Fisiopatologia della

Termoregolazione

Sono detti omeotermi gli esseri viventi (mammiferi e uccelli) capaci

di mantenere costante la loro temperatura corporea.

La temperatura corporea fisiologica è geneticamente determinata.

Nell’uomo:

Temperatura 37°C

Minime oscillazioni nelle 24 h

Nella donna in età feconda variazioni della temperatura corporea

in relazione al ciclo mestruale:

• Abbassamento di circa 0.5°C nel periodo preovulatorio

• Innalzamento di circa 0.5°C con l’ovulazione

• Tale aumento permane fino alla comparsa del flusso

mestruale

Termoregolazione

Il meccanismo della termoregolazione consente l’omeostasi

della temperatura corporea attraverso un corretto bilancio tra:

Termogenesi (produzione di calore)

Termodispersione (dissipazione del calore)

La termoregolazione è controllata dai centri termoregolatori

ipotalamici cui pervengono:

Segnali locali - temperatura del sangue circolante nel

distretto ipotalamico

Segnali periferici – temperatura dei distretti periferici

rilevata da termocettori superficiali e profondi che sono

connessi al SNC.

Termogenesi

L’organismo può produrre calore attraverso l’attività metabolica

di tutte le sue cellule.

L’energia chimica degli alimenti (particolarmente carboidrati e

lipidi) è immagazzinata in molecole di ATP ad alto contenuto

energetico.

Le ATPasi (attivate da Ca2+, Na+, K+) trasformano l’ATP in

ADP+Pi.

La produzione di calore è il risultato di

Processi involontari – principalmente l’azione sul

metabolismo di alcuni ormoni (tiroidei, adrenalina,

glicocorticoidi).

Processi volontari – la contrazione muscolare.

Metabolismo Basale

Il Metabolismo basale corrisponde al calore (espressione del

metabolismo energetico) prodotto da un soggetto a digiuno, in

condizione di riposo ed in ambiente termicamente neutro.

Unità di misura è la caloria (c) – calore necessario per

aumentare di 1°C la temperatura di 1gr di acqua (da 14.5 a

15.5 °C).

Il fabbisogno giornaliero è di circa 1400-1800 c.

Per una misura indiretta del metabolismo basale si determina il

quoziente respiratorio (Q.R.)

Volume CO2/ Volume O2

Termodispersione

Il calore in eccesso è dissipato attraverso diverse vie.

La cute è certamente la via più efficiente

Per l’estensione della superficie di scambio

Per la vasodilatazione periferica

Per la costante evaporazione del sudore (perspiratio insensibilis)

Il calore è inoltre dissipato

Con la respirazione

Con l’emissione di feci ed urina

Con l’introduzione di cibi e bevande fredde

Gli scambi di calore possono avvenire essenzialmente per

Conduzione

Convezione

Irraggiamento

Evaporazione

Centri Termoregolatori

Sono localizzati nella regione preottica dell’ipotalamo e costituiti da neuroni

sensibili alle variazioni di temperatura rispetto alla temperatura di

riferimento (nell’uomo 37°C).

Neuroni W (sensibili a segnali termici al di sopra e al di sotto dei 37°C)

Neuroni I (insensibili agli stimoli termici)

Neuroni w (effettori della termodispersione)

Neuroni c (effettori della termogenesi)

Il modello proposto da Hammel nel 1965 definisce la termoregolazione

come bilancio di stimoli eccitatori ed inibitori sui centri termoregolatori e che

determinano una risposta

Termodispersiva (segnali termici > 37°C)

Termoconservativa (segnali termici < 37°C)

Ipertermie e Ipotermie non febbrili

Sono così denominate le condizioni di aumento o diminuzione della

temperatura corporea rispetto al valore di riferimento.

