Desaphy chemioterapia 9 - pareti cellulari - farmacia.uniba.it · Sintesi della mureina 2008©J.F....
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CHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIA--99
Farmaci inibitoriFarmaci inibitori
della parete cellularedella parete cellulare
JeanJeanJeanJean----FranFranFranFranççççois DESAPHY ois DESAPHY ois DESAPHY ois DESAPHY
Corso di Farmacologia & Tossicologia, 2015Corso di Farmacologia & Tossicologia, 2015Corso di Farmacologia & Tossicologia, 2015Corso di Farmacologia & Tossicologia, 2015
Parete battericaParete battericaParete battericaParete battericaParete battericaParete battericaParete battericaParete batterica
2008© J.F. DESAPHY
EUCARIOTI
citosolo
membrana
citoplasmatica
EUCARIOTI
citosolo
membrana
citoplasmatica
proteine
transmembrana
Enterobacter, E. coli
Salmonella
Pseudomonas
Vibro cholerae
Neisseria (meningite)
GRAM NEGATIVI
periplasma
membrana
esterna
porine
lipopolisaccaridi
lipoproteine
GRAM NEGATIVIGRAM NEGATIVIGRAM NEGATIVIGRAM NEGATIVI
periplasmaperiplasma
membrana
esterna
membrana
esterna
porine
lipopolisaccaridi
lipoproteinelipoproteine
peptidoglicano
o
mureina
Streptococchi
Stafilococchi
Clostridium
Bacilli
GRAM POSITIVIGRAM POSITIVI MICOBATTERI
mureina
arabinogalattano
lipoproteine
Acidi micolici
Tuberculosi
Lebbra
Bersaglio esclusivo
Sintesi della mureinaSintesi della mureinaSintesi della mureinaSintesi della mureinaSintesi della mureinaSintesi della mureinaSintesi della mureinaSintesi della mureina
2008© J.F. DESAPHY
Glucosamina-1-P UDP-NAG UDP-NAM UDP-NAM UDP-NAM
acetilCoA UTP PEP A KED AD
AD
A
K
ED
A
K
ED
AD
AD
GlmU MurA MurB MurC
MurD
MurE
Alanina
racemasi
D-Ala-D-Ala
sintetasi
AD
A
MurF
CITOSOL
PERIPLASMO
MEMBRANA CELLULARE del BATTERIO
BP-NAM-NAG BP-NAM-NAG BP-NAM bactoprenolo (BP)
UMPUDP UDP-NAGGly-tRNAtRNAA
K
ED
AD
AD
A
K
ED
AD
AD
G G G G G
A
K
ED
AD
AD
G 5
A
K
ED
AD
AD
--NAM--NAG--NAM--NAG
G 5
A
K
ED
AD
AD
G 5
A
K
ED
AD
AD
--NAM--NAGparete cellulare parete cellulare
traslocazione
polimerizzazione
N-acetilglucosamina N-acetilmuramico
fosfoenolpiruvato
Sintesi della mureinaSintesi della mureinaSintesi della mureinaSintesi della mureinaSintesi della mureinaSintesi della mureinaSintesi della mureinaSintesi della mureina
2008© J.F. DESAPHY
Glucosamina-1-P UDP-NAG UDP-NAM UDP-NAM UDP-NAM
acetilCoA UTP PEP A KED AD
AD
A
K
ED
A
K
ED
AD
AD
GlmU MurA MurB MurC
MurD
MurE
Alanina
racemasi
D-Ala-D-Ala
sintetasi
AD
A
MurF
CITOSOL
PERIPLASMO
MEMBRANA CELLULARE del BATTERIO
BP-NAM-NAG BP-NAM-NAG BP-NAM bactoprenolo (BP)
UMPUDP UDP-NAGGly-tRNAtRNAA
K
ED
AD
AD
A
K
ED
AD
AD
G G G G G
A
K
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AD
AD
G 5
A
K
ED
AD
AD
--NAM--NAG--NAM--NAG
G 5
A
K
ED
AD
AD
G 5
A
K
ED
AD
AD
--NAM--NAGparete cellulare parete cellulare
traslocazione
polimerizzazione
N-acetilglucosamina N-acetilmuramico
fosfoenolpiruvato
La sintesi della mureina coinvolge ca. 30 enzimi batterici
G 5
A
K
ED
AD
AD
--NAM—NAG--
Legami crociatiLegami crociatiLegami crociatiLegami crociatiLegami crociatiLegami crociatiLegami crociatiLegami crociati
G G G G G
A
K
ED
AD
AD
--NAM—NAG--
transpeptidasi
AD
glicina D-Ala-D-Ala Glicina-D-Ala D-Ala
2008© J.F. DESAPHY
G 5
A
K
ED
AD
--NAM—NAG--
G G G G G
A
K
ED
AD
AD
--NAM—NAG--
Farmaci inibitori della parete battericaFarmaci inibitori della parete battericaFarmaci inibitori della parete battericaFarmaci inibitori della parete batterica
2008© J.F. DESAPHY
