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Ghiandola surrenalica Cenni anatomo funzionali e Cenni anatomo funzionali e corticosurrene

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Ghiandola surrenalica

Cenni anatomo funzionali eCenni anatomo funzionali e corticosurrene

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• Le ghiandole surrenaliche sono essenziali per la sopravvivenza.p p

• Svolgono un ruolo importante nella regolazione adattativa allo stressregolazione adattativa allo stress

• Nel mantenimento dell’equilibrio idroelettrolitico

• Nel controllo della PANel controllo della PA

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Anatomia funzionale • Le ghiandole surrenaliche sono localizzate

al di sopra dei reni misurano 3/5 cm eal di sopra dei reni, misurano 3/5 cm e pesano 1,5-2,5 gr.N ll hi d l li i di ti• Nella ghiandola surrenalica si distinguono la corticale di derivazione mesodermica ela midollare di derivazione neurodermica(sottopopolazione della cresta neurale).(sottopopolazione della cresta neurale).

• La corticale (di derivazione mesodermica) i t ti l ti idi i l ti idisintetizza glucocorticoidi, mineralcorticoidi

e androgeni (rappresnta il 90% dell’intera ghiandola)

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• La midollare più interna (restante 10%)• La midollare più interna (restante 10%) sintetizza catecolamine (adrenalina e

d li ) i i t ll ti l inoradrenalina) in risposta allo stimolazione simpatica diretta.

• Vascolarizzazione: arterie sovrarenali superiori media e inferioresuperiori media e inferiore

• Drenaggio venoso: la vena di destra nella cava inferiore e per la vena sin nella renale sin

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Ormoni della corticale surrenalicaOrmoni della corticale surrenalica

L l l ti bb d t• La zona glomerulare contiene abbondante reticolo endoplasmatico liscio ed è l’unica fonte del mineralcorticoide aldosterone

• La zona fascicolata contiene abbondanti gocce lipidiche e produce i glucocorticoidie gli androgenie g a d oge

• La zona reticolare si sviluppa dopo la nascita verso i 3 anni di età producenascita, verso i 3 anni di età, produce glucocorticoidi e androgeni

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Chimica e biosintesiChimica e biosintesi

• La steroidogenesi inizia con la conversione del colesterolo in pregnenolone

• Il colesterolo viene rilasciato dall’azione• Il colesterolo viene rilasciato dall azione dell’enzima colesterolo esterasi,

• È convertito in pregnenolone dall’azione dell’enzima di clivaggio della catenadell enzima di clivaggio della catena laterale citocromo P450 (P450scc)

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• Il colesterolo per divenire substrato per la P450scc deve passare dalla membrana mitocondriale esterna a quella interna

• Questo passaggio è mediato dalla sterod acute regulatory proteinacute regulatory protein

• La conversione a pregnenolone è il primo di una serie di passaggi per la sintesi di ormoniuna serie di passaggi per la sintesi di ormoni steroideiL ll l h tit i di• Le cellule che costituiscono diverse zone surrenaliche presentano aspetti enzimatici

ifi i i di i ifi ispecifici: quindi ormoni specifici (glucocorticoidi, mineralcorticoidi o

d i)androgeni)

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Anomalie nella biosintesi degli ormoni steroidei

Qualsiasi carenza nella cascata degliQualsiasi carenza nella cascata degli eventi enzimatici che portano alla sintesi dei glucocorticoidi mineralcorticoidi odei glucocorticoidi, mineralcorticoidi o androgeni porta a una patologia severa

ò f ìà ( fche può manifestarsi gìà in utero (deficit congenito di desmolasi) o tardivamente g )nella vita adulta

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Le carenze di questi enzimi comportano q puna alterata sintesi del cortisolo, una mancata inibizione del feedbackmancata inibizione del feedback negativo del rilascio di ormone e una aumentata conversione del colesterolo a pregnenolonea pregnenolone

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A seconda del deficit enzimatico presente si d i li i i diff tiavranno quadri clinici differenti:

1) deficit enzimatico di 21 idrossilasi:- ridotto cortisolo e aldosterone, perdita di sodio per deficit di mineralcorticoidi,sodio per deficit di mineralcorticoidi, virilizzazione per eccessiva produzione di androgeniandrogeni2) Deficit di 11betaidrossilasi: eccesso di 11deossicortisolo: eccesso di attività11deossicortisolo: eccesso di attività mineralcorticoide, ritenzione di acqua e Sali.3) 11b id i id d id i i3) 11betaidrossisteroidodeidrogenasi tipo 2 inibito da un composto della liquirizia: eccesso di attività mineralcorticoide