Possono essere di origine

Esogena

Endogena

Ipertermia di origine endocrina

Nell’ipertiroidismo, l’aumento dei livelli di orm. tiroidei induce:

Aumento della sintesi delle ATPasi (aumenta l’espressione

genica)

Stimola il rilascio di cationi

Stimola la lipolisi

Ipertermia maligna

L'ipertermia maligna (IM) è una malattia genetica dei muscoli scheletrici caratterizzata da

una risposta ipermetabolica a potenti gas anestetici volatili (alotano, sevoflurano,

desflurano e succinilcolina).

Raramente si manifesta dopo stress fisici secondari ad un eccessivo esercizio oppure al

calore.

E’ una malattia autosomica dominante (frequenza 1:3000) con crisi ipertermiche

improvvise (anche > 46°C) nei soggetti affetti.

Le modificazioni patofisiologiche della IM sono dovute a un aumento non controllato del

calcio mioplasmico, che innesca processi biochimici legati all'attivazione muscolare. A

seguito della deplezione di ATP viene compromessa l'integrità della membrana

muscolare, che produce iperkalemia e rabdomiolisi.

Geneticamente eterogenea, l’ipertermia maligna è principalmente dovuta a mutazioni del

gene RYR1 (19q13.1) che codifica il recettore della rianodina, proteina trasmembrana

che regola l’omeostasi del calcio.

La febbre

Distinta dalle altre forme di ipertermia per il peculiare meccanismopatogenetico.

Un’alterazione funzionale e reversibile dei neuroni dei centritermoregolatori

Il decorso prevede:

Fase del rialzo termico (sensazione di freddo, brividi, pallore evasocostrizione)

Fase del fastigio (la temperatura si stabilizza su valori superiori a quellodi riferimento)

Fase della defervescenza (sensazione di caldo, sudorazione,abbassamento della temperatura)

Nella febbre si possono riconoscere andamenti caratteristi dellatemperatura:

F. continua (rialzo costante nel periodo del fastigio)

F. remittente (oscillazioni superiori ad 1°C nel periodo del fastigio,senza defervescenza)

F. intermittente (periodi di ipertermia si alternano a periodi di apiressia)

Fisiopatologia generale endocrina

Gli ormoni sono storicamente indicati come sostanze prodotte da ghiandoleprive di dotti escretori (endocrine) e versati nel sangue che li veicola agliorgani bersaglio su cui esercitano la loro azione.

Il meccanismo di azione degli ormoni è in realtà comune ad un numerocrescente di molecole prodotte da cellule e tessuti diversi (nonnecessariamente endocrini)

Neurotrasmettitori

Citochine

I meccanismi di trasmissione del segnale possono essere molteplici

Autocrino

Paracrino

Endocrino

Intracrino

Neurocrino

Neuromodulatore

Tutti sono espressione della necessità di comunicazione tra le cellule checoncorrono a costituire un organismo pluricellulare complesso.

Le molecole ormonali

In base alla loro natura chimica si distinguono:

Ormoni di natura proteica (o. crescita, insulina, glucagone) e peptidica

(ipotalamici, ipofisari, ecc.)

Ormoni steroidei (glicocorticoidi, mineralcorticoidi, gonadici)

Ormoni derivati da aminoacidi (tiroidei, adrenalina e noradrenalina)

L’Endocrinologia è la disciplina che studia la biosintesi, secrezione,

trasporto e azione degli ormoni in condizioni fisiologiche ed in presenza di

alterazioni patologiche.

Moltissimi sono gli ormoni prodotti e le funzioni da essi regolate.

Meccanismo di azione ormonale

Il meccanismo di azione degliormoni può essere schematizzatoin una serie di eventi successivi:

Biosintesi dell’ormone

Secrezione

Trasporto

Interazione dell’ormone conspecifici recettori dellecellule bersaglio

Azione (innesco dellarisposta da parte dellacellula con meccanismi dimodulazionedell’espressione genica)

Effetto (con modificazioniindotte dall’azionedell’ormone che investonol’intero organismo).