INIBITORI DELLA SINTESI DEI MONOMERI DI MUREINA
fosfomicina, fosfidomicina
D-cicloserina, terizidone
bacitracina A
INIBITORI DELLA POLIMERIZZAZIONE DELLA MUREINA
vancomicina, teicoplanina
INIBITORI DELLA TRANSPEPTIDASI: ββββ-lattamici
penicilline, cefalosporine,
monobattami, carbapenemi
ANTIBIOTICI SURFATTANTI
Polimixina B, colistina
ANTI-MICOBATTERI
isoniazide, etambutolo, pirazinamide
Inibitori della sintesi di mureinaInibitori della sintesi di mureinaInibitori della sintesi di mureinaInibitori della sintesi di mureina 2008© J.F. DESAPHY
Somministrazione per Os
escreti non modificati nelle urine
Infezioni del tratto urinario da gram-negativi (E. Coli, Klebsiella, Clostridia,...)
Sinergismo con ββββ-lattamici, aminoglicosidi, e fluorochinoloni
Effetti avversi Pochi , non teratogeno, uso pediatrico
Selettiva verso MurA rispetto agli enzimi eucariotici della glicolisi
Resistenza
Resistenza dovuta a mutazioni a carico dei trasportatori per l’ingresso in cellula
UDP-NAG UDP-NAM
PEP
MurA MurB
CITOSOL
Analoghi del fosfoenolpiruvato (PEP)
Inibitori della enolpiruvato trasferasi (MurA)
fosfomicina fosfidomicina
NCH
2
C
H2
CH
2
PO3H-
OH
O
HOCH
3PO
3H-
HH Enolpiruvato trasferasi
CO
PHOOC
CH2
O
O
OH
Inibitori della sintesi di mureinaInibitori della sintesi di mureinaInibitori della sintesi di mureinaInibitori della sintesi di mureina
Somministrazione per Os, escreto non modificato nelle urine
Attivo contro molti batteri gram-positivi e gram-negativi in vitro
Resistenza frequente ed effetti avversi centrali:
Solo in seconda linea in cistite e politerapia contro M. Tuberculosis
Effetti avversi ���� poco usata
Permea la barriera emato-encefalica:
Sonnolenza, cefalea, psicosi,
convulsioni, neuropatia periferica
Resistenza
Resistenza frequente dovuta a vari meccanismi
2015© J.F. DESAPHY
CITOSOL
Antibiotico prodotto da Streptococcus orchidaceus
Analogo della D-Ala, Inibitore irreversibile
della Ala-racemasi e della D-Ala-D-Ala sintetasi
D-cicloserina
O
NNH
2
OHOH
NH2
O
D-alanina
UDP-NAM UDP-NAM
AD
AD
A
K
ED
A
K
ED
AD
AD
Alanina
racemasi
D-Ala-D-Ala
sintetasi
AD
A
MurF
terizidone
Derivato più potente
Effetti avversi simili
Inibitori della sintesi di mureinaInibitori della sintesi di mureinaInibitori della sintesi di mureinaInibitori della sintesi di mureina
2008© J.F. DESAPHY
Somministrazione topica dermatologica e oftalmica,
Prevenzione da infezioni di gram-positivi su lesioni superficiali della cute
Crema oftalmica in caso di congiuntivite
Spesso in combinazione: bacitracina + neomicina + polimixina B + lidocaina
Effetti avversi
Reazioni di ipersensibilità molto rare, dermatite
Nefrotossicità per via sistemica
Resistenza
Resistenza frequente dovuta a vari meccanismi
Bacitracina A
Antibiotici polipeptidici
prodotti da Bacillus subtilis e Bacillus licheniformis
Blocca la defosforilazione del bactoprenolo pirofosfato,
rendendo non funzionale il trasportatore di mureina
Farmaci inibitori della parete battericaFarmaci inibitori della parete battericaFarmaci inibitori della parete battericaFarmaci inibitori della parete batterica
2008© J.F. DESAPHY
INIBITORI DELLA SINTESI DEI MONOMERI DI MUREINA
fosfomicina, fosfidomicina
D-cicloserina, terizidone
bacitracina A
INIBITORI DELLA POLIMERIZZAZIONE DELLA MUREINA
vancomicina, teicoplanina
INIBITORI DELLA TRANSPEPTIDASI: ββββ-lattamici
penicilline, cefalosporine,
monobattami, carbapenemi
ANTIBIOTICI SURFATTANTI
Polimixina B, colistina
ANTI-MICOBATTERI