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Sintesi degli ormoni steroideiSintesi degli ormoni steroideiL d i l ò l t• La produzione ormonale può essere regolata acutamente o cronicamenteL l i t i lt ll d i• La regolazione acuta risulta nella produzione rapida di steroidi in risposta al bisogno immediato e avviene in pochi minutiimmediato e avviene in pochi minuti

• La regolazione cronica (durante un digiuno prolungato o una malattia cronica) richiede laprolungato o una malattia cronica) richiede la sintesi degli enzimi coinvolti nella steroidogenesi per incrementare la capacità di sintesi delleper incrementare la capacità di sintesi delle cellule

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Sintesi e rilascio dei glucocorticoidiSintesi e rilascio dei glucocorticoidi

Il il i di ti l è l til tt l• Il rilascio di cortisolo è pulsatile e sotto la stimolazione di ACTH, segue un ritmo circadiano particolarmente sensibile alla luce, al sonno, allo stress e alla malattia. Il rilascio di cortisolo è massimo durante le prime ore del risveglio con un decremento dei livelli progressivo

• La stimolazione da parte di ACTH èLa stimolazione da parte di ACTH è mediata dal legame con la proteina G

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Metabolismo dei glucocorticoidiMetabolismo dei glucocorticoidi

• Il cortisolo, lipofilo, nei liquidi biologici si trova prevalentemente in forma coniugata p go legato a proteine di trasporto.

• Prevalentemente è legato alla una• Prevalentemente è legato alla una alfadueglobulina: transcortina che viene

(sintetizzata a livello epatico (stimolata dagli estrogeni e ridotta da malattie g gepatiche) o albumina. Solo 1-10% è libero.

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• Gli ormoni steroidei diffondono facilmente tt l b ll l iattraverso le membrane cellulari

• Alte concentrazioni di ormoni steroidei si trovano nel tessuto adiposo dove è presentetrovano nel tessuto adiposo dove è presente la 5alfa reduttasi che converte gli androgeni circolanti in estrogeni

• Il metabolismo degli steroidi avviene nel f t è i i i l (dfegato è in misura minore nel rene (dove vengono eliminati coniugati)

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Sintesi e rilascio dei mineralcorticoidi

• La sintesi e il rilascio di aldosterone sono prevalentemente regolati dall’angiotensina p g gII e dal potassio estracellulare, solo in minima parte dall’ACTHminima parte dall ACTH.

• I componenti del sistema renina angiotensina aldosterone rispondono rapidamente alle riduzioni del volume pintravascolare e della perfusione renale

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Metabolismo dei mineralcorticoidiMetabolismo dei mineralcorticoidi

• Minimo legame con le proteineMinimo legame con le proteine plasmaticheM t b li t l f t d t l• Metabolizzato nel fegato ed escreto con le urine

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Sintesi e rilascio degli androgeni surrenalici

• Comprende il DHEA e DHEAS• Controllato da ACTHControllato da ACTH• La sintesi del diidrotestosterone e del

17b t t di l i l i17beta estradiolo coinvolge numerosi enzimi

• Il controllo e la regolazione del rilascio degli steroidi sessuali surrenalici non èdegli steroidi sessuali surrenalici non è totalmente chiaro

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Effetti cellulari degli ormoni steroidei

Gli effetti possono essere distinti in genomici e non genomicig g

Eff tti i i i lEffetti non genomici: non coinvolgono direttamente la trascrizione genica

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Effetti specifici degli ormoni della corticale surrenalica

Gl ti idi i fl il t b li• Glucocorticoidi: influenzano il metabolismo intermedio, stimolano la proteolisi e la gluconeogenesi inibiscono la sintesi dellegluconeogenesi, inibiscono la sintesi delle proteine muscolari e aumentano la mobilizzazione degli acidi grassimobilizzazione degli acidi grassi.

• Modulano la risposta immune, aumentano la sintesi delle citochine antiinfiammatoriesintesi delle citochine antiinfiammatorie

• Nel sistema nervoso centrale modulano la percezione e possono produrre cambiamentipercezione e possono produrre cambiamenti corportamentali

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MineralcorticoidiMineralcorticoidi

• Gli effetti specifici dell’aldosterone consistono nell’aumentare la sintesi dei canali del sodio nella membrana apicale, nell’aumentare la sintesi e l’attività dellanell aumentare la sintesi e l attività della sodio/potassio atipiasi, nell’acidificare le urine e nell’alcalinizzazione del plasmaurine e nell alcalinizzazione del plasma.

