Agli studenti del corso di Laurea in C.T.F. (anno accademico 2012-13)

Materiale didattico riguardante argomenti selezionati delle lezioni del corso di Farmacologia e Farmacoterapia. Si raccomanda agli studenti (come più volte sottolineato durante le lezioni) di usare questo materiale solo come aiuto/guida alla preparazione del relativo esame di Farmacologia e Farmacoterapia. Si rammenta, infatti, che l’USO dei TESTI di Farmacologia consigliati (ad esclusiva scelta dello studente) è indispensabile per una corretta, utile e più facile preparazione della materia. Si precisa che il programma completo per la preparazione dell’esame è sempre reperibile presso la segreteria della Sezione di Farmacologia. Gli studenti sono tenuti a svolgere tutti gli argomenti indicati nel programma anche se non compresi nel materiale didattico.Infine, si mettono in guardia gli studenti dall’uso di fotocopie di materiale didattico (presunte stampe delle lezioni) ABUSIVAMENTE vendute presso le copisterie.

Le figure utilizzate nelle lezioni sono quelle dei libri di testo consigliati o sono immagini copyright-free da siti web specializzati

La trasmissione adrenergica

Sistema fisiologico di modulazione e controllo di diverse funzionibiologiche:

Funzione cardiovascolare

Tono muscoli lisci

Metabolismo glucosio e grassi

Attività SNC e periferico

Preparare l’organismo a reazioni di fuga e/o lotta

Importante bersaglio di farmaci ad elevato impatto terapeutico !

Principali catecolamine

Neuroni adrenergicie midollare del surrene

Midollare del surrene

Neuroni dopaminergicie vari tessuti

Sostanza di sintesi

Biosintesi delle catecolamine

Tappa limitante della reazione:enzima inibito dai livelli di catecolamine prodotte

Enzima non selettivoe presente anche in neuroninon-adrenergici

Localizzato a livello dellamidollare del surrene;espressione regolatada ormoni steroidei

Neurone noradrenergico e catecolamine:biosintesi, accumulo, ricaptazione e degradazione

Liberazione di noradrenalina e azioni pre e post-sinaptiche

Numerose varicosità e bassa probabilità di rilascio

Autorecettori presinaptici inibitori: inibiscono il rilascio di nA dalle terminazioni

Recettori stimolatori o rilassanti

I neuroni adrenergici sono neuroni simpatici post-gangliari

A livello del sistema nervoso centrale le catecolaminehanno distribuzioni specifiche e funzioni distinte

Sistema dopaminergico: controllo extrapiramidale del movimentoSistema noradrenergico e dopaminergico: controllo di funzioni psichiche

affettive e emozionali

Neuroni adrenergici:locus coeruleus e tegmentaleventrale

Neuroni dopaminergici: substantia nigra,mesolimbico-mesocorticale e ipotalamico

I recettori adrenergici

Appartengono alla famiglia dei recettori accoppiati a proteine G

Accoppiati a Gq

nA ≥A > ISO

Accoppiati a Gi

ISO >A > nA Accoppiati a Gs

Caratteristiche dei sottotipi di recettori adrenergici

Sottotipi dei recettori α-adrenergici

Recettori adrenergici e sistemi effettori

Gli effetti delle catecolamine sul sistema cardiovascolare e sulla pressionearteriosa dipendono dalla affinità relativa nei confronti dei diversi recettoriadrenergici presenti nei vari distretti

Contrazione cardiaca

Rilassamento bronchiale

Contrazione vasale

I recettori α1 presenti sulle cellule muscolari lisce di vasi, bronchi,sfinteri, tratto genito-urinario, iride determinano contrazionemediante attivazione di Gq e aumento di IP3, DG e calcio

I recettori α2 attivano Gi, riducono cAMP e modulanofunzione di canali ionici

•recettori presinaptici di tipo inibitorio: riduconoliberazione neurotrasmettitore (nA e Ach) da terminazioninervose mediante mediante riduzione ingresso calcio