isoniazide, etambutolo, pirazinamide
Inibitori della polimerizzazione di mureinaInibitori della polimerizzazione di mureinaInibitori della polimerizzazione di mureinaInibitori della polimerizzazione di mureina
2008© J.F. DESAPHY
Antibiotici
glicopeptidici
triciclici
battericidi di bacilli gram-positivi
batteriostatici dei cocchi gram-positivi
Gram-negativi resistenti
Trattamento della colite per Os (Clostridium difficile), non assorbito
Somministrazione endovenosa in caso di polmonite, sepsi, endocardite ed
infezioni della pelle e delle ossa
Effetti avversi
Nausea per Os
Arrossamenti ed eruzioni cutanee, nefrotossicità rara per via e.v.
Resistenza
Presenza o acquisizione di una via di sintesi alternativa
uso limitato a MRSA (Staphylococcus aureus resistente a meticillina)
o pazienti allergici ad antibiotici β-lattamici
vancomicina, teicoplanina
Resistenza alla vancomicinaResistenza alla vancomicinaResistenza alla vancomicinaResistenza alla vancomicinaResistenza alla vancomicinaResistenza alla vancomicinaResistenza alla vancomicinaResistenza alla vancomicina
2008© J.F. DESAPHY
Mutazioni a carico degli enzimi VanH, VanA, VanX
Trasferimento plasmidico
Farmaci inibitori della parete battericaFarmaci inibitori della parete battericaFarmaci inibitori della parete battericaFarmaci inibitori della parete batterica
2008© J.F. DESAPHY
INIBITORI DELLA SINTESI DEI MONOMERI DI MUREINA
fosfomicina, fosfidomicina
D-cicloserina, terizidone
bacitracina A
INIBITORI DELLA POLIMERIZZAZIONE DELLA MUREINA
vancomicina, teicoplanina
INIBITORI DELLA TRANSPEPTIDASI: ββββ-lattamici
penicilline, cefalosporine,
monobattami, carbapenemi
ANTIBIOTICI SURFATTANTI
Polimixina B, colistina
ANTI-MICOBATTERI
isoniazide, etambutolo, pirazinamide
N
S
O
NH
O
R
COOH
penicilline
Inibitori della TranspeptidasiInibitori della TranspeptidasiInibitori della TranspeptidasiInibitori della Transpeptidasi
2008© J.F. DESAPHY
Antibiotici ββββ-lattamici: 42 in Italia
O
NH
O
R1
N
S
R2
COOH
cefalosporine
O
NH
ON
SO3H
R
monobattami
NO
COOH
SR
OH
carbapenemi
Effetto battericida
su batteri in proliferazione
Elevato indice terapeutico
PERIPLASMO
Legame covalente irreversibile
Inibitori della TranspeptidasiInibitori della TranspeptidasiInibitori della TranspeptidasiInibitori della Transpeptidasi
2008© J.F. DESAPHY
Antibiotici ββββ-lattamici
Meccanismo d’azione simile: effetto battericida su batteri in proliferazione
Inibizione della transpeptidasi. Altri bersagli (Penicillin-binding proteins)
Spettro d’azione determinato dalle proprietà fisico-chimiche:
�Permeabilità attraverso le membrane
batteri gram-negativi: farmaci idrofili e idrofobi
batteri gram-positivi: farmaci idrofili
batteri intracellulari possono essere resistenti
�Selettività verso la transpeptidasi
differenze enzimatiche tra bacilli e cocchi
es. meticillina selettiva per la transpeptidasi di S. aureus
Resistenza
ββββ-lattamasi codificate da DNA plasmidico: Trasmissione verticale ed orizzontale
Mutazioni cromosomiche delle transpeptidasi (MRSA)
Sinergismo con aminoglicosidi
La maggior parte con eliminazione renale
Tossicità
Reazioni di ipersensibilità dovute a coniugazione AB con proteine
Reazioni di ipersensibilitReazioni di ipersensibilitReazioni di ipersensibilitReazioni di ipersensibilitReazioni di ipersensibilitReazioni di ipersensibilitReazioni di ipersensibilitReazioni di ipersensibilitàààààààà da da da da da da da da ββββββββ--------lattamicilattamicilattamicilattamicilattamicilattamicilattamicilattamici
