Sistema Renina-Angiotensina

Successione complessa di eventi in grado di controllare il volume del sangue, il bilancio

elettrolitico e la pressione arteriosa. Due enzimi principali - renina e l’enzima di conversione

dell’angiotensina (ACE) – catalizzano la formazione dell’angiotensina II dal suo precursore

endogeno, l’angiotensinogeno.

Angiotensina II è un potente vasocostrittore, che agisce sulla resistenza periferica dei vasi,

sulla funzione renale e sulla struttura cardiovascolare.

Angiotensinogeno

Angiotensina I

Angiotensina II

Chininogeno

Bradichinina

Eptapeptide

inattivo

Enzima di conversione

Renina Callicreina

I sistemi renina-angiotensina e

callicreina-chinina

ACE catalizza due reazioni che giocano un importante ruolo nella regolazione

della pressione arteriosa: (1) conversione di angiotensina I (decapeptide inattivo)

in angiotensina II (potente ottapeptide vasocostrittore); (2) inattivazione del

nonapeptide bradichinina (potente vasodilatatore).

( 10 aa)

( 8 aa)

( 9 aa, vasodilat)

Inibitori ACE Antagonisti

AT1

ACE (Zn-proteasi)

Angiotensina II

Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe

Angiotensinogeno(a2-globulina)

Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-LeuAngiotensina I

Renina (aspartil-proteasi)

Inibitori della renina

Blocco liberazione

della renina

452 aa, 58000-61000 D;

abbondante nel plasma,

continuamente sintetizzato

e secreto dal fegato

Ormoni - corticosteroidi, ormoni tiroidei e la stessa angiotensina II - stimolano la sintesi

di angiotensinogeno. La parte più importante di questa globulina è quella N-terminale

(Leu10-Val11 è il legame scisso dalla renina).

Interferenza con la renina

Inibitori della liberazione di renina:

Peptidi che incorporano nel sito di idrolisi unità non idrolizzabili

Inibitori della renina:

-Bloccanti

Statina

COOHH2N

OH

Difluorostatone

H2N

O

COOH

F F

Diamminoalcoli

H2N

OH

NH2

R

La renina è molto più specifica dell’ACE; scinde il legame Leu10-Val11 dell’angiotensinogeno.

Alcuni peptidomimetici sono stati esclusi dalla sperimentazione clinica per varie motivazioni.

6

ALISKIREN (Tekturna, Rasilez)

Co-sviluppato da Novartis-Speedel; approvato da FDA

(2007) per il trattamento dell’ipertensione primaria

Disponibile anche in associazione con idroclortiazide

Effetti avversi: angioedema, iperkaliemia

(particolarmente in associazione con inibitori ACE in

pazienti diabetici), ipotensione; diarrea e altri sintomi

GI; rash, gotta, calcoli renali. Raramente: allergie,

difficoltà respiratorie.

Controindicazioni: gravidanza, conc. nel latte (studi

animali).

Interazioni: furosemide (riduzione conc. plasmatica);

atorvastatina (aumento conc. plasmatica); ciclosporina.

Cautela nella somministrazione con inibitori moderati di

P-gp (chetoconazolo, itraconazolo, eritromicina,

amiodarone)

REMIKIREN

(Hoffmann-La Roche, 1996))

ACE (Angiotensin Converting Enzyme)

• Zn-proteasi. Dipeptidil-carbossipeptidasi non specifica.

• Il primo inibitore sviluppato fu il teprotide, un nonapeptide avente la

stessa sequenza di alcuni peptidi isolati dal veleno di Bothropos

jacaraca, una vipera brasiliana.

pGlu-Trp-Pro-Arg-Pro-Glu-Ile-Pro-Pro-OH

• Similarità con la carbossipeptidasi A bovina (R&D Squibb). La sola

caratteristica necessaria per l’azione dell’ACE è che il penultimo

amminoacido non deve essere Pro.

• Catalizza l’inattivazione per idrolisi della bradichinina (9aa), potente

vasodilatatore, a peptidi inattivi. La bradichinina agisce localmente

producendo, oltre che vasodilatazione, incremento della permeabilità

vascolare e stimolo della sintesi di prostaglandine.