Biosintesi degli ormoni (1)

Biosintesi degli ormoni (2)

Secrezione e Trasporto

Esocitosi (o. peptidici)

Diffusione (o. steroidei)

Ritmo circadiano

O. Idrosolubili – veicolati come soluti nel plasma

O. Liposolubili- veicolati da proteine plasmatiche (albumina,

altre proteine plasmatiche)

Trasduzione del segnale

La trasduzione del segnale ormonale è operatada specifici recettori, talora presenti sullasuperficie delle cellule bersaglio.

I recettori sono molecole proteiche complessecaratterizzate da:

Elevata specificità per l’ormone (capacità dilegame)

Elevata affinità per l’ormone (forza dilegame)

Il processo di trasduzione del segnale è unprocesso complesso che vede coinvolti:

Molteplici mediatori citoplasmatici attivatisecondo un modello di eventi a cascata

Fenomeni di fosforilazione edefosforilazione delle proteine coinvolte chemodulano il processo di trasduzione

Attivazione dell’ espressione di geniormono-responsivi mediata da specificifattori trascrizionali attivati dalla trasduzionedel segnale ormonale.

Recettori per gli ormoni proteici (1)

Recettori per gli ormoni liposolubili

(steroidei e tiroidei)

Ipotalamo e Ipofisi

Controllo ipotalamo-ipofisario

Ipotalamo e ipofisi hanno un

ruolo centrale nel

complesso meccanismo di

regolazione del sistema

endocrino.

Ipofisi anteriore (Adenoipofisi)

Ipofunzioni endocrine (1)

La ridotta produzione di ormone/i da parte di una ghiandola può esseredistinta in:

Ipofunzione primaria – alterazione che coinvolge il parenchimaghiandolare

Ipofunzione secondaria – conseguente ad un difetto nella stimolazione

Le ipofunzioni primarie possono dipendere da:

Agenesia o malformazione

Processi distruttivi a carico del parenchima ghiandolare

• Infezioni

• Neoplasie

• Malattie autoimmuni

• Difetti circolatori (ischemie, fenomeni emorragici)

Alterazioni genetiche (mutazioni inattivanti di geni che codificano perorm. Proteici o enzimi coinvolti nella sintesi di orm. Steroidei)

Deficienze alimentari

Ipofunzioni endocrine (2)

Le ipofunzioni secondarie sono il risultato di una alterazione

dei meccanismi che regolano la produzione dell’ormone da

parte di una ghiandola.

E’ una situazione tipica delle ghiandole la cui attività è

controllata dall’ asse ipotalamo-ipofisario:

L’assente o ridotta produzione di un dato fattore di rilascio

ipotalamico o ormone ipofisario può avere come effetto la

ridotta produzione di ormone da parte della ghiandola

bersaglio

Ipofunzioni endocrine (3)

Ipofunzioni secondarie possono essere il risultato di:

Difetti recettoriali

Difetti post-recettoriali

Le alterazioni a carico dei recettori sono quasi sempre dovute a

mutazioni.

Nanismo di Laron – epatociti deficienti del recettore per il GH

non producono la somatomedina (IGF-1).

Sindrome di femminilizzazione testicolare – Individui

geneticamente maschi non esprimono il recettore per gli

androgeni

In alcuni casi l’alterazione che determina l’ipofunzione (difetto post-

recettoriale) può essere a carico di uno qualsiasi degli intermedi

coinvolti nella trasduzione del segnale.

Iperfunzioni endocrine

L’eccessiva produzione di ormone/i da parte di una ghiandola può

essere distinta in:

Iperfunzione primaria

• Iperproduzione eutopica – adenoma ghiandolare

• Iperproduzione ectopica – neoplasia capaci di produrre

ormoni (sindromi endocrine paraneoplastiche)

Iperfunzione secondaria – conseguente ad un eccesso nella

stimolazione

• Adenomi ipofisari

• Malattie autoimmuni – Ipertiroidismo su base autoimmune

(morbo di Basedow-Graves)

Il diabete

Il Diabete Mellito è un disordine cronico del metabolismo dei carboidrati, lipidi eproteine. Circa il 3% della popolazione mondiale (100 milioni di individui) soffre diquesta patologia.