•recettori extragiunzionali (sensibili alle catecolaminecircolanti) di tipo contratturante nei vasi

•recettori post-sinaptici di tipo rilassante a livello di intestino

I recettori β1 presenti sulle cellule del nodo SA e AVdeterminano effetti inotropi e cronotropi positivi medianteattivazione di Gs e aumento di cAMP

Fosforilazione via PKA di canali ionici e aumento di livelli di calciocitosolico e aumento automatismo cardiaco

I recettori β2 presenti sulle cellule muscolari lisce di bronchi, vasi, utero, stomaco, intestino determinano rilassamentomediante attivazione di Gs e aumento di cAMP

•Fosforilazione ed inattivazione della chinasi della catena leggera di miosina•Riduzione del calcio citosolico•Vasodilatazione NO-mediata

Effetti metabolici delle catecolamine

Recettori β2Recettori α1

Recettori β2

Recettori β3

Azione iperglicemizzante e aumento acidi grassi nel plasma

Inoltre recettori α2 inibiscono il rilascio di insulina cellule β pancreatiche

ADRENALINA

L’adrenalina é un potente stimolatore sia dei recettori α-adrenergici che dei recettori

β-adrenergici, e quindi i suio effetti sugli organi bersaglio risultano alquanto complessi.

EFFETTI SUL SISTEMA CARDIOVASCOLARE

• aumento forza di contrazione del miocardio (effetto inotropo positivo)

• aumento frequenza cardiaca (effetto cronotropo positivo)

• vasocostrizione di molti distretti vascolari (vasi di resistenza precapillare della pelle,

delle mucose, del rene)

Potente vasocostrizione

La somministrazione per via endovenosa provoca un aumento della pressionesanguigna proporzionale alla dose

EFFETTI VASCOLARI

L’azione vascolare dell’adrenalina é principalmente esercitata sulle piccole arteriole

e sugli sfinteri precapillari

• Riduzione del flusso ematico cutaneo per vasocostrizione dei vasi precapillari e delle

piccole vene

• Aumento flusso ematico dei muscoli scheletrici dovuto a una potente azione

vasodilatatrice sui recettori β2 , solo parzialmente controbilanciata dall’azione

vasocostrittrice sui recettori α

• Aumento resistenza vascolare renale e aumento della secrezione di renina (recettori

β1 dell’apparato iuxtaglomerulare)

• Aumento del flusso coronarico

EFFETTI CARDIACI

L’adrenalina é un potente stimolante cardiaco per azione diretta sui recettori

β1

• Aumento della frequenza cardiaca (effetto cronotropo positivo)

• Aumento della forza contrattile (effetto inotropo positivo)

• Aumento della gittata cardiaca, lavoro del cuore e consumo d’ossigeno

EFFETTI RESPIRATORI

• Rilassamento della muscolatura bronchiale (recettori β2)

Azione broncodilatatrice

• Inibizione della secrezione dei mastociti (recettori β2)

EFFETTI SULLA MUSCOLATURA LISCIA

Dipendono dal tipo di recettore adrenergico espresso sulle cellule muscolari

• Rilassamento della muscolatura liscia intestinale

• Rilassamento del muscolo detrusore della vescica

EFFETTI METABOLICI

• Aumento delle concentrazioni ematiche di glucosio

• Inibizione secrezione di insulina per stimolazione recettori α2

• Stimolazione secrezione di insulina per stimolazione recettori β2

• Aumento della concentrazione di acidi grassi liberi per stimolazione dei

recettori β presenti sugli adipociti

VIE DI SOMMINISTRAZIONE

Dopo somministrazione orale, rapidamente coniugata e ossidata nella mucosa

gastrointestinale e nel fegato

L’adrenalina non é efficace dopo somministrazione orale

E’ somministrata per:

• iniezione sottocutanea o endovenosa, inalazione, uso topico

USI TERAPEUTICI

• Difficoltà respiratorie dovute a broncospasmo

• Reazioni di ipersensibilità a farmaci o altri allergeni

• Arresto cardiaco

• In associazione con anestetici locali

EFFETTI COLLATERALI

Ansia, irrequietezza, cefalea, tremore, debolezza, pallore, palpitazioni, aritmie cardiache, emorragie cerebrali (per aumento pressione sanguigna)

NORADRENALINA

La noradrenalina é il mediatore chimico liberato dai nervi postgangliari adrenergici dei mammiferi.

