IRCCS Ospedale San Raffaele MilanoUniversità Vita-Salute San Raffaele-Italy

LA FARMACOTERAPIA: DAGLI

ANTICOLINERGICI AI BETA-ADRENERGICI

Marta Parma

TRATTAMENTO DELL’OAB

Patologia sottodiagnosticata e sottotrattata

Il 76% dei pazienti con diagnosi di OAB non si sottopongono al trattamento

Helfand BT et al., Eur Urol 2010

TRATTAMENTO DELL’OAB

Milsom I, et al. BJU Int 2001;87:760–6

Attualmente trattati

Mai trattati

Trattati, ma senza successo

Non comunicato al medico

Indagine su 1.916 uomini e donne con OAB in 6 paesi europei

40%

16%

32%

12%

OAB e qualità di vita

Fisico• Limitazioni/cessazione

delle attività fisiche

Qualità di vita

Sessuale• Assenza di rapporti

sessuali ed intimintà

Lavorativo• Assenza dal lavoro• Diminuzione della

produttività

Sociale• Riduzione dei rapporti

interpersonali• Limitare e condizionare le

attività sulla base della presenza di toilettesDomestico

• Speciali indumenti intimi• Speciali precauzioni con i vestiti

Psicologico• Senso di colpa/depressione• Perdita di autostima• Timore di

– Essere un peso per gli altri

– Perdere il controllo vescicale

– Avere cattivo odore

Terapia comportamentale

Cambiamento dello stile di vita

Terapia farmacologica o Farmaci anticolinergicio Farmaci beta-adenergicio Estrogeni localio Flavoxato

Tossina botulinica

Neuromodulazione

International Consultation on Incontinence 2013

• Blocco più o meno selettivo dei recettori muscarinici Abrams et al, 2007

• Bloccano il rilascio basale di acetilcolina durante la fase di riempimento

• Azione soprattutto durante la fase di riempimento • Riduzione della capacità contrattile della vescica

Meccanismo d’azione

Riduzione dell’urgenza

Aumento della capacità vescicale

Riducono le contrazioni detrusoriali involontarie

Aumentano la compliance vescicale

Durante la minzione, in concomianza di un massiccio rilascio di Ach, gli effetti dei farmaci vengono inibiti per evitare il rischio di ritenzione urinaria associato all’inibizione della contrazione detrusoriale

Andersson, 2004

Anticolinergici sono antagonisti competitivi:

“Anticholinergics produce significant improvements in overactive bladder symptoms compared with placebo”

Anticolinergici vs placebo:

miglioramento dei sintomi da

vescica iperattiva percepiti dal

paziente

Cochrane Review 2003

Cochrane Review 2006

61 trials inclusi

“The use of anticholinergic drugs by people with overactive bladder syndrome results in statistically significant improvements in symptoms. Recent trials suggest that this is associated with modest improvement in quality of life.”

5rd International Consultation In Incontinence

farmaco Livello di evidenza Grado di raccomandazione

Darifenacin 1 A

Oxybutynin 1 A

Propiverine 1 A

Solifenacin 1 A

Tolterodine 1 A

Trospium 1 A

Farmaci antimuscarinici

Vantaggi Svantaggi Oxybutynin IR rapida risposta d’azione,

economicoSecchezza delle fauci

Oxybutynin ER Dose flessibile Decadimento cognitivo

Tolterodine ER(Detrusitol)

Ben tollerato Singola dose

Solifenacin(vesiker)

Più efficace della Tolterodina ER

Importante secchezza delle fauci (10mg)

Trospium(urivesc)

Non passa la barriera emato-encefalica

Meno selettivo per il basso tratto urinario: molti effetti collaterali (stitichezza)

Fesoterodine(Toviaz)

Ben tollerato efficace solo per la frequenza minzionale

Recettori muscarinici

Andersson KE. Eur Urol Suppl 2002;1:23–28

È un recettore colinergico

Ligando: acetilcolina

Cinque sottotipi di recettori: M1-M5

Ampia distribuzione nel corpo

Media funzioni parasimpatiche

Amanita muscaria

Distribuzione e funzione dei recettori muscarinici

Localizzazione Funzione

M1Corteccia cerebrale, hippocampo, Ghiandole salivari, occhi

Memoria e funzione cognitiva, secrezione salivare e lacrimale

M2Muscolatura liscia, hippocampo, muscolo cardiaco, occhi

Frequenza cardiaca, secrezione lacrimale

M3Muscolatura liscia,Ghiandole salivari, occhi, encefalo

Contrazione vescicale, motilità intestinale, secrezione salivare e lacrimale,accommodazione visiva

