M
DNAnormale
Il ciclo prosegue
DNAanomalo
R
Att. Rb, p53
Apoptosi
Da: Rang, Dale, Ritter, Moore. Farmacologia, terza ed., 2005 (modificato)
G0
Ciclo cellulare: meccanismi di controllo
Fattori che regolano il ciclo
cellulare
9
Meccanismi coinvolti nell’apoptosi cellulare
Da: Rang, Dale, Ritter, Moore. Farmacologia, terza ed., 2005 (modificato)
M
DNAnormale
Il ciclo prosegue
DNAanomalo
R
Att. Rb, p53
Apoptosi
Da: Rang, Dale, Ritter, Moore. Farmacologia, terza ed., 2005 (modificato)
Dipendenti da proto-oncogeni
Dipendenti da geni oncosoppressori
G0
Caratteristiche biologiche delle cellule neoplastiche - Aumentata espressione di oncogeni (geni per cicline, Ras, cdk) - Ridotta espressione di geni che controllano il ciclo cellulare (geni per p53, pRb, inibitori cdk) - Aumentata produzione di fattori antiapoptotici e/o ridotta produzione di fattori apoptotici - Aumentata produzione di telomerasi - Aumentata produzione di metalloproteasi - Aumentata produzione di fattori angiogenetici - Aumentata produzione di proteine responsabili della MDR ( es. glicoproteina P)
Proliferazione incontrollata
Invasione tessuti circostanti
Formazioni di metastasi
Resistenza ai f. antineoplastici
Fattori che regolano il ciclo
cellulare
Schema semplificativo della genesi dei tumori
Da: Rang, Dale, Ritter, Moore. Farmacologia, terza ed., 2005 (modificato)
Prodotti chimici, virus, agenti fisici, ecc.
Mutazioni ereditarieMutazioni acquisite
Alterata espressione genica
Proliferazione cellulare incontrollata, dedifferenziazione cellulare,
Sviluppo di tumori primari
Invasione dei tessuti circostanti da cellule tumorali,
Metastatizzazione
Sviluppo di tumori secondari
Attivazione proto-oncogeni a oncogeni Inattivazione di geni oncosoppressori
neoangiogenesi
neoangiogenesi
Da: Rang, Dale, Ritter, Moore. Farmacologia, terza ed., 2005
FARMACI ANTINEOPLASTICI
CITOTOSSICI ORMONI IMMUNOSTIMOLANTI ALTRI
- AGENTI ALCHILANTI - Ciclofosfamide - Ifosfamide - Melfalan - Clorambucile - Lormustina - Carmustina - Cisplatino - Dacarbazina
- ANTIMETABOLITI - Metotrexato - Citarabina - 5-fluorouracile - 6-mercaptopurina - 6-tioguanina
- ANTIBIOTICI - Doxorubicina - Actinomicina D - Mitomicina - Procarbazina
- INIBITORI DEL FUSO MITOTICO - Taxolo - Vinblastina - Vincristina
- ANTAGONISTI FUNZIONALI - Estrogeni - Progestinici - Inibitori del rilascio di gonadotropine
- ANTAGONISTI RECETTORIALI - Antiestrogeni (es. Tamoxifene) - Antiandrogeni (es. Flutamide) - Inibitori steroidogenesi surrenalica (es. Fornestano, trilostano)
- GLUCOCORTICOIDI
- INTERFERONI (alfa-2b)- IL-2- TRETITOINA (RETINOIDI)
- IMATINIB MESILATO
- ANTIC. MONOCLONALI - Rituximab - Trastuzumab
MECCANISMI DI RESISTENZA - Aumento dell’espulsione da parte delle cellule (vari farmaci) - Diminuito trasporto all’interno delle cellule (metotressato) - Insufficiente attivazione del farmaco all’interno delle cellule (6-mercaptopurina, 5-fluorouracile, citarabina) - Aumento inattivazione del farmaco all’interno delle cellule (citarabina, 6-mercaptopurina) - Aumento della quantità di enzimi bersaglio (metotressato) - Aumento utilizzazione di vie metaboliche alternative (antimetaboliti) - Rapida riparazione delle lesioni indotte dai farmaci (agenti alchilanti) - Modificazione del sito di legame (vari farmaci) - Mutazione gene p53 e aumento di espressione di Bcl-2 antiapoptotico