NH

O

NH

P1

O

P1'

OO

Glu

Zn2+

H

OH

NH

NH

P1

O

P1'O O

HZn

2+

OO

Glu

H

-NH

P1

OH

O

NH2

O

P1'

Zn2+

OO

Glu

Meccanismo di idrolisi catalizzata da Zn-proteasi

Modelli di interazione enzima substrato

Carbossipeptidasi A ACE

La carbossipeptidasi A pancreatica è

un’esopeptidasi contenente zinco

N

COOHO

OH

O

N

COOHO

OH

O

CH3

N

COOHO

HS

CH3

N

COOHO

HS

Succinil-L-Pro

D-2-Metilsuccinil-L-Pro 3-Mercaptopropionil-L-Pro

(IC50 = 200 nM)

Captopril

(IC50 = 1.7 nM)

ACE-inibitori contenenti gruppi –SH

(captopril)

Acido D-2-

benzilsuccinico

Effetti collaterali: eritemi della pelle, disturbi del gusto

HN

R

N

H2C

O

O

O

H

Zn++

scissile bond

O

H2C

O

O

O-

Zn++

non-scissile bond

carboxypeptidase A carboxypeptidase A

substrateinhibitor

NN

N

O R3

H O

H

R2

O OO

Zn++

scissile bond

substrate

ON

O- R2

O OO

Zn++

inhibitors

S- R2

R1

angiotensin-converting enzyme (ACE) angiotensin-converting enzyme (ACE)

SHOH

O

NH

O

OH N

OH

H

O

P

O

O

Inibitori di metallo proteasi:

gruppi leganti lo zinco

Inibitori ACE

HS

O

N

COOH

Captopril (Acepress, Capoten)

N

COOH

N

O

CEtOO

H

Enalapril (Enapren, Naprilene)

N

COOH

N

O

C

NH2

HOO

H

Lisinopril (Alapril, Zestril)

N

COOH

N

O

CEtOO

H

Ramipril (Quark, Triatec, Unipril)

N

O

C

N

N

COOH

EtOO

H

Cilazapril (Inibace, Initiss)

N

COOH

P

OO OO

O

Fosinopril (Eliten, Fosipress)

ACE-inibitori contenenti gruppi –COOH

(enalapril)

(Ki = 0.2 nM)

epatiche

Nonostante l’eccellente attività e.v. l’enalaprilato presenta scarsa biodisponibilità orale.

L’esterificazione ad enalapril migliora la biodisponibilità per os.

Tasca idrofobica

ACE-inibitori contenenti gruppi –PO2-

(fosinopril)

Fosinoprilato

Fosinopril

Bioattivato dalla

parete intestinale e

dal fegato

Captopril < Fosinoprilato < Enalaprilato

Relazioni struttura-attività ACE-inibitori

(CH2)nN-anello

X

O

HS NH

COOH

P

OH

O

A B C

Gruppi

leganti

Zn2+

Gruppi leganti lo Zn2+

• L’anello azotato deve contenere un COOH per mimare il C-terminale del

substrato dell’ACE

• Anelli eterociclici idrofobici sull’anello azotato incrementano la potenza e

modulano la farmacocinetica

• Gruppi –SH mostrano la migliore affinità per Zn (il gruppo fenil-alchilico nei

carbossilati e nei fosfinati compensa la minore affinità dei gruppi Zn-leganti)

• Composti contenenti gruppi -SH producono incidenza di esantemi della pelle e

disturbi del gusto

• Composti contenenti gruppi -SH possono formare disolfuri che abbreviano la

durata d’azione

(CH2)nN-anello

X

O

HS NH

COOH

P

OH

O

A B C

Gruppi

leganti

Zn2+

Gruppi leganti lo Zn2+

• Sia i carbossilati che i fosfinati, legandosi allo Zn, mimano lo stato di

transizione dell’idrolisi dei peptidi

• L’esterificazione dei carbossilati o dei fosfinati produce profarmaci

biodisponibili per os

• X di norma è un Me (mima la catena laterale Ala). Nella serie dei carbossilati,

quando X = n-butilammina (catena laterale della Lys) si ottiene un composto

attivo per os (pur non essendo un profarmaco)

• Attività ottimale quando la stereochimica degli inibitori è compatibile con quella

degli L-aa

ACE inibitori

Usi terapeutici

Ipertensione

Insufficienza cardiaca congestizia

(CHF)

Disfunzione o ipertrofia ventricolare

Infarto miocardico acuto

Nefropatie da diabete

Effetti collaterali

Ipotensione, iperkaliemia, tosse

(conseguenza dell’aumentata conc. di

bradichinina e PG), esantemi

maculopapulari (tipici con i derivati –

SH), disturbi del gusto, mal di testa,

vertigini, affaticamento, nausea,

vomito, diarrea, insufficienza renale

acuta, neutropenia, proteinuria,

angioedema

Associazioni

ACE-inibitori/diuretici: idroclortiazide associata a benazepril,

captopril, enalapril, lisinopril

ACE-inibitori/calcio-bloccanti: benazepril/amlodipina;

enalapril/felodipina; enalapril/diltiazem

Analoghi di angiotensina II

Asn-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe

Angiotensinamide: agonista

Saralasina: antagonista ipotensivo e diagnostico

Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ile

Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe

Tyr, Pro e Phe sono importanti per l’attività pressoria

Angiotensina II (8 a.a.)

