazinamide

N

S

O

NH

O

R

COOH

penicilline

Inibitori della TranspeptidasiInibitori della TranspeptidasiInibitori della TranspeptidasiInibitori della Transpeptidasi

2008© J.F. DESAPHY

Antibiotici ββββ-lattamici: 42 in Italia

O

NH

O

R1

N

S

R2

COOH

cefalosporine

O

NH

ON

SO3H

R

monobattami

NO

COOH

SR

OH

carbapenemi

Effetto battericida

su batteri in proliferazione

Elevato indice terapeutico

PERIPLASMO

Legame covalente irreversibile

Inibitori della TranspeptidasiInibitori della TranspeptidasiInibitori della TranspeptidasiInibitori della Transpeptidasi

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Antibiotici ββββ-lattamici

Meccanismo d’azione simile: effetto battericida su batteri in proliferazione

Inibizione della transpeptidasi. Altri bersagli (Penicillin-binding proteins)

Spettro d’azione determinato dalle proprietà fisico-chimiche:

�Permeabilità attraverso le membrane

batteri gram-negativi: farmaci idrofili e idrofobi

batteri gram-positivi: farmaci idrofili

batteri intracellulari possono essere resistenti

�Selettività verso la transpeptidasi

differenze enzimatiche tra bacilli e cocchi

es. meticillina selettiva per la transpeptidasi di S. aureus

Resistenza

ββββ-lattamasi codificate da DNA plasmidico: Trasmissione verticale ed orizzontale

Mutazioni cromosomiche delle transpeptidasi (MRSA)

Sinergismo con aminoglicosidi

La maggior parte con eliminazione renale

Tossicità

Reazioni di ipersensibilità dovute a coniugazione AB con proteine

Reazioni di ipersensibilitReazioni di ipersensibilitReazioni di ipersensibilitReazioni di ipersensibilitReazioni di ipersensibilitReazioni di ipersensibilitReazioni di ipersensibilitReazioni di ipersensibilitàààààààà da da da da da da da da ββββββββ--------lattamicilattamicilattamicilattamicilattamicilattamicilattamicilattamici

N

S

O

NH

O

R

COOH

penicilline

proteina

NH2

..NH

SO

NHO

R

COOH

NH

proteina

aptene

proteina

ββββ-lattamico

coniugazione

coniugazione

reazione allergica

2008© J.F. DESAPHY

Inibitori della Inibitori della Inibitori della Inibitori della Inibitori della Inibitori della Inibitori della Inibitori della ββββββββ--------lattamasilattamasilattamasilattamasilattamasilattamasilattamasilattamasiaumentare l’efficacia degli antibiotici ββββ-lattamici

ββββ-lattamasi

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Acido clavulanico sulbactam Tazobactam

Esempio: Augmentin combinazione di amoxicillina e acido clavulanico

Inibitori della TranspeptidasiInibitori della TranspeptidasiInibitori della TranspeptidasiInibitori della Transpeptidasi

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penicilline

Gruppi Principali Som. Principali bersagli sensibilità

rappresentanti ββββ-lattamasi

1° gruppo Penicillina G e.v. cocchi gram-positivi ++

(benzilpenicillina) pneumococco, S. pyrogenes

Penicillina V per Os cocchi gram-negativi

(fenossimetilpenicillina) Neisseria meningitidis

bacilli gram-positivi

Clostridium

spirochete

sifilide, Leptospira

2° gruppo oxacillina, cloxacillina, e.v. cocchi gram-positivi --

dicloxacillina, nafcillina, i.m. Staphylococcus aureus

meticillina per Os (MRSA trattati con vancomicina)

3° gruppo ampicillina, amoxicillina e.v. cocchi gram-positivi +++

per OS cocchi gram-negativi

N. gonorrhoeae, N. meningitidis

bacilli gram-negativi

E. Coli, H. influenzae

4° gruppo carbenicillina, piperacillina, e.v. Ampio spettro ma uso ristretto +++

ticarcillina, mezlocillina Pseudomonas aeruginosa

Inibitori della TranspeptidasiInibitori della TranspeptidasiInibitori della TranspeptidasiInibitori della Transpeptidasi

2008© J.F. DESAPHY

penicilline

Gruppi Principali Som. Principali bersagli sensibilità

rappresentanti ββββ-lattamasi

1° gruppo Penicillina G e.v. cocchi gram-positivi ++

(benzilpenicillina) i.m. pneumococco, S. pyrogenes

Penicillina V per Os cocchi gram-negativi

(fenossimetilpenicillina) Neisseria meningitidis

bacilli gram-positivi

Clostridium

spirochete

sifilide, Leptospira

2° gruppo oxacillina, cloxacillina, e.v. cocchi gram-positivi --

dicloxacillina, nafcillina, i.m. Staphylococcus aureus

meticillina per Os (MRSA trattati con vancomicina)