• L’aldosterone promuove l’ipertrofia e la p pfibrosi cardiaca

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Malattie da iperproduzione di corticosteroidi

• L’eccesso di glucocorticoidi può essereL eccesso di glucocorticoidi può essere dovuto a iperproduzione da parte di un tumore surrenalico o a iperstimolazionetumore surrenalico o a iperstimolazione della sintesi e del rilascio di glucocorticoidi

Cda parte di ACTH prodotto da un tumore ipofisario o da un tumore ectopicop p

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• Nella sindrome di Cushing corticotropina-gdipendente l’aumento cronico di ACTH causa un ingrandimento bilateralecausa un ingrandimento bilaterale (iperplasia) della corticale surrenalica.L d i di ti t i ò• La produzione di corticotropina può essere anche ectopica (tumore a piccole cellule del polmone)

• Con il termine malattia di Cushing viene• Con il termine malattia di Cushing viene riservato alla sindrome causata d ll’ i i di ti t idall’eccessiva secrezione di corticotropina da parte di tumori ipofisari

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DiagnosiDiagnosi

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• L’ipersecrezione di cortisolo viene f t i d l’ i d lconfermata misurando l’escrezione del

cortisolo urinario su un periodo di 24h• Una valutazione funzionale della

responsività del sistema implica la p psomministrazione di desametasone a basse dosi. In questo test il desametasone viene qsomministrato per 2 giorni (a dose bassa) o nell’arco della notte (quando somministrato (qad alte dosi) e la concentrazione di cortisolo nell’urina viene misurata nelle 24 h. L’effetto e u a e e su a a e e e e oconsiste nel sopprimere il rilascio di ACTH e la produzione di cortisolo se l’asse HPAla produzione di cortisolo se l asse HPA funziona

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Carenza di glucocorticoidi AddisonCarenza di glucocorticoidi Addison• La carenza di glucocorticoidi può risultare• La carenza di glucocorticoidi può risultare

dalla mancanza di stimolazione di ACTH (d fi it d i ) d lt i i(deficit secondario) o da alterazioni surrenaliche (deficit primario)

• La sommistrazione esogena di analoghi sintetici dei glucocorticoidi sopprime anchesintetici dei glucocorticoidi sopprime anche il CRH e l’ACTH; quindi una sospensione i i d l t tt t i òimprovvisa del trattamento si può manifestare come una condizione di insufficienza

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DiagnosiDiagnosi

• Dosaggio ormonale specifico: cortisolo ore 9 e ore 22, dosaggio ACTH, gg

• Test di stimolo con ACTHD i QE (i t i i ) t i• Dosaggio QE (iperpotassiemia), azotemia, bicarbonati (lieve acidosi) emocromo (eosinofilia)

• Ad anti surrene• Ad anti surrene• Esami strumentali

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TrattamentoTrattamento • Trattare la causaa a e a causa• Terapia sostitutiva con steroidi; nella crisi

ac ta tra 2 3 lt di sol ione salinaacuta: tra 2-3 lt di soluzione salina, iniezione intravenosa di desametazone (lunga emivita 12-24H) o idrocortisone (100 mg ogni 6 ore per le prime 24h)( g g p p )

• Mantenimento con terapia oraleS i ffi i li i iti• Se insufficienza surrenalica primitiva trattare con fludrocortisone (mineralcorticoide)

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Eccesso di aldosteroneEccesso di aldosterone

L’ i d i di ld t ò• L’eccessiva produzione di aldosterone può essere classificata come primitiva, secondaria, terziaria o pseudoiperaldostreronismo

• Iperaldosteronismo primario (Conn) è sostenuto da un adenoma primario soste uto da u ade o a p a osecernente (determina ipertensione e ipokaliemia)ipokaliemia)

• Secondario: renina dipendente (ascite)

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Deficit di aldosteroneDeficit di aldosterone

• La carente produzione di aldosterone può essere classificata come primitiva, p ,secondaria o pseudo.

• Se primitiva risulta dalla distruzione della• Se primitiva risulta dalla distruzione della ghiandola dovuta a infezione, danno o processi autoimmuni, da disordini genetici (leucoadrenodistrofia)( )

• Secondario a IR