6. Farmaci antinucleotidi 8. Farmaci inibitori della ... · Bisogno critico di nucleotidi per la...

JeanJeanJeanJean----FranFranFranFranççççois DESAPHY ois DESAPHY ois DESAPHY ois DESAPHY Farmacologia & Tossicologia, A.A. Farmacologia & Tossicologia, A.A. Farmacologia & Tossicologia, A.A. Farmacologia & Tossicologia, A.A. 2015201520152015

6. Farmaci antinucleotidi

7. Farmaci antimitotici

8. Farmaci inibitori della sintesi proteica

9. Farmaci inibitori della parete batterica

10. Farmaci antifungini

11. Farmaci antivirali

12. Anticorpi monoclonali

13. inibitori tirosin-chinasici

14. citochine

…

CHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIA--88

Farmaci inibitoriFarmaci inibitori

della sintesi proteicadella sintesi proteica

JeanJeanJeanJean----FranFranFranFranççççois DESAPHY ois DESAPHY ois DESAPHY ois DESAPHY

Corso di Farmacologia & Tossicologia, 2015Corso di Farmacologia & Tossicologia, 2015Corso di Farmacologia & Tossicologia, 2015Corso di Farmacologia & Tossicologia, 2015

2011© J.F. DESAPHYBisogno critico di nucleotidi per la sintesi di acidi nucleici (DNA, RNA)

DNA

mRNAtRNA / rRNA microRNA

replicazione

trascrizione

traduzione

proteine

Funzioni cellulari

(struttura / enzimi / trasporti)

modulazione

ribosomi

Sintesi Sintesi Sintesi Sintesi Sintesi Sintesi Sintesi Sintesi

desossiribonucleotidi

ribonucleotidi

aminoacidi

Sintesi proteicaSintesi proteicaSintesi proteicaSintesi proteica

© J.F. DESAPHY

ribosoma

proteina

nascente

citosol

nucleo

pre

mRNA

maturazione

trasporto

PROCARIOTI EUCARIOTI

trascrizione

traduzione

TrascrizioneTrascrizioneTrascrizioneTrascrizione

© J.F. DESAPHY

Inizio

Allungamento

Terminazione

DNA elica

RNA polimerasi

fattore σpromotore

Sequenza

stop

RNA

RNA 5’

DNA

stampo

ribonucleotidiDNA non-stampo

downstream

RNA

RNA

polimerasi

TraduzioneTraduzioneTraduzioneTraduzione

© J.F. DESAPHY

Aminoacil-tRNA

Proteina nascente

Ribosoma

(rRNA + proteine)

Movimento

del ribosoma

AP

TRADUZIONETRADUZIONE

2008© J.F. DESAPHY

Amminoacil-tRNA

CODICE GENETICOCODICE GENETICO

2008© J.F. DESAPHY

Codone: successione di tre basi nella sequenza del RNA messaggero

H H O

N C C

H R1 OH

2008© J.F. DESAPHY

LEGAME PEPTIDICO (AMMIDICO)

+

H H O

N C C

H R2 OH

+ H2O

H H O

N C C

H R1

R2 OH

N C C

H H O

Dipeptide tripeptide polipeptide proteina (aa>100)

STRUTTURA PROTEICASTRUTTURA PROTEICA

2008© J.F. DESAPHY

Struttura primaria: determinata dalla sequenza degli amminoacidi

Struttura secondaria: organizzazione spaziale degli amminoacidi

Struttura terziaria: ripiegamenti della catena polipetidica in una struttura

compatta

Struttura quaternaria: associazione di più catene polipeptidiche (subunità) per

formare la proteina funzionante.