Farmaco Farmaco + trasportatore
Farmaco
Farmaco attivo
Eventuale attivazione
Raggiungimento sito d’azione(citoplasma, nucleo)
Interazione con i siti di legame(enzimi, DNA, RNA, microtubuli)
Danno cellulare
Attivazione p53
Apoptosi
Eventualeinattivazione
F. inattivo
Espulsione
Profarmaco
Sistema microsomiale epatico
Da: Rang, Dale, Ritter, Moore. Farmacologia, terza ed., 2005
Farmaci antitumorali citotossici: meccanismi d’azione e di resistenza
Farmaci antitumorali citotossici alchilanti(es: ciclofosfamide, ifosfamide, lomustina, carmustina, busulfan, cisplatino)
Da: Rang, Dale, Ritter, Moore. Farmacologia, terza ed., 2005
Effetti indesiderati specifici dei citotossici alchilanti: - Cardiotossicità, malattia veno-occlusiva epatica, cistite emorragica (ciclofosfamide) - Nefrotossicità, neurotossicità, malattia veno-occlusiva epatica cistite emorragica (ifosfamide) - Neuropatia periferica, nefrotossicità (cisplatino) - Tossicità polmonare, malattia veno-occlusiva epatica (carmustina)
Effetto antitumorale
Farmaci antitumorali citotossici antimetabolities: metotressato, citarabina, 6-mercaptopurina
Effetti indesiderati specifici del metotressato - Polmonite interstiziale - Nefrotossicità - Cirrosi epatica (terapia a lungo termine con basse dosi, es. psoriasi)
Effetti indesiderati specifici della citarabina- Neurotossicità se somministrata per via intratecale
Ac. tetraidrofolico
Ac. tetraidrofolico + precursori
TimidilatoPurine
Da: Mycek, Harwey, Champ: Farmacologia, seconda edizione, 2001
F. antitumorali inibitori del fuso mitotico(es. vinblastina, vincristina)
Effetti indesiderati specifici della vincristina e della vinblastina - neurotossicità - Flebiti e celluliti (vinblastina)
F. antitumorali antibiotici citotossici(es. doxorubicina)
doxorubicina
Inserimento nel DNA
Inibizione della topoisomerasi II
Rottura del DNA
Effetti indesiderati specifici della doxorubicina - cardiotossicità
Effetti indesiderati dei farmaci antitumorali citotossici
• Mielosoppressione
• Nausea e vomito
• Alopecia
• Rallentamento della crescita nei bambini
• Sterilità
• Teratogenità
• Cancerogenicità
Effetti comuni Effetti specifici
F. Antitumorali citotossici: mielotossicità
Granulocitopenia - Fattore stimolante la crescita dei granulociti - Fattore stimolante la crescita dei granulociti/macrofagi - Fattore di crescita per le cellule staminali - IL1, IL-3
Piastrinopenia - Trasfusioni - IL-6, IL-11, Trombopoietina (?)
Anemia - Trasfusioni - Eritropoietina
Antagonisti delrecettore H1,
antagonisti dei recettori muscarinici
Antagonisti recettori,D2, 5-HT3, (NK1?)
Antagonisti recettori 5-HT3
Antagonisti dei recettori muscarinici
Antagonisti rec. AChM, H1, D2, 5-HT3
Stimolo Entrata Integrazione Uscita
Centro del vomito(recettori AChM)
CTZ (recettori D2 e 5-HT3,recettori per oppioidi)
Nervi arecettori
somatici eviscerali
Mal di movimento
Nuclei vestibolari(recettori H1 e AChM)
Labirinto
Tossine esogene,farmaci Liberazione di agenti
emetogenici (5-HT,prostanoidi, radicali liberi)
Sangue
Dolore, visioni e odori repellenti,fattori emozionali
Afferenze sensorialie vie del SNC
Centri più alti
Stimoli dallafaringe e dallo
stomaco
Afferenze viscerali(recettori 5-HT3?)
