M

DNAnormale

Il ciclo prosegue

DNAanomalo

R

Att. Rb, p53

Apoptosi

Da: Rang, Dale, Ritter, Moore. Farmacologia, terza ed., 2005 (modificato)

G0

Ciclo cellulare: meccanismi di controllo

Fattori che regolano il ciclo

cellulare

9

Meccanismi coinvolti nell’apoptosi cellulare

Da: Rang, Dale, Ritter, Moore. Farmacologia, terza ed., 2005 (modificato)

M

DNAnormale

Il ciclo prosegue

DNAanomalo

R

Att. Rb, p53

Apoptosi

Da: Rang, Dale, Ritter, Moore. Farmacologia, terza ed., 2005 (modificato)

Dipendenti da proto-oncogeni

Dipendenti da geni oncosoppressori

G0

Caratteristiche biologiche delle cellule neoplastiche - Aumentata espressione di oncogeni (geni per cicline, Ras, cdk) - Ridotta espressione di geni che controllano il ciclo cellulare (geni per p53, pRb, inibitori cdk) - Aumentata produzione di fattori antiapoptotici e/o ridotta produzione di fattori apoptotici - Aumentata produzione di telomerasi - Aumentata produzione di metalloproteasi - Aumentata produzione di fattori angiogenetici - Aumentata produzione di proteine responsabili della MDR ( es. glicoproteina P)

Proliferazione incontrollata

Invasione tessuti circostanti

Formazioni di metastasi

Resistenza ai f. antineoplastici

Fattori che regolano il ciclo

cellulare

Schema semplificativo della genesi dei tumori

Da: Rang, Dale, Ritter, Moore. Farmacologia, terza ed., 2005 (modificato)

Prodotti chimici, virus, agenti fisici, ecc.

Mutazioni ereditarieMutazioni acquisite

Alterata espressione genica

Proliferazione cellulare incontrollata, dedifferenziazione cellulare,

Sviluppo di tumori primari

Invasione dei tessuti circostanti da cellule tumorali,

Metastatizzazione

Sviluppo di tumori secondari

Attivazione proto-oncogeni a oncogeni Inattivazione di geni oncosoppressori

neoangiogenesi

neoangiogenesi

Da: Rang, Dale, Ritter, Moore. Farmacologia, terza ed., 2005

FARMACI ANTINEOPLASTICI

CITOTOSSICI ORMONI IMMUNOSTIMOLANTI ALTRI

- AGENTI ALCHILANTI - Ciclofosfamide - Ifosfamide - Melfalan - Clorambucile - Lormustina - Carmustina - Cisplatino - Dacarbazina

- ANTIMETABOLITI - Metotrexato - Citarabina - 5-fluorouracile - 6-mercaptopurina - 6-tioguanina

- ANTIBIOTICI - Doxorubicina - Actinomicina D - Mitomicina - Procarbazina

- INIBITORI DEL FUSO MITOTICO - Taxolo - Vinblastina - Vincristina

- ANTAGONISTI FUNZIONALI - Estrogeni - Progestinici - Inibitori del rilascio di gonadotropine

- ANTAGONISTI RECETTORIALI - Antiestrogeni (es. Tamoxifene) - Antiandrogeni (es. Flutamide) - Inibitori steroidogenesi surrenalica (es. Fornestano, trilostano)

- GLUCOCORTICOIDI

- INTERFERONI (alfa-2b)- IL-2- TRETITOINA (RETINOIDI)

- IMATINIB MESILATO

- ANTIC. MONOCLONALI - Rituximab - Trastuzumab

MECCANISMI DI RESISTENZA - Aumento dell’espulsione da parte delle cellule (vari farmaci) - Diminuito trasporto all’interno delle cellule (metotressato) - Insufficiente attivazione del farmaco all’interno delle cellule (6-mercaptopurina, 5-fluorouracile, citarabina) - Aumento inattivazione del farmaco all’interno delle cellule (citarabina, 6-mercaptopurina) - Aumento della quantità di enzimi bersaglio (metotressato) - Aumento utilizzazione di vie metaboliche alternative (antimetaboliti) - Rapida riparazione delle lesioni indotte dai farmaci (agenti alchilanti) - Modificazione del sito di legame (vari farmaci) - Mutazione gene p53 e aumento di espressione di Bcl-2 antiapoptotico

Farmaco Farmaco + trasportatore

Farmaco

Farmaco attivo

Eventuale attivazione

Raggiungimento sito d’azione(citoplasma, nucleo)