N
S
O
NH
O
R
COOH
penicilline
proteina
NH2
..NH
SO
NHO
R
COOH
NH
proteina
aptene
proteina
ββββ-lattamico
coniugazione
coniugazione
reazione allergica
2008© J.F. DESAPHY
Inibitori della Inibitori della Inibitori della Inibitori della Inibitori della Inibitori della Inibitori della Inibitori della ββββββββ--------lattamasilattamasilattamasilattamasilattamasilattamasilattamasilattamasiaumentare l’efficacia degli antibiotici ββββ-lattamici
ββββ-lattamasi
2008© J.F. DESAPHY
Acido clavulanico sulbactam Tazobactam
Esempio: Augmentin combinazione di amoxicillina e acido clavulanico
Inibitori della TranspeptidasiInibitori della TranspeptidasiInibitori della TranspeptidasiInibitori della Transpeptidasi
2008© J.F. DESAPHY
penicilline
Gruppi Principali Som. Principali bersagli sensibilità
rappresentanti ββββ-lattamasi
1° gruppo Penicillina G e.v. cocchi gram-positivi ++
(benzilpenicillina) pneumococco, S. pyrogenes
Penicillina V per Os cocchi gram-negativi
(fenossimetilpenicillina) Neisseria meningitidis
bacilli gram-positivi
Clostridium
spirochete
sifilide, Leptospira
2° gruppo oxacillina, cloxacillina, e.v. cocchi gram-positivi --
dicloxacillina, nafcillina, i.m. Staphylococcus aureus
meticillina per Os (MRSA trattati con vancomicina)
3° gruppo ampicillina, amoxicillina e.v. cocchi gram-positivi +++
per OS cocchi gram-negativi
N. gonorrhoeae, N. meningitidis
bacilli gram-negativi
E. Coli, H. influenzae
4° gruppo carbenicillina, piperacillina, e.v. Ampio spettro ma uso ristretto +++
ticarcillina, mezlocillina Pseudomonas aeruginosa
Inibitori della TranspeptidasiInibitori della TranspeptidasiInibitori della TranspeptidasiInibitori della Transpeptidasi
2008© J.F. DESAPHY
penicilline
Gruppi Principali Som. Principali bersagli sensibilità
rappresentanti ββββ-lattamasi
1° gruppo Penicillina G e.v. cocchi gram-positivi ++
(benzilpenicillina) i.m. pneumococco, S. pyrogenes
Penicillina V per Os cocchi gram-negativi
(fenossimetilpenicillina) Neisseria meningitidis
bacilli gram-positivi
Clostridium
spirochete
sifilide, Leptospira
2° gruppo oxacillina, cloxacillina, e.v. cocchi gram-positivi --
dicloxacillina, nafcillina, i.m. Staphylococcus aureus
meticillina per Os (MRSA trattati con vancomicina)
3° gruppo ampicillina, amoxicillina e.v. cocchi gram-positivi +++
per OS cocchi gram-negativi
N. gonorrhoeae, N. meningitidis
bacilli gram-negativi
E. Coli, H. influenzae
4° gruppo carbenicillina, piperacillina, e.v. Ampio spettro ma uso ristretto +++
ticarcillina, mezlocillina Pseudomonas aeruginosa
Resistente
alle ββββ-latamasi
Anti-pseudomonas
Spettro d’azione allargato
2008© J.F. DESAPHY
cefalosporine
Terza e quarta generazioni sono più idrofobiche, raggiungendo il SNC più facilmente
Reazioni di ipersensibilità non crociate con penicilline nel ∼∼∼∼90% dei casi
Cefamandolo, cefotetan, cefoperazone riducono la coagulazione (interazioni con Warfarin)
e causano intolleranza all’alcol
Inibitori della TranspeptidasiInibitori della TranspeptidasiInibitori della TranspeptidasiInibitori della TranspeptidasiGenerazione Principali Som. Principali bersagli sensibilità
rappresentanti ββββ-lattamasi
1a cefazolina e.v. gram-positivi ++
cefalexina per Os bacilli gram-negativi
cefalotina E. Coli, Proteus mirabilis
ecc... Klebsiella pneumoniae
2a cefuroxima e.v. Come sopra +/-
cefotetan i.m. + più efficaci su
cefoxitina per Os gram-negativi
cefamandolo, ecc...