Nucleo del tratto solitario (rec. AChM, H1, D2, 5-HT3)
Bloccanti rec. 5-HT3
- Ondansetron - Dolasetron - Altri Bloccanti rec. H1
- Ciclizina - Difenidramina - Prometazina - Altri
Bloccanti rec. AChM - Scopolamina
Benzamidi (bloccanti rec. D2) - Metoclopramide - Domperidone
Fenotiazine (bloccanti rec. D2) - Proclorperazina - Tietilperazina - Cloropromazina
Butirrofenoni (bloccanti rec. D2) - Droperidolo - Aloperidolo
Steroidi (inib. sintesi PG?) - Betametasone - Desametasone
Bloccanti rec. NK1
- Aprepitant
Agonisti rec. CB1
- Dronabinolo - Nabilone
Principali limiti dell’attuale chemioterapia antitumorale
• La totale eliminazione delle cellule maligne non è ottenibile, per molti tumori, alle dosi utilizzabili degli
attuali farmaci
• Praticamente tutti i farmaci antitumorali correntemente impiegati agiscono “uccidendo” le cellule neoplastiche, lasciando però intatte, nelle cellule che sopravvivono, la capacità di invasione, di metastatizzazione e di indurre angiogenesi
• Sviluppo di resistenza, spesso allargata, agli attuali farmaci antitumorali
• L’azione citocida degli attuali antitumorali non è selettiva per le cellule neoplastiche manifestandosi anche a livello delle cellule non-neoplastiche con gravi effetti indesiderati
Utilizzo dei farmaci antitumorali citotossici nei tumori solidi
• Associazione a intervento chirurgico e/o radioterapia
• Associazione di più farmaci - tipologia del tumore - criteri farmacodinamici (efficacia, tossicita’) - criteri farmacocinetici - farmacogenetica
• Massimo dosaggio possibile
• Somministrazione ciclica con intervalli di 2-3 settimane
• Associazione con farmaci di supporto - antiemetici - stimolanti la crescita dei granulociti ed eritrociti - altri
SCOPO DELLA TERAPIA ANTITUMORALE E’ L’ELIMINAZIONE TOTALE DELLE CELLULE NEOPLASTICHE
FARMACI ANTINEOPLASTICI
CITOTOSSICI ORMONI IMMUNOSTIMOLANTI ALTRI
- AGENTI ALCHILANTI - Ciclofosfamide - Ifosfamide - Melfalan - Clorambucile - Lormustina - Carmustina - Cisplatino - Dacarbazina
- ANTIMETABOLITI - Metotrexato - Citarabina - 5-fluorouracile - 6-mercaptopurina - 6-tioguanina
- ANTIBIOTICI - Doxorubicina - Actinomicina D - Mitomicina - Procarbazina
- INIBITORI DEL FUSO MITOTICO - Taxolo - Vinblastina - Vincristina
- ANTAGONISTI FUNZIONALI - Estrogeni - Progestinici - Inibitori del rilascio di gonadotropine
- ANTAGONISTI RECETTORIALI - Antiestrogeni (es. Tamoxifene) - Antiandrogeni (es. Flutamide) - Inibitori steroidogenesi surrenalica (es. Fornestano, trilostano)
- GLUCOCORTICOIDI
- INTERFERONI (alfa-2b)- IL-2- TRETITOINA (RETINOIDI)
- IMATINIB MESILATO
- ANTIC. MONOCLONALI - Rituximab - Trastuzumab
DNA
Tirosin chinasi-recettore(es. EGFr, PDGFr)
Tirosin chinasi citoplasmatica(es. BCR-ABL)
IMATINIB
Leucemia mieloide cronica
Tumori stromali GILeucemia cronica mielomonocitica
F. Antitumorali: inibitori delle tirosin chinasi(Imatinib, Gefitinib, Erlotinib)
Resistenza- Costitutiva- Indotta - Modifica della chinasi
GEFITINIB, ERLOTINIB
Regolarori positivi del ciclo
cellulare
Proliferazione cellulare
Antigeni bersaglio e cellule tumorali che li esprimono
Funzione dell’antigenebersaglio
Anticorpi “nudi” Anticorpi leganti radioisotopi
Anticorpi leganti tossine
Antigene: CD20Tumore: Linfoma a cellule B, LLC