Elementi caratteristici della malattia sono:

Insufficiente o difettosa risposta secretoria dell’insulina

Compromissione del metabolismo dei carboidrati

• Iperglicemia a digiuno (v.n. 100 mg/dL)

• Poliuria (emissione di una maggiore quantità di urina)

• Glicosuria (glicemia > 180 mg/dL)

Le diverse forme di diabete mellito si distinguono in:

Primitivo – che comprende le forme più comuni.

• Diabete mellito di Tipo 1

• Diabete mellito di Tipo 2

Secondario – dipendente da altre patologie che incidono sulla funzione delpancreas endocrino.

Le alterazioni metaboliche indotte dal diabete determinano, nel lungo periodo,complicanze a carico del s. cardiocircolatorio, del SNC, dei reni e degli occhi. Lapatologia risulta quindi notevolmente invalidante e di elevato impatto sociale.

Pancreas Endocrino

Il pancreas endocrino è costituito dalle isole di Langerhans, agglomerati di cellule

endocrine presenti nel contesto del parenchima ghiandolare.

Cellule A (20%) - producono glucagone

Cellule B (68%) - producono insulina

Cellule D (10%) - producono somatostina

Cellule PP (2%) - producono l’ormone PP (polipeptide pancreatico).

L’insulina (insieme al glucagone) ha un ruolo centrale nell’omeostasi del glucosio: è

uno dei più importanti ormoni anabolici, necessario per

Trasporto transmembrana di glucosio e aminoacidi

Sintesi del glicogeno a livello epatico e muscolare

Conversione del glucosio in trigliceridi

Sintesi acidi nucleici e proteine

Anatomia delle isole di Langerhans. Le cellule beta, produttrici di insulina (indicate

in blu) sono situate al centro, in immediata vicinanza dei vasi sanguigni e sono

circondate dalle cellule alfa, produttrici di glucagone (indicate in arancione).

All’esterno si trovano le cellule delta (in giallo; producono somatostatina) e le cellule

PP (in verde; producono polipeptide pancreatico).

Cellule B (68%)Producono

Insulina

Cellule A (20%)

Producono GlucagoneInduce iperglicemia

attività glicogenolitica epatica

Cellule D (10%)

Producono

SomatostatinaInibisce secrezione

Insulina e Glucagone

Cellule PP (2%)

Producono Polipeptide

pancreaticoSvariate azioni a livello

gastointesinale

Regolazione della glicemia

Glicemia = concentrazione plasmatica di glucosio

Variazioni fisiologiche della glicemia

Aumento post-prandiale

Diminuzione con lo sforzo fisico e il digiuno

Un solo ormone ipoglicemizzante: l’INSULINA

• Secreta dalle cellule b-pancreatiche

• Una secrezione basale continua consente l’utilizzo periferico del glucosio

• Picchi di secrezione post-prandiali

Numerosi ormoni iperglicemizzanti

• Consentono di evitare o compensare l’ipoglicemia

• Esempi: glucagone, catecolamine, GH, cortisolo..

• Il glucagone favorisce in particolare il rilascio epatico di glucosio durante il digiuno

Insulina

Ormone peptidico (pre-proinsulina)

• Proinsulina = pro-ormone insulina (catene A+B) + peptide C(Connecting peptide)

PRO-INSULINAPeptide C

INSULINA

Effetti metabolici dell’insulina

L’insulina è un’ ormone IPOGLICEMIZZANTE e ANABOLIZZANTE

Metabolismo glicidico:

• favorisce ingresso cellulare del glucosio (non nel sistema nervoso)

• favorisce glicogenogenesi epatica e trasformazione di glucosio in acidi grassi

• inibisce glicogenolisi

Metabolismo lipidico:

• favorisce sintesi epatica di trigliceridi

• a livello del tessuto adiposo sintesi e accumulo di acidi grassi, effetto anti-chetogeno e anti-lipolitico

Metabolismo proteico:

• favorisce ingresso cellulare di aminoacidi e sintesi proteica

• inibisce il catabolismo proteico

Fegato

Aumenta il

glucosio

ematico

Diminuisce il

glucosio

ematico

Glicolisi

Gluconeogenesi

InsulinaGlucagone

Glicolisi

Gluconeogenesi

Pancreas

Cellule bCellule

Glucosio

Glicogeno

Glucosio

Glicogeno

Ormoni pancreatici: insulina e

glucagone

Fisiologia dell’insulina (1)

La normale omeostasi del glucosio è strettamente regolata da tre processiinterconnesi:

Produzione di glucosio nel fegato

Utilizzazione del glucosio da parte dei tessuti periferici

Secrezione dell’insulina

Lo stimolo più grande alla sintesi e rilascio d’insulina da parte delle cellule B delleisole pancreatiche è costituito dal glucosio (mediato dai recettori GLUT-2, insulinaindipendenti).

La funzione metabolica fondamentale è aumentare il tasso di trasporto del glucosioin determinate cellule del corpo (epatociti, cell. muscolari, adipociti). L’azione èmediata dallo specifico recettore esposto sulla superficie delle cellule bersaglio.

Effetto precoce è la traslocazione delle unità di trasporto del glucosio GLUTs(insulina dipendenti) dal golgi alla membrana, che facilita l’ingresso del glucosionella cellula. GLUT-4 (presente nel muscolo e negli adipociti) è il più importantetrasportatore

GLUT-4 (presente nel muscolo e negli adipociti) è il più importante trasportatorea regolazione insulinica

GLUT-2 (presente negli epatociti e nelle cellule B) è insulina indipendente efacilita il riequilibrio dei livelli intra ed extracellulari del glucosio

Fisiologia dell’insulina (2)

Cellula Beta Cellula Bersaglio

Fisiologia dell’insulina (3)

I markers del metabolismo

glicidico Glicemia

Variazioni fisiologiche (a digiuno 70-110 mg/dl; aumento post-prandiale, generalmente < 140 mg/dl; diminuzione con l’esercizio fisico)

Glicosuria

Definizione: presenza di glucosio nelle urine

Generalmente patologica, si verifica quando viene superata la soglia di riassorbimento renale del glucosio (circa 180 mg/dl)

Se abbondante determina aumento del volume urinario poliuria (diuresi > 2500 cc/24h circa )

Emoglobina glicata (HbA1c)

Frazione dell’emoglobina capace di legare il glucosio, utilizzata come marker dei valori medi di glicemia nelle ultime settimane

I corpi chetonici

Gli acidi grassi rappresentano una forma di energia alternativa al glucosio

il glucagone favorisce la beta-ossidazione degli acidi grassi a livello epatico → produzione di corpi chetonici (aceto-acetato → acetone, acido b-idrossibutirico) che vengono liberati nella circolazione sanguigna (chetosi) e eliminati nelle urine (chetonuria)

La formazione di corpi chetonici si può verificare in 2 tipi di situazioni, totalmente diverse

Digiuno prolungato o ipoglicemia nelle urine presenza di chetonuria isolata

Carenza insulinica profonda nelle urine presenza di glicosuria abbondante + chetonuria

Definizione del diabete

mellito

Il diabete mellito viene definito dalla presenza di una iperglicemia cronica, secondaria a un difetto di produzione e/o di azione dell’insulina.

L’iperglicemia cronica induce una serie di complicanze sistemiche che interessano in particolare occhi, reni, sistema cardiovascolare e sistema nervoso.