Interazione con i siti di legame(enzimi, DNA, RNA, microtubuli)

Danno cellulare

Attivazione p53

Apoptosi

Eventualeinattivazione

F. inattivo

Espulsione

Profarmaco

Sistema microsomiale epatico

Da: Rang, Dale, Ritter, Moore. Farmacologia, terza ed., 2005

Farmaci antitumorali citotossici: meccanismi d’azione e di resistenza

Farmaci antitumorali citotossici alchilanti(es: ciclofosfamide, ifosfamide, lomustina, carmustina, busulfan, cisplatino)

Da: Rang, Dale, Ritter, Moore. Farmacologia, terza ed., 2005

Effetti indesiderati specifici dei citotossici alchilanti: - Cardiotossicità, malattia veno-occlusiva epatica, cistite emorragica (ciclofosfamide) - Nefrotossicità, neurotossicità, malattia veno-occlusiva epatica cistite emorragica (ifosfamide) - Neuropatia periferica, nefrotossicità (cisplatino) - Tossicità polmonare, malattia veno-occlusiva epatica (carmustina)

Effetto antitumorale

Farmaci antitumorali citotossici antimetabolities: metotressato, citarabina, 6-mercaptopurina

Effetti indesiderati specifici del metotressato - Polmonite interstiziale - Nefrotossicità - Cirrosi epatica (terapia a lungo termine con basse dosi, es. psoriasi)

Effetti indesiderati specifici della citarabina- Neurotossicità se somministrata per via intratecale

Ac. tetraidrofolico

Ac. tetraidrofolico + precursori

TimidilatoPurine

Da: Mycek, Harwey, Champ: Farmacologia, seconda edizione, 2001

F. antitumorali inibitori del fuso mitotico(es. vinblastina, vincristina)

Effetti indesiderati specifici della vincristina e della vinblastina - neurotossicità - Flebiti e celluliti (vinblastina)

F. antitumorali antibiotici citotossici(es. doxorubicina)

doxorubicina

Inserimento nel DNA

Inibizione della topoisomerasi II

Rottura del DNA

Effetti indesiderati specifici della doxorubicina - cardiotossicità

Effetti indesiderati dei farmaci antitumorali citotossici

• Mielosoppressione

• Nausea e vomito

• Alopecia

• Rallentamento della crescita nei bambini

• Sterilità

• Teratogenità

• Cancerogenicità

Effetti comuni Effetti specifici

F. Antitumorali citotossici: mielotossicità

Granulocitopenia - Fattore stimolante la crescita dei granulociti - Fattore stimolante la crescita dei granulociti/macrofagi - Fattore di crescita per le cellule staminali - IL1, IL-3

Piastrinopenia - Trasfusioni - IL-6, IL-11, Trombopoietina (?)

Anemia - Trasfusioni - Eritropoietina

Antagonisti delrecettore H1,

antagonisti dei recettori muscarinici

Antagonisti recettori,D2, 5-HT3, (NK1?)

Antagonisti recettori 5-HT3

Antagonisti dei recettori muscarinici

Antagonisti rec. AChM, H1, D2, 5-HT3

Stimolo Entrata Integrazione Uscita

Centro del vomito(recettori AChM)

CTZ (recettori D2 e 5-HT3,recettori per oppioidi)

Nervi arecettori

somatici eviscerali

Mal di movimento

Nuclei vestibolari(recettori H1 e AChM)

Labirinto

Tossine esogene,farmaci Liberazione di agenti

emetogenici (5-HT,prostanoidi, radicali liberi)

Sangue

Dolore, visioni e odori repellenti,fattori emozionali

Afferenze sensorialie vie del SNC

Centri più alti

Stimoli dallafaringe e dallo

stomaco

Afferenze viscerali(recettori 5-HT3?)