Antigene: CD52
Tumore: LLC a cellule B Linfoma a cellule T
Antigene: Rec IL-2
Tumore: micosi fungoide a cellule T
Antigene: CD33
Tumore: Leucemia mieloide acuta
Antigene: HER2/neu (ErB-2)
Tumore: carcinoma mammario
Antigene: EGFR (ErB-1)
Tumore: carcinoma colo-rettale, pancreatico, mammario, polmonare
Antigene: VEGF
Tumore: carcinoma colo-rettale
Proliferazione/differenziazione
Sconosciuta
Proliferazione antigene-mediata
Sconosciuta
Tirosina chinasi
Tirosina chinasi
Angiogenesi
Rituximab
Alemtuzumab
Gemtuzumab
Trastuzumab
Cetuximab
Bevacizumab
131I-AC; 90Y-AC
Nessuno
Nessuno
Nessuno
Nessuno
nessuno
Nessuno
Nessuno
Nessuno
IL-2-tossina difterica
(Denileuchin-diftitox)
AC-calicheamicina
(Gemtuzumab-ozogamicina)
nessuno
nessuno
Nessuno
Anticorpi monoclonali con effetti antitumorali
Meccanismi di tossicità: - Rituximab: citotossicità diretta, citotossicità mediata dal complemento, induzione dell’apoptosi - Alemtuzumab: citotossicità diretta, citotossicità mediata dal complemento, induzione dell’apoptosi - Denileuchin-diftitox: inibizione sintesi proteica - Gemtuzumab-ozogamicina: rottura del DNA, apoptosi - Trastuzumab e Cetuximab: citotossicità diretta, apoptosi, arresto del ciclo in G1,diminuita resistenza agli antitumorali - Bevacizumab: Inibizione angiogenesi/neovascolarizzazione - Anticorpi legati a radioisotopi: radioterapia mirata
AC
Tirosin chinasi
(+)
Angiogenesi Apoptosi
(+) (-)
Rec. ERB-2 TRASTUZUMAB
Cellula neoplastica(cancro mammella)
AC monoclonali “nudi” usati in terapia antitumorale(es. Trastuzumab)
- Ridotta tendenza alla metastatizzazione
- Ridotta risposta proliferativa all’EGF
- Aumento apoptosi in risposta ai farmaci
- Tossicità complemento mediata
CD 33
Gemtuzumab-ozogamicina
Cellule ematopoieticheCellula leucemica (LMA)
AC
ACDNA
Apoptosi
AC monoclonali coniugati a tossine usati in terapia antitumorale(es. Gemtuzumab- ozogamicina)
Rec IL-2a bassa affinità
LINFOCITA T NON ATTIVATO
Rec IL-2ad alta affinità
LINFOCITA T e B NEOPLASTICI
sintesi proteica
APOPTOSI
IL-2
IL-2
Tossina difterica
IL-2
AC monoclonali coniugati a tossine usati in terapia antitumorale(es. Dinileuchin Diftitox)
Limiti nell’utilizzo di AC monoclonali nella terapia antineoplastica
- POSSIBILITA’ DI INSORGENZA DI EFFETTI INDESIDERATI GRAVI
- COMPARSA DI FENOMENI DI RESISTENZA
- ASSOCIAZIONE CON CITOTOSSICI
TOSSICITA’ DA INFUSIONE (FEBBRE, RASH, DISPNEA), DEPLEZIONE CELLULE B; NEUTROPENIA TARDIVA
CCAD; CCCD; APOPTOSI
CCAD; CCCD; APOPTOSI
CCAD; APOPTOSI; INIBIZ. HER2
CCAD; APOPTOSI; INIBIZ. EGFR
INIBIZ. ANGIOGENES / NEOVASC.
APOPTOSI
APOPTOSI
NECROSI CELLULARE MIRATA
Rituximab (ANTI-CD 20)
Alemtuzumab (ANTI CD 52)
Trastuzumab (ANTI HERB-2)
Cetuximab (ANTI BERB-1)
Bevacizumab (ANTI VEGF)
IL-2-toss. dif. (NON E’ UN AC)
(Denileuchin-diftitox)
Gemtuzumab-ozogamicina
(ANTI CD 33)
AC – radioisotopi (ANTI CD 20)
EFFETTI INDESIDERATI MAGGIORIMECCANISMO D’AZIONE
ANTITUMORALE
ANTICORPO
Anticorpi monoclonali antitumorali: principali effetti indesiderati
CCAD=Citotossicità Cellulare Anticorpo-Dipendente
CCCD=Citotossicità Cellulare Complemento-Dipendente
TOSSICITA’ DA INFUSIONE (FEBBRE, RASH, DISPNEA), DEPLEZIONE CELLULE T; NEUTROPENIA TARDIVA
TOSSICITA’ DA INFUSIONE (FEBBRE, RASH, DISPNEA); CARDIOMIOPATIA