M4Midollo basala striato, chiandole salivari

Sconosciuta

M5Substantia nigra,occhi

Sconosciuta

Andersson K-E. Lancet Neurology 2004;3:46–53 Seeger T, et al. J Neurosci 2004;24:10117–27

Kanno H, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2003;284:C988–98

Distribuzione e funzione dei recettori muscarinici

Effetti anticolinergici periferici

Ghiandole salivari: secchezza delle fauci

Tratto gastro intestinale: costipazione

SNC: sonnolenza

Cuore: tachicardia

Cuore: palpitazioni

Trattamento dell’OAB

OAB: terapia antimuscarinica

Eventi avversiComplianceFarmaci di nuova generazione

Antimuscarinici: eventi avversi

Secchezza delle fauci

Costipazione

Annebbiamento della vista

Sonnolenza

Antimuscarinici: eventi avversi

Farmaco Costipazione Annebbiamento della vista

Secchezza delle fauci

Darifenacin 7.5mg od 2.39 5.05 2.57Darifenacin 15mg od 3.32 - 4.40Fesoterodine 4mg od 1.47 0.20 3.01Fesoterodine 8mg od 2.03 0.21 3.95Tolterodine ER 4mg od 1.49 2.76 3.00Solifenacin 5mg od 3.09 1.20 3.32Solifenacin 10mg od 4.70 2.29 5.90Oxybutynin IR 7.5-10mg 1.26 1.65 2.96Oxybutynin 3.9mg TDS 0.26 1.18 1.41Trospium Chloride 40mg 2.10 - 3.17Propiverine ER 30mg 3.36 9.30 3.38

Chapple et al, 200883 trials: p=0.05; p=0.01 Vs placebo

Eventi avversi: una Metanalisi

Antimuscarinici: compliance

Antimuscarinici: compliance

Rispetto ai dati ottenuti dalla letteratura,il tasso di abbandono della terapia con antimuscarinici dichiarato nella pratica clinica è nettamente piu alto

Una percentuale del 50% circa dei pz abbandona il trattamento entro i primi 30 giorni

Se si considerano tempi più lunghi il tasso di abbandono aumenta dal 59-68% a 6 mesi al 75-90% a 12 mesi fino al 92% a 36 mesi

Antimuscarinici: compliance

Le ragioni per cui si abbandona la terapia sono le seguenti:

-il farmaco non ha avuto l’effetto desiderato

-effetti collaterali

-costi elevati

Terapia OAB

ANTIMUSCARINICI: FARMACI PIU UTILIZZATI NEL

TRATTAMENTO DELL’ OAB MA CON UNA SCARSA ADERENZA AL TRATTAMENTO

Fino al 2012…

Terapia OAB

…dal 2013

IL PRIMO AGONISTA BETA 3 ADRENOCETTORI

PER IL TRATTAMENTO DELL’OAB NEGLI ADULTI

OAB: beta-adrenergici

L’attivazione del β3-AR da parte di mirabegron stimola il rilassamento detrusoriale che permette l’aumento della capacità vescicale e dell’intervallo tra le minzioni

Noradrenaline

β3-AR

Acetylcholine

Muscarinic receptors

Mirabegron non ha alcun effetto sulla stimolazione parasimpatica della contrazione detrusoriale e dello svuotamento vescicale cosi’ si riduce il rischio di ritenzione urinaria

Mirabegron

Astellas Pharma Ltd. Betmiga™ (mirabegron) SmPC, January 2013

OAB: beta-adrenergici

Espressione tissutale dei e sottotipi recettoriale beta-adrenergici

Brain: β1 • β2 • β3

Blood vessels: β2

Lungs: β2

Kidney: β1 • β2

Pancreas: β2

GI tract: β2 • β3

Uterus: β2 • β3

Skeletal muscle: β2Adipose: β1 • β3

Heart: β1 • β2

Liver: β2

Gall bladder: β3

Tissue-specific expression of human β-ARs8-20

Mirabegron stimola anche i recettori beta1, ma a dosaggi più elevati rispetto a quelli usati per il trattamento dell’OAB

TERAPIA OAB: MIRABEGRON

END-POINT PRIMARI DELLO STUDIOo Variazione dal basale alla visita finale del n. di episodi di incontinenza/24ho Variazione dal basale alla visita finale nel n. medio di minzioni

Numero medio di minzioni per 24 h Episodi di incontinenza per 24 h

TERAPIA OAB: MIRABEGRON

TERAPIA OAB: IL FUTURO?

Risultati:la combinazione di Solifenacina e Mirabregon ha ridotto il numero di

minzioni giornaliere rispetto alla monoterapia

effetto dose dipendente

dosi crescenti di Solifenacina 2,5-5-10 con 50 mg di Mirabregon

GRAZIE !!