Nucleo del tratto solitario (rec. AChM, H1, D2, 5-HT3)

Bloccanti rec. 5-HT3

- Ondansetron - Dolasetron - Altri Bloccanti rec. H1

- Ciclizina - Difenidramina - Prometazina - Altri

Bloccanti rec. AChM - Scopolamina

Benzamidi (bloccanti rec. D2) - Metoclopramide - Domperidone

Fenotiazine (bloccanti rec. D2) - Proclorperazina - Tietilperazina - Cloropromazina

Butirrofenoni (bloccanti rec. D2) - Droperidolo - Aloperidolo

Steroidi (inib. sintesi PG?) - Betametasone - Desametasone

Bloccanti rec. NK1

- Aprepitant

Agonisti rec. CB1

- Dronabinolo - Nabilone

Principali limiti dell’attuale chemioterapia antitumorale

• La totale eliminazione delle cellule maligne non è ottenibile, per molti tumori, alle dosi utilizzabili degli

attuali farmaci

• Praticamente tutti i farmaci antitumorali correntemente impiegati agiscono “uccidendo” le cellule neoplastiche, lasciando però intatte, nelle cellule che sopravvivono, la capacità di invasione, di metastatizzazione e di indurre angiogenesi

• Sviluppo di resistenza, spesso allargata, agli attuali farmaci antitumorali

• L’azione citocida degli attuali antitumorali non è selettiva per le cellule neoplastiche manifestandosi anche a livello delle cellule non-neoplastiche con gravi effetti indesiderati

Utilizzo dei farmaci antitumorali citotossici nei tumori solidi

• Associazione a intervento chirurgico e/o radioterapia

• Associazione di più farmaci - tipologia del tumore - criteri farmacodinamici (efficacia, tossicita’) - criteri farmacocinetici - farmacogenetica

• Massimo dosaggio possibile

• Somministrazione ciclica con intervalli di 2-3 settimane

• Associazione con farmaci di supporto - antiemetici - stimolanti la crescita dei granulociti ed eritrociti - altri

SCOPO DELLA TERAPIA ANTITUMORALE E’ L’ELIMINAZIONE TOTALE DELLE CELLULE NEOPLASTICHE

FARMACI ANTINEOPLASTICI

CITOTOSSICI ORMONI IMMUNOSTIMOLANTI ALTRI

- AGENTI ALCHILANTI - Ciclofosfamide - Ifosfamide - Melfalan - Clorambucile - Lormustina - Carmustina - Cisplatino - Dacarbazina

- ANTIMETABOLITI - Metotrexato - Citarabina - 5-fluorouracile - 6-mercaptopurina - 6-tioguanina

- ANTIBIOTICI - Doxorubicina - Actinomicina D - Mitomicina - Procarbazina

- INIBITORI DEL FUSO MITOTICO - Taxolo - Vinblastina - Vincristina

- ANTAGONISTI FUNZIONALI - Estrogeni - Progestinici - Inibitori del rilascio di gonadotropine

- ANTAGONISTI RECETTORIALI - Antiestrogeni (es. Tamoxifene) - Antiandrogeni (es. Flutamide) - Inibitori steroidogenesi surrenalica (es. Fornestano, trilostano)

- GLUCOCORTICOIDI

- INTERFERONI (alfa-2b)- IL-2- TRETITOINA (RETINOIDI)

- IMATINIB MESILATO

- ANTIC. MONOCLONALI - Rituximab - Trastuzumab

DNA

Tirosin chinasi-recettore(es. EGFr, PDGFr)

Tirosin chinasi citoplasmatica(es. BCR-ABL)

IMATINIB

Leucemia mieloide cronica

Tumori stromali GILeucemia cronica mielomonocitica

F. Antitumorali: inibitori delle tirosin chinasi(Imatinib, Gefitinib, Erlotinib)

Resistenza- Costitutiva- Indotta - Modifica della chinasi

GEFITINIB, ERLOTINIB

Regolarori positivi del ciclo

cellulare

Proliferazione cellulare

Antigeni bersaglio e cellule tumorali che li esprimono

Funzione dell’antigenebersaglio

Anticorpi “nudi” Anticorpi leganti radioisotopi

Anticorpi leganti tossine

Antigene: CD20Tumore: Linfoma a cellule B, LLC

Antigene: CD52

Tumore: LLC a cellule B Linfoma a cellule T

Antigene: Rec IL-2

Tumore: micosi fungoide a cellule T

Antigene: CD33

Tumore: Leucemia mieloide acuta

Antigene: HER2/neu (ErB-2)

Tumore: carcinoma mammario

Antigene: EGFR (ErB-1)

Tumore: carcinoma colo-rettale, pancreatico, mammario, polmonare

Antigene: VEGF

Tumore: carcinoma colo-rettale

Proliferazione/differenziazione

Sconosciuta

Proliferazione antigene-mediata

Sconosciuta

Tirosina chinasi

Tirosina chinasi

Angiogenesi

Rituximab

Alemtuzumab

Gemtuzumab

Trastuzumab

Cetuximab

Bevacizumab

131I-AC; 90Y-AC

Nessuno

Nessuno

Nessuno

Nessuno

nessuno

Nessuno

Nessuno

Nessuno

IL-2-tossina difterica

(Denileuchin-diftitox)