I criteri diagnostici sono stati rivalutati nel 1997 (ADA: American Diabetes Association)

Criteri diagnostici (ADA, 1997)

Il diabete mellito (DM) può essere definito da uno dei seguenti criteri:

In base alla glicemia

Glicemia a digiuno > 126 mg/dl

Oppure: in presenza di sintomatologia tipica qualsiasi valore di glicemia > 200 mg/dl

In base al test di carico orale con glucosio 75 gr (= OGTT o “curva glicemica” con misurazione della glicemia ogni 30’ per 2 ore)

Glicemia 2 ore dopo carico orale > 200 mg/dl

Altre definizioni (ADA, 1997)

Normale tolleranza ai carboidrati (NT) Glicemia a digiuno < 100 mg/dl

OGTT: glicemia 2 ore dopo carico orale < 140 mg/dl

Intolleranza ai carboidrati (IGT) OGTT: glicemia 2 ore dopo carico orale >

140 mg/dl e < 200 mg/dl

Alterata glicemia a digiuno (IFG) Glicemia a digiuno > 100 mg/dl e < 126

mg/dl

100

126

Glicemia

a digiuno

Glicemia

2 ore post-

carico orale

140

200

(mg/dl) (mg/dl)

DM

N

IFG

DM

IGT

NT

Classificazione del diabete

mellito Diabete di tipo 1

una malattia tipicamente AUTO-IMMUNE, anche se esistono

forme “idiopatiche”

il meccanismo principale è la profonda carenza insulinica

interessa essenzialmente bambini e adolescenti

Diabete di tipo 2

iperglicemia legata a insulino-resistenza (= difetto di azione

dell’insulina) + carenza insulinica relativa e progressiva.

interessa essenzialmente l’adulto e rappresenta la forma di

diabete PIU’ FREQUENTE

comune associazione con obesità e altre malattie

metaboliche

Altre forme di diabete mellito

Diabete secondario Malattie endocrine,patologie pancreatiche, farmaci..

Alcune forme sono reversibili

Malattie genetiche Difetti genetici della secrezione o dell’azione dell’insulina

Sindrome genetiche complesse con diabete

Diabete gestazionale > 30 % sviluppano diabete di tipo 2 nel corso della vita

Curva da carico del Glucosio

Un aspetto caratteristico del diabetemellito è la ridotta tolleranza al glucosio.

Nel test da carico del glucosio (OGTT75 gr. di glucosio per os)

Nei soggetti normali la glicemiaaumenta di poco ed il rapidorilascio dell’insulina consente ilritorno a valori normali entro un’ora

Nei soggetti diabetici la glicemiasale a livelli molto elevati e tende arimanere elevata per un periodo ditempo prolungato

Tale risultato è espressione di:

Assoluta mancanza di secrezioned’insulina

Alterata risposta dei tessutibersaglio all’ormone

La presenza di entrambe lecondizioni

Patogenesi del diabete di tipo 1

E’ espressione di una grave eassoluta mancanza di insulina,dovuta alla riduzione globale dellecellule beta del pancreasendocrino.

Il diabete di tipo 1 insorge ingenere nell’infanzia e divienemanifesto e grave nellapubertà.

I pazienti dipendonodall’insulina per la lorosopravvivenza

Esistono tre meccanismi, tra lorointerdipendenti, responsabili delladistruzione delle cellule beta:

Suscettibilità genetica

Autoimmunità

Fattori ambientali

Il diabete mellito di tipo 1

Malattia auto-immune caratterizzata da infiltrazione linfocitaria

(linfociti T) delle isole di Langherans pancreatiche, seguita da

progressiva distruzione delle cellule b-pancreatiche e profonda

carenza di produzione insulinica

Fattori di rischio

Aplotipo HLA (classe II, in particolare DR3/4)

Familiarità: 5-15 %

Possibile associazione con altre malattie auto-immuni (ipotiroidismo, morbo celiaco…)

Possibili fattori scatenanti (infezioni virali, agenti tossici..)

I markers biologici del diabete mellito

di tipo 1

L’auto-immunità nel diabete di tipo 1 induce la produzione di anticorpi specifici, che precedono l’insorgenza della malattia (valore predittivo) e ne confermano la patogenesi.