3a ceftazidima parenterale Pseudomonas aeruginosa +/-
ceftriaxone N. gonorrhoeae, Borrelia burgdorferi
cefotaxima, ecc… H. influenzae, Neisseria
cefixima per os
4a cefepima parenterale gram-negativi -
Monobattami: aztreonam
nessun azione contro gram-positivi
Batteri gram-negativi, inclusi
E. coli
Neisseria meningitidis (meningite)
Neisseria gonorrhoeae (gonorrea)
Pseudomonas aeruginosis (infezioni polmonari, occhio, cute, urinarie, orecchio)
Haemophilus influenzae (infezioni vie aeree, meningite, artrite, ecc…)
Somministrazione parenterale
Effetti avversi: vomito, nausea, diarrea, crampi addominali
Reazioni di ipersensibilità non crociate con penicilline e cefalosporine
Interazioni con gli anticoagulanti
Resistente a molte β-lattamasi
2011© J.F. DESAPHY
Inibitori della TranspeptidasiInibitori della TranspeptidasiInibitori della TranspeptidasiInibitori della Transpeptidasi
2011© J.F. DESAPHY
Carbapenemi: imipenem e meropenem
Infezioni generiche
profilassi chirurgica
Ampio spettro d’azione contro gram-positivi e gram-negativi
Inefficaci contro Legionella e MRSA
Imipenem in associazione con cilastatina, inibitore della diidropeptidasi,
enzima renale inattivante
Meropenem non inattivato dalla diidropeptidasi
Somministrazione parenterale
Tossicità: Nausea, cefalea, esantema, vomito, sordità
Reazioni di ipersensibilità
Meropenem: convulsioni dose-dipendenti
Inibitori della TranspeptidasiInibitori della TranspeptidasiInibitori della TranspeptidasiInibitori della Transpeptidasi
imipenem meropenem
Farmaci inibitori della parete battericaFarmaci inibitori della parete battericaFarmaci inibitori della parete battericaFarmaci inibitori della parete batterica
2008© J.F. DESAPHY
INIBITORI DELLA SINTESI DEI MONOMERI DI MUREINA
fosfomicina, fosfodomincina
D-cicloserina
bacitracina A
INIBITORI DELLA POLIMERIZZAZIONE DELLA MUREINA
vancomicina, teicoplanina
INIBITORI DELLA TRANSPEPTIDASI: ββββ-lattamici
penicilline, cefalosporine,
monobattami, carbapenemi
ANTIBIOTICI SURFATTANTI
Polimixina B, colistina
ANTI-MICOBATTERI
isoniazide, etambutolo, pirazinamide
Antibiotici SurfattantiAntibiotici SurfattantiAntibiotici SurfattantiAntibiotici Surfattanti 2011© J.F. DESAPHY
Somministrazione per Os (infezioni intestinali), topica, o endovenosa
Colistimethate sodium (profarmaco di colistina) per via aerosol
Spettro ristretto ai bacilli Gram-negativi (E. Coli, Enterobacter, ecc...)