AC-calicheamicina

(Gemtuzumab-ozogamicina)

nessuno

nessuno

Nessuno

Anticorpi monoclonali con effetti antitumorali

Meccanismi di tossicità: - Rituximab: citotossicità diretta, citotossicità mediata dal complemento, induzione dell’apoptosi - Alemtuzumab: citotossicità diretta, citotossicità mediata dal complemento, induzione dell’apoptosi - Denileuchin-diftitox: inibizione sintesi proteica - Gemtuzumab-ozogamicina: rottura del DNA, apoptosi - Trastuzumab e Cetuximab: citotossicità diretta, apoptosi, arresto del ciclo in G1,diminuita resistenza agli antitumorali - Bevacizumab: Inibizione angiogenesi/neovascolarizzazione - Anticorpi legati a radioisotopi: radioterapia mirata

AC

Tirosin chinasi

(+)

Angiogenesi Apoptosi

(+) (-)

Rec. ERB-2 TRASTUZUMAB

Cellula neoplastica(cancro mammella)

AC monoclonali “nudi” usati in terapia antitumorale(es. Trastuzumab)

- Ridotta tendenza alla metastatizzazione

- Ridotta risposta proliferativa all’EGF

- Aumento apoptosi in risposta ai farmaci

- Tossicità complemento mediata

CD 33

Gemtuzumab-ozogamicina

Cellule ematopoieticheCellula leucemica (LMA)

AC

ACDNA

Apoptosi

AC monoclonali coniugati a tossine usati in terapia antitumorale(es. Gemtuzumab- ozogamicina)

Rec IL-2a bassa affinità

LINFOCITA T NON ATTIVATO

Rec IL-2ad alta affinità

LINFOCITA T e B NEOPLASTICI

sintesi proteica

APOPTOSI

IL-2

IL-2

Tossina difterica

IL-2

AC monoclonali coniugati a tossine usati in terapia antitumorale(es. Dinileuchin Diftitox)

Limiti nell’utilizzo di AC monoclonali nella terapia antineoplastica

- POSSIBILITA’ DI INSORGENZA DI EFFETTI INDESIDERATI GRAVI

- COMPARSA DI FENOMENI DI RESISTENZA

- ASSOCIAZIONE CON CITOTOSSICI

TOSSICITA’ DA INFUSIONE (FEBBRE, RASH, DISPNEA), DEPLEZIONE CELLULE B; NEUTROPENIA TARDIVA

CCAD; CCCD; APOPTOSI

CCAD; CCCD; APOPTOSI

CCAD; APOPTOSI; INIBIZ. HER2

CCAD; APOPTOSI; INIBIZ. EGFR

INIBIZ. ANGIOGENES / NEOVASC.

APOPTOSI

APOPTOSI

NECROSI CELLULARE MIRATA

Rituximab (ANTI-CD 20)

Alemtuzumab (ANTI CD 52)

Trastuzumab (ANTI HERB-2)

Cetuximab (ANTI BERB-1)

Bevacizumab (ANTI VEGF)

IL-2-toss. dif. (NON E’ UN AC)

(Denileuchin-diftitox)

Gemtuzumab-ozogamicina

(ANTI CD 33)

AC – radioisotopi (ANTI CD 20)

EFFETTI INDESIDERATI MAGGIORIMECCANISMO D’AZIONE

ANTITUMORALE

ANTICORPO

Anticorpi monoclonali antitumorali: principali effetti indesiderati

CCAD=Citotossicità Cellulare Anticorpo-Dipendente

CCCD=Citotossicità Cellulare Complemento-Dipendente

TOSSICITA’ DA INFUSIONE (FEBBRE, RASH, DISPNEA), DEPLEZIONE CELLULE T; NEUTROPENIA TARDIVA

TOSSICITA’ DA INFUSIONE (FEBBRE, RASH, DISPNEA); CARDIOMIOPATIA

TOSSICITA’ DA INFUSIONE (FEBBRE, RASH, DISPNEA); REAZIONI CUTANEE (75% DEI PAZIENTI)

