Catecolamine, Catecolamine, recettori recettori -adrenergici-adrenergici e e

derivati della nicotinaderivati della nicotina

CARDUCCI MARTINACARDUCCI MARTINA

AMINE BIOLOGICHE: AMINE BIOLOGICHE: CATECOLAMINECATECOLAMINE• 3 ormoni

• Prodotte dalla midollare del surrene

• Derivano dalla tirosina

• Azioni estese a tutti i tessuti dell’organismo

• Legame ai recettori ADRENERGICI: e

• recettori -adrenergici: aumento dei livelli del calcio intracellulare

• recettori -adrenergici: aumento dei livelli di AMPc

FUMO DI SIGARETTAFUMO DI SIGARETTA

~ 4000 sostanze chimiche

~ 60 sostanze cancerogene

NNK:

nitrosammina derivata dalla nicotina tramite aggiunta di un gruppo nitroso

determina un’ alta incidenza di cancri polmonari e una bassa ma significativa incidenza di cancri pancreatici

i suoi metaboliti creano addotti sul DNA inducendo mutazione genica

NNK INDUCE LA NNK INDUCE LA CARCINOGENESICARCINOGENESI

Esposizione prenatale di criceti a dosi multiple di NNK

significativa incidenza di adenocarcinomi polmonari e adenocarcinomi della cavità nasale nella prole adulta

Dose intratracheale di NNK un giorno prima del parto

65% della prole svilupperà adenocarcinomi pancreatici entro un anno di vita

DONNE CHE FUMANO IN GRAVIDANZA POSSONO INCREMENTARE IL RISCHIO CHE I LORO FIGLI SVILUPPINO ADENOCARCINOMI POLMONARI O PANCREATICI DA ADULTI

CELLULE EPITELIALI BRONCHIALI UMANE

NNK

Perdita dell’inibizione da contatto

TRASFORMAZIONE

ACCOMPAGNATA DA UN AUMENTO DEI LIVELLI DI ESPRESSIONE DI:

EGFR

FOSFOTIROSIN KINASI EGFR-ASSOCIATA

CICLINA D

Enzimi metabolizzanti l’AA:

ciclossigenasi-2 (COX2)

5- e 12- e 15-lipossigenasi (LOX)

Overespressi in cellule di adenocarcinomi pancreatici e polmonari

POLMONI DI RATTI TRATTATI CON NNK

ALTI LIVELLI SISTEMICI DI PROSTAGLANDINA E2

(PGE2) E LEUCOTRIENE B4 (LTBA)

NNK NNK Stimola il rilascio di acido arachidonico (AA)

Linee cellulari derivate da adenocarcinoma polmonare umano e di criceto

ALTI LIVELLI DI ESPRESSIONE DEI RECETTORI 1 E 2-ADRENERGICI

Campione di adenocarcinoma polmonare di fumatori

OVERESPRESSIONE DEI RECETTORI -ADRENERGICI E DI COX2

NNK attiva la trasduzione del NNK attiva la trasduzione del segnale dei recettori segnale dei recettori -adrenergici-adrenergici

COME FA NNK AD ATTIVARE LA VIA DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE DEI RECETTORI

-ADRENERGICI E AD INDURRE LA CARCINOGENESI?

NNK è strutturalmente simile all’agonista dei recettori -adrenergici

Fig.1

STIMOLA IL RILASCIO DI AA DAI FOSFOLIPIDI DI MEMBRANA E LA SINTESI DEL DNA

Trattamento di cellule di adenocarcinoma con:

Antagonisti dei recettori -adrenergici (propranololo, atenololo, ICI118,551)

Inibitore di COX (aspirina)

Inibitore di 5-LOX (MK886)

RIDUZIONE DELLA RISPOSTA MITOGENA A

NNK

IPOTESIIPOTESI

LA CRESCITA DI ADENOCARCINOMI POLMONARI E PANCREATICI E’

CONTROLLATA DALL’ATTIVAZIONE MEDIATA DA NNK DELLA VIA DI TRASDUZIONE DEL

SEGNALE DEL RECETTORE 2-ADRENERGICO, DAL RILASCIO DI AA E DALLA FORMAZIONE

DI METABOLITI MITOGENI

Studi di receptor – binding e RT-PCR

Alti livelli di espressione del recettore 2-adrenergico e legame di NNK ad esso in cellule di adenocarcinoma pancreatico

Aspirina e MK886

Riduzione significativa dell’incidenza di adenocarcinomi pancreatici indotti in criceto mediante l’esposizione prenatale con NNK

TRASDUZIONE DEL SEGNALE DEL RECETTORE -ADRENERGICO E DEL AA

COINVOLTE NELLO SVILUPPO DI ADENOCARCINOMI IN VARI ORGANI: POLMONE, PANCREAS, COLON, PROSTATA E MAMMELLA

TRASDUZIONE DEL SEGNALE INDOTTA DA NNK

STIMOLAZIONE INDIRETTA DEL PATHWAY DEL RECETTORE -ADRENERGICO

ADRENALINA E SOSTANZE ADRENALINO-SIMILI:

PRINCIPI ATTIVI di numerose medicine senza prescrizione medica, per il raffreddore e le allergie

sono presenti nei supplementi alimentari usati per il dimagrimento o in quelli energetici

Studio in cellule SW-480 derivate da tumore del colon

overespressione dei recettori -adrenergici

la noradrenalina ne stimola la migrazione

Studi in criceto

L’adrenalina promuove e facilita la formazione di adenocarcinomi polmonari in criceti trattati a livello prenatale con NNK

Ruolo degli agonisti fisiologici dei recettori -adrenergici

Strategie che blocchino l’azione e il metabolismo dell’AA

Prevenzione del cancro in fumatori, prevenzione delle ricadute e delle metastasi dopo asportazione chirurgica o chemioterapia convenzionale

Trials clinici che testano l’efficacia di un inibitore di COX2 (celecoxib)

Trial in fase II che testa gli effetti di celecoxib da solo e in combinazione con docetaxel in pazienti con carcinoma NSCLC avanzato al polmone

IPOTESI

TRATTAMENTI CHE RIESCANO A BLOCCARE LA CASCATA DEL SEGNALE A MONTE

(RECETTORI) DOVREBBERO AVERE UN EFFETTO TERAPEUTICO E DI PREVENZIONE

MAGGIORE DELLE TERAPIE VOLTE ALL’INIBIZIONE DEL SEGNALE DELL’AA

EVIDENZA:

Pazienti con malattie polmonari (asma, bronchiti, bronchioliti e malattie croniche ostruttive) trattati cronicamente con gli agonisti dei recettori -adrenergici hanno un aumento nel rischio di sviluppare adenocarcinomi al polmone, al pancreas, alla mammella e alla prostata.

GENOTOSSICITA’ DELLE NITROSAMINE DEL GENOTOSSICITA’ DELLE NITROSAMINE DEL TABACCOTABACCONNK è metabolizzata dalle famiglie enzimatiche del citocromo P450, delle cicloossigenasi e delle lipoossigenasi

Prodotti che legano il DNA

Addotti metilati o piridilossobutilati

Es. O6-metilguanina

Topi e ratti: presente come mutazione puntiforme nel gene K-ras in adenocarcinomi polmonari indotti da NNK

nicotina

NNK e altri carcinogeni

escrezione

Detossificazione metabolica

Attivazione metabolica Addotti

DNA

Riparo DNA

normale

apoptosi

Mutazioni: RAS, MYC, p53, p16, RB e altri geni

Cancro al polmone