3° gruppo ampicillina, amoxicillina e.v. cocchi gram-positivi +++

per OS cocchi gram-negativi

N. gonorrhoeae, N. meningitidis

bacilli gram-negativi

E. Coli, H. influenzae

4° gruppo carbenicillina, piperacillina, e.v. Ampio spettro ma uso ristretto +++

ticarcillina, mezlocillina Pseudomonas aeruginosa

Resistente

alle ββββ-latamasi

Anti-pseudomonas

Spettro d’azione allargato

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cefalosporine

Terza e quarta generazioni sono più idrofobiche, raggiungendo il SNC più facilmente

Reazioni di ipersensibilità non crociate con penicilline nel ∼∼∼∼90% dei casi

Cefamandolo, cefotetan, cefoperazone riducono la coagulazione (interazioni con Warfarin)

e causano intolleranza all’alcol

Inibitori della TranspeptidasiInibitori della TranspeptidasiInibitori della TranspeptidasiInibitori della TranspeptidasiGenerazione Principali Som. Principali bersagli sensibilità

rappresentanti ββββ-lattamasi

1a cefazolina e.v. gram-positivi ++

cefalexina per Os bacilli gram-negativi

cefalotina E. Coli, Proteus mirabilis

ecc... Klebsiella pneumoniae

2a cefuroxima e.v. Come sopra +/-

cefotetan i.m. + più efficaci su

cefoxitina per Os gram-negativi

cefamandolo, ecc...

3a ceftazidima parenterale Pseudomonas aeruginosa +/-

ceftriaxone N. gonorrhoeae, Borrelia burgdorferi

cefotaxima, ecc… H. influenzae, Neisseria

cefixima per os

4a cefepima parenterale gram-negativi -

Monobattami: aztreonam

nessun azione contro gram-positivi

Batteri gram-negativi, inclusi

E. coli

Neisseria meningitidis (meningite)

Neisseria gonorrhoeae (gonorrea)

Pseudomonas aeruginosis (infezioni polmonari, occhio, cute, urinarie, orecchio)

Haemophilus influenzae (infezioni vie aeree, meningite, artrite, ecc…)

Somministrazione parenterale

Effetti avversi: vomito, nausea, diarrea, crampi addominali

Reazioni di ipersensibilità non crociate con penicilline e cefalosporine

Interazioni con gli anticoagulanti

Resistente a molte β-lattamasi

2011© J.F. DESAPHY

Inibitori della TranspeptidasiInibitori della TranspeptidasiInibitori della TranspeptidasiInibitori della Transpeptidasi

2011© J.F. DESAPHY

Carbapenemi: imipenem e meropenem

Infezioni generiche

profilassi chirurgica

Ampio spettro d’azione contro gram-positivi e gram-negativi

Inefficaci contro Legionella e MRSA

Imipenem in associazione con cilastatina, inibitore della diidropeptidasi,

enzima renale inattivante

Meropenem non inattivato dalla diidropeptidasi

Somministrazione parenterale

Tossicità: Nausea, cefalea, esantema, vomito, sordità

Reazioni di ipersensibilità

Meropenem: convulsioni dose-dipendenti

Inibitori della TranspeptidasiInibitori della TranspeptidasiInibitori della TranspeptidasiInibitori della Transpeptidasi

imipenem meropenem

Farmaci inibitori della parete battericaFarmaci inibitori della parete battericaFarmaci inibitori della parete battericaFarmaci inibitori della parete batterica

2008© J.F. DESAPHY

INIBITORI DELLA SINTESI DEI MONOMERI DI MUREINA

fosfomicina, fosfodomincina

D-cicloserina

bacitracina A

INIBITORI DELLA POLIMERIZZAZIONE DELLA MUREINA

vancomicina, teicoplanina

INIBITORI DELLA TRANSPEPTIDASI: ββββ-lattamici

penicilline, cefalosporine,

monobattami, carbapenemi

ANTIBIOTICI SURFATTANTI

Polimixina B, colistina

ANTI-MICOBATTERI

isoniazide, etambutolo, pirazinamide

Antibiotici SurfattantiAntibiotici SurfattantiAntibiotici SurfattantiAntibiotici Surfattanti 2011© J.F. DESAPHY

Somministrazione per Os (infezioni intestinali), topica, o endovenosa

Colistimethate sodium (profarmaco di colistina) per via aerosol

Spettro ristretto ai bacilli Gram-negativi (E. Coli, Enterobacter, ecc...)