Farmaci inibitori della sintesi proteicaFarmaci inibitori della sintesi proteicaFarmaci inibitori della sintesi proteicaFarmaci inibitori della sintesi proteica

2007© J.F. DESAPHY

INIBITORI DELLA TRASCRIZIONErifampicina, rifabutina

INIBITORI DELLA TRADUZIONE

subunità ribosomiale 30S aminoglicosidi

spectinomicina

tetracicline

subunità ribosomiale 50Smacrolidi

cloramfenicolo

lincosamidi

streptogamina

oxazolidinoni

Inibitori della TrascrizioneInibitori della TrascrizioneInibitori della TrascrizioneInibitori della Trascrizione

2011© J.F. DESAPHY

rifamicina SV, rifampicina, rifapentina, rifabutina (ansamicina), rifaxidina

(rifaximina)rifampicina

Formazione di un complesso con la RNA-

polimerasi batterica, bloccando l’allungamento

a 2-3 nucleotidi.

Farmacocinetica: per Os, metabolismo epatico, emivita breve, elevata lipofilia

Effetti avversi indice terapeutico elevato

rari: eruzioni cutanei, nausea, vomito, ittero

Resistenza frequente: utilizzata in polichemioterapia

Induttore enzimatico: interazioni tra farmaci

selettiva

Inibitori della TrascrizioneInibitori della TrascrizioneInibitori della TrascrizioneInibitori della Trascrizionerifampicina

rifampicina

Infezioni da micobatteri

tubercolosi

profilassi in pazienti AIDS

Profilassi delle infezioni da miningococco (Neisseria meningitidis)

Si trasmette tramite le goccioline respiratorie

Presente in una percentuale importante di bambini asintomatici

Può determinare la malattia meningococcica invasiva con esordio improvviso

e fulminante

�� setticemia (infezione del sangue)

�� meningite (infezione della membrana che avvolge il cervello)

�� febbre, brividi, malessere, vomito, cefalea …

�� provoca la morte nel 10 % dei casi, gravi danni neurologici in altri

[Oggi disponibile anche un vaccino]

Impieghi terapeutici

2011© J.F. DESAPHY

2007© J.F. DESAPHY

Inibitori della TraduzioneInibitori della TraduzioneInibitori della TraduzioneInibitori della Traduzione

50S

30S

60S

40S

Eucarioti: 80S Procarioti: 70S

rRNA 16S+

21 proteine

rRNA 23S + 5S+

34 proteine

rRNA 18S+

~30 proteine

rRNA 28S + 5.8S + 5S+

~45 proteine

aminoglicosidi

spectinomicina

tetracicline

macrolidi

cloramfenicolo

lincosamidi

streptogramine

oxazolidinoni

EFFETTI

TERAPEUTICOAVVERSO

Inibitori del ribosoma 30SInibitori del ribosoma 30SInibitori del ribosoma 30SInibitori del ribosoma 30S

2011© J.F. DESAPHY

gentamicina

tobramicina

amikacina

+ neomicina, kanamicina,

paromomicina, netilmicina,

Sisomicina, …minor tossicità

spettro antibatterico più ampio

aminoglicosidi

Antibiotici batterici isolati da Streptomyces o Micromonospora

Streptomicina scoperta da Waksman

Premio Nobel nel 1952


2011© J.F. DESAPHY

Inibizione concentrazione-dipendente della sintesi proteica, legandosi all’rRNA 16S

(subunità 30S)

A bassa [ ], errori di lettura (misreading) introducono aminoacidi sbagliati nelle proteine

A elevata [ ], bloccano la traduzione

�� effetti di solito batteriostatici

Azione battericida con meccanismo ignoto (azione litica mediante alterazioni della membrana)

Molecole cariche: malassorbimento orale, uso topico o parenterale

Infezioni gravi da gram-negativi intestinali

Alcuni gram-positivi in polichemioterapia �� Sinergismo con ββββ-lattamici.