Determina:

• Stimolazione dei recettori β1 con una potenza uguale a quella della adrenalina

• Potente stimolazione dei recettori α

• Scarsa azione sui recettori β2

EFFETTI CARDIOVASCOLARI

• Aumento della pressione sistolica e diastolica

• Aumento della resistenza periferica vascolare con riduzione del flusso ematico al rene, al fegato e alla muscolatura

scheletrica

• Riduzione della frequenza cardiaca per attività riflessa vagale

USO TERAPEUTICO LIMITATO

Si utilizza nell’ipotensione da shock postoperatorio

La noradrenalina é inefficace per somministrazione orale perché inattivata rapidamente nella mucosa gastrointestinale enel fegato

Dopamina e recettori dopaminergici

I recettori dopaminergici svolgono a livello periferico un ruolo importante nel controllo della pressione arteriosa e dell’equilibrio idrico-salino

Arterie mesenterica e renale stimolazione vasodilatazione adenilato ciclasi diretta

Gangli simpatici inibizione trasmissione gangliare

Midollare del surrene inibizione secrezione di adrenalina

Terminazione simpatiche inibizione rilascio noradrenalina

Corticale del surrene inibizione secrezione di aldosterone

(indotta da angiotensina II)

Reneepitelio tubulo contorto Inibizione reuptake Na+ natriuresiprossimale e distale

DOPAMINA

Precursore metabolico immediato della noradrenalina e adrenalina.

E’ un neurotrasmettitore centrale particolarmente importante nella regolazione dei movimenti.

EFFETTI CARDIOVASCOLARI

A basse concentrazioni

• Attivazione recettori D1 presenti nei letti renali, mesenterici, coronarici

attivazione adenilato ciclasi ↑ AMP-ciclico Vasodilatazione

• Aumento della velocità di filtrazione glomerulare, del flusso ematico renale e dell’escrezione di Na+

Ad alte concentrazioni

• effetto inotropo positivo (per stimolazione recettori β1)

• stimolazione rilascio di noradrenalina dalle terminazioni nervose

• vasocostrizione per stimolazione (recettori vasali α1-adrenergici)

USI TERAPEUTICI

Shock ipovolemico o cardiogeno

La dopamina é utile nel trattamento di stati di bassa gittata cardiaca e compromessa funzionalità renale

E’ somministrata per infusione continua

Attenzione al sovradosaggio

Eccessiva attività simpaticomimetica nausea, vomito, tachicardia, aritmie, cefalea, ipertensione

Farmaci ad attività simpaticomimetica

Farmaci attivi sul sistema adrenergico

Agonisti α-adrergici

METOSSAMINA

Agonista selettivo per i recettori α1-adrenergici

Determina un aumento della resistenza vascolare periferica

Aumento della pressione arteriosa, associata a bradicardia sinusale causata dalla

stimolazione del nervo vago

Usi terapeutici

Trattamento di stati ipotensivi

Attacchi di tachicardia parossistica atriale associata a ipotensione

FENILEFRINA

Agonista selettivo per i recettori α1-adrenergici

E’ un vasocostrittore che determina un aumento della pressione sanguigna sia

sistolica che diastolica

Usi terapeutici

• Trattamento degli stati ipotensivi

• decongestionante nasale preparazioni nasali

• midriatico preparazioni oftalmiche

MEFENTERMINA

Agisce sia direttamente come agonista α1-adrenergico selettivo, che indirettamente inducendo il

rilascio di noradrenalina

Determina:

• Aumento della pressione sistolica e diastolica

• Aumento della contrazione cardiaca

• Aumento della gittata cardiaca

Usi terapeutici

Trattamento degli stati ipotensivi

Effetti indesiderati

Stimolazione del SNC

Eccessivo innalzamento della pressione sanguigna

IMIDAZOLINE

NafazolinaTetraidrozolinaOssimetazolinaXilometazolina

Agonisti diretti su recettori α vasali vasocostrittori

USI TERAPEUTICI

Decongestionanti nasali

Attivando i recettori α−adrenergici dei vasi venosi di capacitanza a livello dei

tessuti nasali diminuiscono la resistenza al flusso aereo attraverso una diminuzione

del volume della mucosa nasale

CLONIDINA, Guanfacina e Guanabenz

Agonisti selettivi recettori α2 Iniziale fase ipertensiva stimolazione recettori α2 vasali

Successiva prolungata ipotensione azione centrale

Attivazione recettore α2 pre-sinaptico a livello del centro vasomotorebulbare nel tronco dell’encefalo e riduzione delle efferenze simpatiche

•Vasodilatazione•Riduzione gittata cardiaca•Riduzione rilascio renina (modulato da recettori β1 a livello delle cellule iuxtaglomerulari)

USI TERAPEUTICISomministrazioni per os o transdermiche per terapia AntiipertensivaDisuassefazione da alcool e tabacco

EFFETTI COLLATERALISecchezza fauci, sedazione, impotenza, tachicardia

Antagonisti α-adrenergici

FENOSSIBENZAMINA

E’ un aloalchilamina, antagonista dei recettori α1- e α2 adrenergiciIl blocco é irreversibile e non competitivo

PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE

• Blocco dei recettori α−adrenergici della muscolatura liscia↓ Resistenza periferica , tachicardia riflessa

Blocco dei recettori α2-adrenergici

↑ Rilascio noradrenalina Tachicardia

Inoltre la fenossibenzammina:

• inibisce la ricaptazione delle catecolamine• blocca le risposte alla 5-idrossitriptamina, all’istamina e all’acetilcolina

USI TERAPEUTICITrattamento del feocromocitomaTrattamento dell’ipertrofia prostatica

EFFETTI COLLATERALIIpotensione posturale, tachicardia riflessa, congestione nasale, nausea, vomito

FENTOLAMINA E TOLAZOLINA

Sono antagonisti competitivi dei recettori α1- e α2 adrenergici

USI TERAPEUTICI

• Trattamento del feocromocitoma

• Trattamento delle crisi ipertensive che possono verificarsi in seguito all’ingestione di cibi

contenenti tiramina in pazienti che utilizzano inibitori delle MAO

EFFETTI COLLATERALI

Ipotensione profonda, tachicardia riflessa

PRAZOSINA

Antagonista del recettore α1- adrenergico, molto potente e selettivo

PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE

• Blocco a livello dei recettori α1- adrenergici delle arteriole e delle vene

Riduzione della resistenza vascolare periferica e del ritorno venoso al cuore

• Inibizione delle fosfodiesterasi dei nucleotidi ciclici vasodilatazione

• Azione sul SNC (con riduzione attività simpatica)

USI TERAPEUTICI

Ipertensione sistemica primaria

Insufficienza cardiaca congestizia

Iperplasia prostatica benigna

EFFETTI COLLATERALI

• Fenomeno della prima dose: insorgenza di una marcata ipotensione posturale

Ridurre la prima dose a un terzo della dose normale, aumentando poi il dosaggio lentamente,

somministrare il farmaco prima di coricarsi

Congestione nasale, cefalea, sonnolenza

PRAZOSINA E SUOI CONGENERI

La differenza tra i vari farmaci é rappresentata dalle loro proprietà

farmacocinetiche

Durata d’azione dopo somministrazione orale

Prazosina: 4-6 ore

Trimazosina: 3 ore

Terazosina: 12-18 ore

Doxazosina: 36 ore

YOHIMBINA

Alcaloide estratto dalla radice della Rauwolfia

Antagonista selettivo α2- adrenergico

Determina:

Aumento della pressione arteriosa

Aumento della frequenza cardiaca

Il blocco dei recettori α2 postsinaptici presenti nei vasi sanguigni determina l’inibizione delle

risposte simpatiche e pertanto l’effetto globale é complesso

La yohimbina non é utilizzata in terapia, ma é utile nell’analisi sperimentale dei vari

sottotipi recettoriali

DOBUTAMINA

Interagisce con i recettori α- e β-adrenergici

E’ un composto chirale Isomero (+) antagonista su α1

agonista su β

Isomero (-) agonista su α1

agonista su β

EFFETTI FARMACOLOGICI

• Effetto inotropo positivo

• Resistenza periferica totale non influenzata per bilanciamento tra la vasocostrizione mediata dai

recettori α1 e la vasodilatazione mediata dai recettori β2

USI TERAPEUTICI

Trattamento dello scompenso cardiaco congestizio

Infarto miocardico acuto

β2-agonisti

Metaproterenolo, terbutalina e albuterolo (salbutamolo)

Maggiore selettività β2 che verso i β1: minori effetti cardiaci

Modificazioni strutturali (OH in posizione 3 e 5 o sostituzione OH in 3):

•Riducono il metabolismo da parte di MAO e COMT•Aumentano selettività β2•Riducono attività verso α•Migliorano biodisponibilità orale

Attivazione preferenziale β2 bronchi:Preparazioni per areosol (riduzione assorbimento sistemico e minori effetti collaterali)

AZIONI FARMACOLOGICHE•Rilassamento muscolatura bronchi•Riduzione rilascio leucotrieni e istamina da parte di mastociti polmonari•Aumento funzione mucociliare

USI TERAPEUTICIAsma bronchiale, Broncopatia ostruttiva acuta e cronica

ALTRI β2-AGONISTIRitodrina: rilassante uterino utilizzato i.v. per ritardare travaglio

EFFETTI COLLATERALI β2-AGONISTI

•Stimolazione cardiaca e tachicardia•Tremori muscoli scheletrici•Aumento glicemia, acidi grassi liberi e riduzione K+ ematico•Desensibilizzazione recettori β

β-bloccanti

Neurone noradrenergico e catecolamine:biosintesi, accumulo, ricaptazione e degradazione

Altri siti di interventi farmacologici

Sistemi di trasporto delle catecolamine

Amine simpaticomimetiche indirette

Amfetamina, tiramina ed efedrina:debole azione sui recettori ma sono captate dal sistema di uptake 1. Aumentano il rilasciodi nA dopo averne causato lo spiazzamento dalle vescicoleAzioni soggette a fenomeni di tachifilassi !

Stimolanti del SNC e periferico, riducono il senso di fame (anoressizzanti),riducono il senso di fatica e migliorano la performance fisica e mentale

Usi terapeutici:Obesità, narcolessia, decongestionanti nasali

Effetti collaterali:Esaltazioni azioni farmacologicheda sovradosaggio !

Inibitori Uptake 1

Cocaina e Antidepressivi triciclici(Imipramina, Desipramina, Amitriptilina)

Farmaci che influenzano sintesi e rilascio

α-metil-tirosina inibitore tirosina idrossilasi Feocromocitoma, Ipotensivo

Carbidopa inibitore dopadecarbossilasi in associazione con L-dopa

Metildopa falso neurotrasmettitore Ipotensivo

Reserpina deplezione catecolamineper inibizione irreversibiletrasporto vescicolare Ipotensivo

Guanetidina captata da uptake 1, spiazza lanA dalle vescicole e causadeplezione e danno neuronale Ipotensivo

Inibitori delle MAO

MAO-A : ubiquitarie (nA, 5-HT e derivati indolici)MAO-B: neuronali (dopamina e tiramina)

I-MAO A: Iproniazide antidepressivi

I-Mao B: Selegilina antiParkinson

Inibitori COMT: Tolcapone AntiParkinson