TOSSICITA’ DA INFUSIONE (FEBBRE, RASH, DISPNEA); REAZIONI CUTANEE (75% DEI PAZIENTI)
IPERTENSIONE; EMORRAGGIE POLMONARI; PERFORAZIONE G-I; PROTEINURIA; INSUFFICIENZA CARDIACA CONGESTIZIA
FEBBRE; ARTRALGIA; ASTENIA; IPOTENSIONE
TOSSICITA’ DA INFUSIONE (FEBBRE, RASH, DISPNEA); MIELOSOPPRESSIONE; TOSSICITA’ CUTANEA, MALATTIA VENO-OCCLUSIVA EPATICA
TOSSICITA’ EMATOLOGICA; MIELODISPLASIA
CANCRO DELLA PROSTATA
RATESTOSTERONE x
IPOFISI
ESTROGENI
ORMONI E ANTI-ORMONI IN TERAPIA ANTINEOPLASTICA
TRATTAMENTO DEL CANCRO DELLA PROSTATA
- LOCALIZZATO
TERAPIA CHIRURGICA, RADIOTERAPIA
- METASTATIZZATO
ANDROGEN DEPRIVATION THERAPY (ADT)
- Orchiectomia bilaterale- Estrogeni- Agonisti/antagonisti del Gn-RH- Antagonisti dei recettori per gli androgeni
- Chemioterapici citotossici (in soggetti che non rispondono alla ADT
EFFETTI INDESIDERATI PIU’ COMUNI IN CORSO DI TERAPIA ANTIANDROGENA
- FLUSHING VASOMOTORIO
- GINECOMASTIA
- MASTODINIA
- RIDUZIONE/PERDITA DELLA LIBIDO
- IMPOTENZA SESSUALE
- DEMINERALIZZAZIONE OSSEA
- AUMENTO DI PESO
- RIDUZIONE DELLA MASSA MUSCOLARE
FLUTAMIDENILUTAMIDE
DNA
Aumento/riduzione sintesi proteica
NUCLEO
CITOPLASMA
Ipotalamo
Testicolo
GnRH
LH/FSH
Testosterone
Diidrotestosterone Estradiolo
Surrene
Rec. per androgeni Rec. per androgeni Rec. per estrogeni
5-reduttasi Aromatasi
IpofisiLEUPROLIDE (+)
ABARELIX (-)
Cancro della prostata: F. “antiandrogeni”
TestosteroneDiidrotestosterone
Rec. per androgeni
DIETILSTILBESTROLO
Terapia del cancro della mammella
TERAPIA CHIRURGICA, RADIOTERAPIA
TERAPIA FARMACOLOGICA- Citotossici- AC monoclonali (es. Trastuzumab)- Anti-estrogeni- Estrogeni
Colesterolo TestosteroneAndrostenedione Estradiolo
Ipotalamo
Ipofisi
Ovaio
GnRH
LH/FSH
Aromatasi
Inibisce
Organi bersaglio per gli estrogeni - Utero, vagina, mammella - Ossa - App. cardiovascolare - S.N.C.
TAMOXIFENE
FULVESTRANT
Anastrozolo
FARMACI ANTI-ESTROGENI
DNA
Aumento/riduzione sintesi proteica
Heat-shock proteins
Estradiolo
Recettori per l’estradiolo
NUCLEO DELLE CELL. BERSAGLIO
Programma farmacologia Prof. S. Bova(2007/08)
FARMACI UTILIZZATI NELLA TERAPIA DELLE FORME ALLERGICHE- F. antiistaminici anti-H1- Glucocorticoidi
IMMUNOFARMACOLOGIA- Principi generali (schema risposta immunitaria, punti d’attacco dei farmaci immunosoppressori)- F. immunosoppressori (ciclosporina e tacrolimus, sirolimus, micofenolato mofetil, glucocorticoidi, AC monoclonali, FTY 720)
FARMACI ANTIASMATICI- Principi generali, beta-2 adrenergici, glucocorticoidi, inibitori dei recettori per i leucotrieni, ipratropium bromuro, metilxantine, cromoni, AC anti-IgE
CHEMIOTERAPIA- Principi generali- Chemioterapia antibatterica (principi generali, sedi d’azione dei chemioterapici sulla cellula batterica, effetti indesiderati, beta- lattamine, aminoglicosidici, tetracicline, cloramfenicolo, macrolidi, linezolid, sulfamidici, chinoloni, antitubercolari)- Chemioterapia antivirale (principi generali, sedi d’azione degli antivirali, F. antiinfluenzali, F. antierpetici, F. antiepatite, F. antiretrovirali- Chemioterapia antitumorale (principi generali, sedi d’azione degli antitumorali, citotossici (+ antiemetici), inibitori delle tirosin kinasi, AC monoclonali, ormoni)
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