Trattasi essenzialmente di Anticorpi anti-isole pancreatiche (ICA)

Anticorpi anti-insulina (IAA)

Altri (anti-GAD anticorpi anti decarbossilasi dell’acido glutammico, anti-proinsulina, …)

Storia naturale del diabete di tipo 1

Devendra D et al. BMJ 328:752,2004

Presentazione clinica del diabete di

tipo 1

Rappresenta < 10 % dei casi di diabete

Una patologia dell’ età evolutiva essenzialmente bambini e adolescenti, più raramente adulti giovani (90 % < 20 anni) Tipicamente magri

Con l’aumento dell’obesità infantile, fino a 20-25 % dei nuovi casi sono obesi

Esordio tipicamente subacuto/acuto Subacuto: poliurodipsia, dimagrimento

Acuto: cheto-acidosi

Fisiopatologia del diabete mellito

di tipo 1

La carenza insulinica determina l’incapacità delle cellule (in particolare adipose e muscolari) di utilizzare il glucosio, con 2 conseguenze immediate:

1. Accumulo di glucosio nel plasma iperglicemia marcata superamento della soglia renale di riassorbimento glicosuria poliuria polidipsia

2. Utilizzo di fonti alternative di energia• Riserve lipidiche perdità di massa grassa

• Riserve proteiche perdità di massa magra

(muscolare)

Nella cheto-acidosi diabetica si associano carenza insulinica e iperproduzione di glucagone

dimagrimento

La cheto-acidosi diabetica

Se la situazione precedente continua ad evolvere perché non diagnosticata in tempo si verificano:

1. Disidratazione severa per poliuria

ipotensione, tachicardia, torpore..

2. Produzione massiccia di corpi chetonici

acidosi metabolica (cheto-acidosi) con iperventilazione secondaria e turbe digestive (vomito..) che peggiorano la disidratazione.

La cheto-acidosi è una complicanza spontaneamente fatale del diabete di tipo 1

Patogenesi del diabete di tipo 2

E’ la forma più comune di diabete (>80% dei diabetici), tipica della mezzaetà.

Due alterazioni metabolichecaratterizzano il diabete di tipo 2:

Abnorme secrezione d’insulina

Diminuita capacità dei tessutiperiferici di rispondere allasecrezione d’insulina (resistenzainsulinica)

Fattori predisponenti l’insorgenza dellamalattia sono:

Background genetico (familiarità)

Stile di vita

• Errata alimentazione (obesità)

• Vita sedentaria

Fisiopatologia del diabete di tipo 2

Caratterizzato da 2 elementi essenziali

Insulino-resistenza: inadeguata utilizzazione del glucosio da

parte delle cellule, che non rispondono normalmente alla

stimolazione insulinica; il difetto può essere di tipo pre-

recettoriale, recettoriale o post-recettoriale.

Difetto della b-cellula: anche se inizialmente relativo (la

secrezione insulinica è a lungo conservata), è ormai

ammesso che l’insorgenza del diabete di tipo 2 è legata a

una produzione di insulina insufficiente a compensare la

resistenza insulinica.

La lunga fase pre-clinica è responsabile di una sottovalutazione della malattia

e di una diagnosi spesso tardiva

Storia naturale del diabete di

tipo 2

Fattori di rischio per il diabete di tipo 2

Il diabete di tipo 2 è il più frequente (> 90 % dei casi di diabete)

Tipicamente caratteristico dell’ età matura (> 40 anni), interessa pazienti sempre più giovani

Fattori di rischio Familiarità ++ (ereditarietà multigenica)

Età

Obesità

Stile di vita: alimentazione e sedentarietà

Patologie associate (frequenti) Dislipidemia, sindrome metabolica.

Obesità e diabete (1)

L’obesità viene definita da un “body mass index” = BMI > 30 kg/m2;interessa circa 20 % della popolazione mondiale (stima del 2003)

L’obesità viscerale è particolarmente dannosa da un punto di vista metabolico, perché resistente all’effetto anti-lipolitico dell’insulina aumentata produzione di acidi grassi liberi (NEFA) insulino-resistenza a livello di muscolo e fegato.