Antitubercolare

Resistenza

Inattivazione enzimatica

Ridotto trasporto

modificazione del bersaglio

Effetti avversi frequenti, ne limitano l’uso

Ipersensibilità e febbre

Ototossicità (perdita di udito e di equilibrio)

Nefrotossicità (eliminati inalterati nelle urine)

Blocco neuromuscolare

aminoglicosidi

© J.F. DESAPHY

�Penicillina + gentamicina (AG): endocardite da gram-positivi

Staphylococcus aureus

Streptococcus viridans

gentamicina

+

penicillina

gentamicina

mureinaribosoma

Aminoglicosidi + ββββ-lattamici



2007© J.F. DESAPHY

Resistenza

•Inattivazione enzimatica

•Ridotto trasporto dovuto ad alterazioni

genetiche delle porine

•Bersaglio modificato geneticamente

o enzimaticamente

Effetti avversi

•Ototossicità

Cellule cigliate

danneggiate

Inibizione dei ribosomi mitocondriali

danno uditivo

o vestibolare

•Blocco neuromuscolare (più raro)

•Nefrotossicità avvelenamento mitocondriale

insufficienza renale acuta

Competizione AG x Ca2+

Minor rilascio di acetilcolina

Paralisi muscolare

Blocco respiratorio

aminoglicosidi


2007© J.F. DESAPHY

tetraciclina, clotetraciclina, oxitetraciclina,

demeclociclina, metaciclina, doxiciclina,

minociclina

tetraciclina

Siti di modifica maggiori

Siti di modifica secondari

Area farmacofora

parti critiche della molecola

Legame reversibile all’ rRNA 16S

Blocco del legame degli aminoacil-tRNA

Batteriostatici ad ampio spettro

Effetto selettivo sui batteri grazie a sistemi

di trasporto transmembrana attivi

Resistenza

Espressione di pompe di estrusione

Espressione di proteine di legame

Inattivazione enzimatica

Interazioni con il Ca2+:

assorbimento ridotto con latticini o farmaci antiacidi

anomalie nello sviluppo di denti e ossa

�� sconsigliato in bambini e gravidanza

Interazioni con UV: colorazione dei denti,

fotosensibilità

Tossicità GI e renale (minore per doxiciclina)

tetracicline

Efficacia clinica simile,

Differenze farmacocinetiche

Escrezione fecale sotto forma inattiva


2007© J.F. DESAPHY

Antibiotico prodotto dal batterio Streptomyces spectabilis

Inibisce il ribosoma 30S legandosi all’RNA 16S

Utilizzato nel trattamento della Gonorrea

Malattia a trasmissione sessuale dovuta a

Neisseria gonorrhoeae

Usata in persone ipersensibili alla penicillina

o in alternativa al ceftriaxone (cefalosporina)

Somministrazione singola per iniezione

Resistenza

Modificazione dell’RNA 16S

Tossicità limitata

Rash cutaneo, mal di stomaco

spectinomicina

2007© J.F. DESAPHY

Inibitori della TraduzioneInibitori della TraduzioneInibitori della TraduzioneInibitori della Traduzione

50S

30S

60S

40S

Eucarioti: 80S Procarioti: 70S

rRNA 16S+

21 proteine

rRNA 23S + 5S+

34 proteine

rRNA 18S+

~30 proteine

rRNA 28S + 5.8S + 5S+

~45 proteine

aminoglicosidi

spectinomicina

tetracicline

macrolidi

cloramfenicolo

lincosamidi

streptogramine

oxazolidinoni

EFFETTI

TERAPEUTICOAVVERSO

2007© J.F. DESAPHY

Inibitori del ribosoma 50SInibitori del ribosoma 50SInibitori del ribosoma 50SInibitori del ribosoma 50Smacrolidi

eritromicina

Azitromicina, claritromicina

Derivati semi-sintetici con

spettro più ampio

minor tossicità


Blocco del tunnel di uscita della catena polipeptidica

Batteriostatici ad ampio spettro:

Infezioni polmonari/vie respiratorie

Legionellosi

(mortalità ridotta a <5% con trattamento precoce)

Resistenza

Espressione di esterasi inattivanti

Mutazioni cromosomiche del bersaglio

Ridotto ingresso o aumentata estrusione

Modificazione enzimatica del bersaglio (metilasi)