IPERTENSIONE; EMORRAGGIE POLMONARI; PERFORAZIONE G-I; PROTEINURIA; INSUFFICIENZA CARDIACA CONGESTIZIA

FEBBRE; ARTRALGIA; ASTENIA; IPOTENSIONE

TOSSICITA’ DA INFUSIONE (FEBBRE, RASH, DISPNEA); MIELOSOPPRESSIONE; TOSSICITA’ CUTANEA, MALATTIA VENO-OCCLUSIVA EPATICA

TOSSICITA’ EMATOLOGICA; MIELODISPLASIA

CANCRO DELLA PROSTATA

RATESTOSTERONE x

IPOFISI

ESTROGENI

ORMONI E ANTI-ORMONI IN TERAPIA ANTINEOPLASTICA

TRATTAMENTO DEL CANCRO DELLA PROSTATA

- LOCALIZZATO

TERAPIA CHIRURGICA, RADIOTERAPIA

- METASTATIZZATO

ANDROGEN DEPRIVATION THERAPY (ADT)

- Orchiectomia bilaterale- Estrogeni- Agonisti/antagonisti del Gn-RH- Antagonisti dei recettori per gli androgeni

- Chemioterapici citotossici (in soggetti che non rispondono alla ADT

EFFETTI INDESIDERATI PIU’ COMUNI IN CORSO DI TERAPIA ANTIANDROGENA

- FLUSHING VASOMOTORIO

- GINECOMASTIA

- MASTODINIA

- RIDUZIONE/PERDITA DELLA LIBIDO

- IMPOTENZA SESSUALE

- DEMINERALIZZAZIONE OSSEA

- AUMENTO DI PESO

- RIDUZIONE DELLA MASSA MUSCOLARE

FLUTAMIDENILUTAMIDE

DNA

Aumento/riduzione sintesi proteica

NUCLEO

CITOPLASMA

Ipotalamo

Testicolo

GnRH

LH/FSH

Testosterone

Diidrotestosterone Estradiolo

Surrene

Rec. per androgeni Rec. per androgeni Rec. per estrogeni

5-reduttasi Aromatasi

IpofisiLEUPROLIDE (+)

ABARELIX (-)

Cancro della prostata: F. “antiandrogeni”

TestosteroneDiidrotestosterone

Rec. per androgeni

DIETILSTILBESTROLO

Terapia del cancro della mammella

TERAPIA CHIRURGICA, RADIOTERAPIA

TERAPIA FARMACOLOGICA- Citotossici- AC monoclonali (es. Trastuzumab)- Anti-estrogeni- Estrogeni

Colesterolo TestosteroneAndrostenedione Estradiolo

Ipotalamo

Ipofisi

Ovaio

GnRH

LH/FSH

Aromatasi

Inibisce

Organi bersaglio per gli estrogeni - Utero, vagina, mammella - Ossa - App. cardiovascolare - S.N.C.

TAMOXIFENE

FULVESTRANT

Anastrozolo

FARMACI ANTI-ESTROGENI

DNA

Aumento/riduzione sintesi proteica

Heat-shock proteins

Estradiolo

Recettori per l’estradiolo

NUCLEO DELLE CELL. BERSAGLIO

Programma farmacologia Prof. S. Bova(2007/08)

FARMACI UTILIZZATI NELLA TERAPIA DELLE FORME ALLERGICHE- F. antiistaminici anti-H1- Glucocorticoidi

IMMUNOFARMACOLOGIA- Principi generali (schema risposta immunitaria, punti d’attacco dei farmaci immunosoppressori)- F. immunosoppressori (ciclosporina e tacrolimus, sirolimus, micofenolato mofetil, glucocorticoidi, AC monoclonali, FTY 720)

FARMACI ANTIASMATICI- Principi generali, beta-2 adrenergici, glucocorticoidi, inibitori dei recettori per i leucotrieni, ipratropium bromuro, metilxantine, cromoni, AC anti-IgE

CHEMIOTERAPIA- Principi generali- Chemioterapia antibatterica (principi generali, sedi d’azione dei chemioterapici sulla cellula batterica, effetti indesiderati, beta- lattamine, aminoglicosidici, tetracicline, cloramfenicolo, macrolidi, linezolid, sulfamidici, chinoloni, antitubercolari)- Chemioterapia antivirale (principi generali, sedi d’azione degli antivirali, F. antiinfluenzali, F. antierpetici, F. antiepatite, F. antiretrovirali- Chemioterapia antitumorale (principi generali, sedi d’azione degli antitumorali, citotossici (+ antiemetici), inibitori delle tirosin kinasi, AC monoclonali, ormoni)