Il tessuto adiposo non è una semplice riserva di grassi ma un vero organo endocrino le cellule adipose producono varie molecole capaci di indurre insulino-resistenza, in particolare leptina, TNF-, resistina, interleuchina-6

Ciò spiega come l’obesità rappresenti un fattore di rischio per il diabete di tipo 2 e perché la riduzione ponderale migliora la glicemia dell’obeso.

Obesità e diabete (2)

L’obesità esercita una

notevole influenza

diabetogena.

Circa l’80% dei pazienti

con diabete mellito di tipo 2

è obeso.

L’obesità, anche in assenza di

diabete, si caratterizza per

Resistenza insulinica

iperinsulinemia

Questa condizione, sul lungo

periodo, può evolvere nel

diabete conclamato.

Disregolazione della secrezione

d’insulina

In una fase iniziale si può osservare un’iperresponsività delle cellule

beta all’iperglicemia.

Quando si manifesta la malattia si modificano le modalità di secrezione

dell’insulina innescata dal glucosio

Successivamente si riduce la capacità delle cellule beta di produrre

l’insulina, senza tuttavia danni irreversibili alle cellule.

Resistenza insulinica

Nella maggior parte dei casi il deficit d’insulina non spiega le

alterazioni metaboliche.

Interviene anche un disturbo della risposta tissutale all’ormone le

cui basi molecolari non sono state ancora del tutto chiarite.

Riduzione del numero dei recettori per l’insulina

Difetti nella trasduzione post-recettoriale del segnale

Dal punto di vista fisiologico l’insulino-resistenza genera:

Incapacità dell’insulina circolante di modulare la disponibilità di

glucosio

Iperglicemia persistente

Prolungata stimolazione delle cellule beta

Le complicanze del diabete

La microangiopatia diabetica Alterazioni specifiche del microcircolo

retinopatia, nefropatia e neuropatia diabetiche

La macroangiopatia diabetica Ateromatosi precoce e diffusa complicanze cardiovascolari

Altre complicanze Aumentata sensibilità alle infezioni

Cataratta

Piede diabetico

La microangiopatia diabetica

1. La RETINOPATIA diabetica• Retinopatia semplice proliferativa

• Altre complicanze visive: glaucoma, cataratta..

“oftalmopatia diabetica” complessa con calo del visus

2. La NEFROPATIA diabetica• Glomerulopatia diabetica IRC progressiva

• Fattori aggravanti: macroangiopatia e ipertensione

3. La NEUROPATIA diabetica• Patogenesi mista: microangiopatia + danni metabolici diretti

(polioli, alterazioni della mielina…)

La macroangiopatia diabetica

Una forma di ATEROMATOSI istologicamenteaspecifica ma precoce e diffusa, con frequente interessamento plurisegmentare delle arterie di medio calibro distali.

Fattori aggravanti: Obesità

Ipertensione arteriosa

Fumo

Dislipidemia (in particolare ipercolesterolemia con aumento LDL)

Complicanze

della macroangiopatia diabetica

Sono quelle dell’ateromatosi diffusa:

Cardiopatie ischemiche

Angina / infarto miocardico

Patologia cerebrovascolare

TIA / ictus cerebrale

Patologia ischemica periferica (ateriopatia obliterante)

Claudicatio intermittens / ischemia acuta / gangrena

Il piede diabetico

Una sintesi delle varie complicanze del diabete mellito: Ischemia (macroangiopatia)

Ridotta troficità tessutale (microangiopatia/neuropatia)

Infezioni (batteriche, micosi..)

Vari tipi di lesioni Deformazioni osteoarticolari (neuropatia)

Ulcere (origine vascolare e neurogena)

Infezioni

Gangrena

Esempio di ulcera diabetica