Reazioni avversi

nausea, vomito, diarrea: cause frequenti di sospensione

Epatite acuta (febbre, ittero, disfunzione)

Inibizione enzimatica: interazioni con farmaci

2007© J.F. DESAPHY

Inibitori del ribosoma 50SInibitori del ribosoma 50SInibitori del ribosoma 50SInibitori del ribosoma 50Scloramfenicolo


Blocco della formazione del legame peptidico

Batteriostatico potente ad ampio spettro

Utilizzato in chemioterapia veterinaria

Tossico per l’uomo

Resistenza

Espressione di acetiltransferasi inattivanti

Alterata permeazione

Reazioni avversi

Inibizione della sintesi proteica mitocondriale

nausea, vomito, diarrea

Depressione dell’eritropoiesi

Sindrome del neonato grigio: vomito, flaccidità,

ipotermia, cianosi, disturbi respiratori, acidosi metabolica

Anemia aplastica: malattia idiopatica rara ma letale �� divieto nell’uomo

Isolato da Streptomyces venezuelae,

primo antibiotico sintetizzato su larga scala

2011© J.F. DESAPHY


Meccanismo simile ai macrolidi: legame all’RNA 23S

Interazioni con siti A e P, Blocco della formazione del legame peptidico

batteriostatico

Gravi infezioni (sindrome di shock tossico), GRAM+, ed organismi anaerobi

cura di faringiti, otiti, polmoniti, sinusiti, anche per via aerosol

Molti altri tipi di infezioni

in sostituzione della penicillina nei soggetti allergici ai beta-lattamici.

Reazioni avversi

Colite pseudomembranosa, da Clostridium difficile, con esito letale

�� vancomicina, metronidazolo �� colectomia

Resistenza: metilazione dell’RNA 23S, crociata con macrolidi

inattivazione enzimatica

Clindamicina

LINCOSAMIDI

Lincomicina(Streptomyces lincolnensis)

(meno usato per effetti tossici)(derivato semisintetico)

(miglior efficacia)

(miglior biodisponibilità)

2011© J.F. DESAPHY

Inibitori del ribosoma 50SInibitori del ribosoma 50SInibitori del ribosoma 50SInibitori del ribosoma 50SStreptogramine

Antibiotici isolati da Streptomyces virginiae e Str. Pristinae spiralis

In terapia (da 1990’), derivati semisintetici (A, quinupristin + B, dalfopristin) usati

in combinazione per la loro azione sinergica

battericida

Infezioni gravi da Enterococcus faecium

e Staphylococcus Aureus

resistenti a vancomicina

Somministrazione endovenosa (reazioni al punto di iniezione)

Precauzioni d’uso in bambini, gravidanza, insufficienza renale/epatica,

cardiopatici

Effetti avversi: artralgia, mialgia

vomito, nausea, cefalea, diarrea, astenia, rash cutaneo, prurito

Resistenza: efflusso aumentato, inattivazione enzimatica

2011© J.F. DESAPHY

Inibitori del ribosoma 50SInibitori del ribosoma 50SInibitori del ribosoma 50SInibitori del ribosoma 50SOxazolidinoni

Linezolide approvato dalla FDA nel 2000

meccanismo d’azione:

Probabilmente interferisce con legame della subunità 30S alla subunità 50S

Meccanismo molto specifico �� resistenza crociata assente

Spiccata attività contro gram-positivi (stafilococchi, pneumococchi, streptococchi,

enterococchi …)

Uso finora controllato, limitato alle infezioni farmacoresistenti, polmonite e infezioni dei

tessuti molli

Somministrazione orale, assorbimento completo.

Metabolismo parziale, eliminazione renale ed extra-renale

Controlli epatici, renali, e ematici durante la terapia

Resistenza molto rara finora attraverso la modificazione del bersaglio

Effetti avversi in 3-4 % dei pazienti: nausea, diarrea, cefalea, esantema

Interazione con MAO-inibitori (inibisce anch’esso l’enzima)

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