Usato in politerapia
Effetti avversi
Nefro e neurotossicità (blocco sinapsi nicotinica): restrizione dell’uso sistemico
Resistenza
Resistenza dovuta a modificazioni dei lipopolisaccaridi
Legame ai lipopolisaccaridi della parete dei GRAM-negativi
Coda idrofobica funziona da detergente: distruzione delle membrane
Battericida
Antibiotici polipetidici ciclici surfattanti (Bacillus polymyxa)
colistina
polimixina B
Farmaci inibitori della parete battericaFarmaci inibitori della parete battericaFarmaci inibitori della parete battericaFarmaci inibitori della parete batterica
2008© J.F. DESAPHY
INIBITORI DELLA SINTESI DEI MONOMERI DI MUREINA
fosfomicina, fosfodomincina
D-cicloserina
bacitracina A
INIBITORI DELLA POLIMERIZZAZIONE DELLA MUREINA
vancomicina, teicoplanina
INIBITORI DELLA TRANSPEPTIDASI: ββββ-lattamici
penicilline, cefalosporine,
monobattami, carbapenemi
ANTIBIOTICI SURFATTANTI
Polimixina B, colistina
ANTI-MICOBATTERI
isoniazide, etambutolo, pirazinamide
Farmaci antiFarmaci antiFarmaci antiFarmaci antiFarmaci antiFarmaci antiFarmaci antiFarmaci anti--------micobatterimicobatterimicobatterimicobatterimicobatterimicobatterimicobatterimicobatteri
2008© J.F. DESAPHY
MICOBATTERI
mureina
arabinogalattano
Acidi micolici
tubercolosi
etambutolo
isoniazide
pirazinamidemicostatico
micobattericidi Utilizzati per Os in combinazione
Resistenza frequente
Sinergismo
Reazioni avversi
Etambutolo
Neurite del nervo ottico(controlli oftalmici)
Pirazinamide
Artralgia, iperuricemia
Isoniazide
Epatite, neuropatia periferica
Resistenza cromosomica
Bersaglio per etambutolo
Enzima attivante per Isoniazide
Isoniazide inibitore enzimatico
Interazioni con farmaci
etambutolo
Farmaci antiFarmaci antiFarmaci antiFarmaci antiFarmaci antiFarmaci antiFarmaci antiFarmaci anti--------micobatterimicobatterimicobatterimicobatterimicobatterimicobatterimicobatterimicobatteriTUBERCOLOSI: Prevenire l’insorgenza di resistenza
Resistenza dovuta a mutazioni
�enzimi metabolizzanti (isoniazide)
�bersaglio terapeutico (etambutolo)
AcetilCoA acidi grassi acido micolicoFAS1 FAS2
parete micobatterica
pirazinamide isoniazide catalasi-perossidasi
micobatterica
ATTIVAZIONE METABOLICA
mutazioni inattivanti
X
X
2008© J.F. DESAPHY
Reazione idiosincrasica all’IsoniazideFarmacogenetica della N-acetiltrasferasi 2 (NAT2)
isoniazide
acetilatori lenti
acetilatori velociN
um
ero
di
so
gg
ett
i (%
)
Concentrazione plasmatica di isoniazide 6 ore dopo una somministrazione orale di isoniazide alla dose di 71 µµµµmol/kg.
Il grafico mostra una distribuzione bimodale della popolazione attorno a due concentrazioni medie di farmaco di circa 10 e 30 µµµµmol/L.
La distribuzione bimodale è dovuta alla presenza di un polimorfismo nell’enzima NAT2. Vengono definiti due fenotipi: acetilatori lenti e acetilatori veloci
da Farmacologia 2a ed., Rang et al.,
Casa Editrice Anbrosiana, 2001
2008© J.F. DESAPHY
Le variazioni attorno alla media sono determinate principalmente da fattori fisiologici che influenzano la farmacocinetica
Concentrazione plasmatica di salicilato (aspirin) 3 ore dopo una somministrazione orale di salicilato di sodio alla dose di 0.19 mmol/kg.
Nu
mero
di
so
gg
ett
i (%
)
Il grafico mostra una distribuzione normale della popolazione attorno ad una concentrazione media di farmaco di circa 200 µµµµmol/L.
salicilato
da Farmacologia 2a ed., Rang et al., Casa Editrice Anbrosiana, 2001
2008© J.F. DESAPHY
Farmacogenetica della N-acetiltrasferasi 2 (NAT2)
isoniazide
acetilatori lenti
acetilatori veloci
Nu
me
ro d
i s
og
ge
tti
(%)
acetilatori veloci
Concentrazione ridotta di isoniazideRisposta terapeutica minore
Concentrazione maggiore di acetilidrazineEpatotossicità
acetilatori lenti
Concentrazione maggiore di isoniazideRisposta terapeutica miglioreNeuropatia periferica
acetil-CoA
N
NH
NH2
O
isoniazide
NAT-2
CoA
N
O
OH
acido isonicotinicoacetilidrazine
NH2
NH
CH3
O
(-) (+)
Reazione idiosincrasica all’Isoniazide
2008© J.F. DESAPHY