Usato in politerapia

Effetti avversi

Nefro e neurotossicità (blocco sinapsi nicotinica): restrizione dell’uso sistemico

Resistenza

Resistenza dovuta a modificazioni dei lipopolisaccaridi

Legame ai lipopolisaccaridi della parete dei GRAM-negativi

Coda idrofobica funziona da detergente: distruzione delle membrane

Battericida

Antibiotici polipetidici ciclici surfattanti (Bacillus polymyxa)

colistina

polimixina B

Farmaci inibitori della parete battericaFarmaci inibitori della parete battericaFarmaci inibitori della parete battericaFarmaci inibitori della parete batterica

2008© J.F. DESAPHY

INIBITORI DELLA SINTESI DEI MONOMERI DI MUREINA

fosfomicina, fosfodomincina

D-cicloserina

bacitracina A

INIBITORI DELLA POLIMERIZZAZIONE DELLA MUREINA

vancomicina, teicoplanina

INIBITORI DELLA TRANSPEPTIDASI: ββββ-lattamici

penicilline, cefalosporine,

monobattami, carbapenemi

ANTIBIOTICI SURFATTANTI

Polimixina B, colistina

ANTI-MICOBATTERI

isoniazide, etambutolo, pirazinamide

Farmaci antiFarmaci antiFarmaci antiFarmaci antiFarmaci antiFarmaci antiFarmaci antiFarmaci anti--------micobatterimicobatterimicobatterimicobatterimicobatterimicobatterimicobatterimicobatteri

2008© J.F. DESAPHY

MICOBATTERI

mureina

arabinogalattano

Acidi micolici

tubercolosi

etambutolo

isoniazide

pirazinamidemicostatico

micobattericidi Utilizzati per Os in combinazione

Resistenza frequente

Sinergismo

Reazioni avversi

Etambutolo

Neurite del nervo ottico(controlli oftalmici)

Pirazinamide

Artralgia, iperuricemia

Isoniazide

Epatite, neuropatia periferica

Resistenza cromosomica

Bersaglio per etambutolo

Enzima attivante per Isoniazide

Isoniazide inibitore enzimatico

Interazioni con farmaci

etambutolo

Farmaci antiFarmaci antiFarmaci antiFarmaci antiFarmaci antiFarmaci antiFarmaci antiFarmaci anti--------micobatterimicobatterimicobatterimicobatterimicobatterimicobatterimicobatterimicobatteriTUBERCOLOSI: Prevenire l’insorgenza di resistenza

Resistenza dovuta a mutazioni

�enzimi metabolizzanti (isoniazide)

�bersaglio terapeutico (etambutolo)

AcetilCoA acidi grassi acido micolicoFAS1 FAS2

parete micobatterica

pirazinamide isoniazide catalasi-perossidasi

micobatterica

ATTIVAZIONE METABOLICA

mutazioni inattivanti

X

X

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Reazione idiosincrasica all’IsoniazideFarmacogenetica della N-acetiltrasferasi 2 (NAT2)

isoniazide

acetilatori lenti

acetilatori velociN

um

ero

di

so

gg

ett

i (%

)

Concentrazione plasmatica di isoniazide 6 ore dopo una somministrazione orale di isoniazide alla dose di 71 µµµµmol/kg.

Il grafico mostra una distribuzione bimodale della popolazione attorno a due concentrazioni medie di farmaco di circa 10 e 30 µµµµmol/L.

La distribuzione bimodale è dovuta alla presenza di un polimorfismo nell’enzima NAT2. Vengono definiti due fenotipi: acetilatori lenti e acetilatori veloci

da Farmacologia 2a ed., Rang et al.,

Casa Editrice Anbrosiana, 2001

2008© J.F. DESAPHY

Le variazioni attorno alla media sono determinate principalmente da fattori fisiologici che influenzano la farmacocinetica

Concentrazione plasmatica di salicilato (aspirin) 3 ore dopo una somministrazione orale di salicilato di sodio alla dose di 0.19 mmol/kg.

Nu

mero

di

so

gg

ett

i (%

)

Il grafico mostra una distribuzione normale della popolazione attorno ad una concentrazione media di farmaco di circa 200 µµµµmol/L.

salicilato

da Farmacologia 2a ed., Rang et al., Casa Editrice Anbrosiana, 2001

2008© J.F. DESAPHY

Farmacogenetica della N-acetiltrasferasi 2 (NAT2)

isoniazide

acetilatori lenti

acetilatori veloci

Nu

me

ro d

i s

og

ge

tti

(%)

acetilatori veloci

Concentrazione ridotta di isoniazideRisposta terapeutica minore

Concentrazione maggiore di acetilidrazineEpatotossicità

acetilatori lenti

Concentrazione maggiore di isoniazideRisposta terapeutica miglioreNeuropatia periferica

acetil-CoA

N

NH

NH2

O

isoniazide

NAT-2

CoA

N

O

OH

acido isonicotinicoacetilidrazine

NH2

NH

CH3

O

(-) (+)

Reazione idiosincrasica all’Isoniazide

2008© J.F. DESAPHY

FINE

2008© J.F. DESAPHY