RECETTORI DELL’ANGIOTENSINA II

Sottotipi Localizzazione Funzione

AT1Cervello, tessuti neuronale,

epatico, miocardio

Mediano gli effetti

cardiovascolari, renali e sul

SNC dell’angiotensina II

AT2 (non ben caratterizzata)

Proposti quali mediatori di

processi di crescita,

differenziazione e sviluppo

Peptidomimetici. Farmaci anti-ipertensivi (lunga durata d’azione).

Rispetto agli inibitori ACE, non provocano tosse, ma sono privi di effetti cardio- e

nefroprotettivi.

Candesartan R=H

Candesartan Cilexetil

R= cicloesil carbossietil (profarmaco)

H

N

NN

N

N

NO

CO

RO

H

N

NN

N

N

N

ClOH

Losartan (Lortaan,Cozaar)

H

N

NN

N

N

NO

Irbesartan (Aprovel, Karvea)

N

N

HO

ON

N

Telmisartan (Micardis)

Antagonisti del recettore dell’Angiotensina II (AT1)

Sviluppo del Losartan

N

N

NO2

ClO

O

H3N

HN

NH

HN

NH

HN

O

O

O

NH

H2N NH2

O

O

OH

O

O

HN N

O

N

O

HN

O

O

Angiotensina II

S-8308

(IC50 = 15 M)

N

N

Cl

OH

NHN

NN

Losartan

(IC50 = 0.019 M)

Due brevetti (1982) descrissero

l’effetto anti-ipertensivo di una

serie di analoghi dell’acido 5-

imidazolilacetico

Metabolismo del losartan

N

N

Cl

OH

NHN

NN

N

N

Cl

OH

NHN

NN

O

Losartan EXP-3174

CYP2C9

CYP3A4

Antagonista non-competitivo di AT1;

10-40 volte più potente del losartan

La totalità degli effetti cardiovascolari è dovuta agli effetti combinati del farmaco

parente e del metabolita attivo, per cui losartan non deve essere considerato

profarmaco.

Struttura generale analoghi

N

N

Gruppo acido

R

-COOH

NHN

NN

HOOC

pKa ≈ 6

(90% ionizzato a pH fisiol.)

pKa = 3-4

Tetrazolo più lipofilo di COOH; maggiore

distribuzione di carica rispetto al carbossile.

Analoghi del losartan

Candesartan e telmisartan sono due derivati benzimidazolici con migliori proprietà

idrofobiche e maggiore potenza

Azilsartan

Antagonisti del recettore dell’angiotensina II

Applicazioni terpeutiche

Trattamento dell’ipertensione, da

soli o in associazione

Usi non approvati: insufficienza

cardiaca, nefropatie diabetica

Effetti collaterali

Mal di testa, vertigini, affaticamento, ipotensione, ipokaliemia, disturbi

gastrointestinali, infezioni del tratto respiratorio superiore, mialgie, ecc.

Assenza di tosse secca e angioedemi (caratteristici degli ACE-

inibitori); nessuna interferenza con i livelli di bradichinina e

prostaglandine.

Associazioni

Losartan/idroclortiazide

Irbesartan/idroclortiazide

Ormoni del Timo

Ghiandola del sistema immunitario;

situata nella parte superiore del torace

dietro lo sterno. Formato da due lobi che

si uniscono davanti alla trachea. Si

atrofizza nell’età adulta.

Funzione: trasforma i linfociti in linfociti T, i

quali svolgono un ruolo importante nelle

difese dell’organismo contro virus e

microrganismi infettivi

Ormoni del timo

Attività: inducono la differenziazione Protimocita Timocita

Uso: nella cura delle immunodeficienze primitive (aplasia timica

congenita – deficit di cellule T) e secondarie con compromissione della

immunità cellulo-mediata (malattie da virus: herpes simplex, varicella,

epatite cronica attiva); tumori: melanoma, linfogranuloma maligno (Morbo di

Hodgkin).

Timopoietina (49 aa)

Timopentina (sequenza sintetica 32-36 della timopoietina

Arg-Lys-Asp-Val-Tyr

Ser-Gln-Phe-Leu-Glu-Asp-Pro-Ser-Val-Leu-Thr-Lys-Glu-Lys-Leu-

Lys-Ser-Glu-Leu-Val-Ala-Asn-Asn-Val-Thr-Leu-Pro-Ala-Gly-Glu-

Gln-Arg-Lys-Asp-Val-Tyr-Val-Gln-Leu-Tyr-Leu-Gln-Thr-Leu-Thr-

Ala-Val-Lys-Arg-COOH

Estratti timici

Complesso di polipeptidi estratti da timo bovino.

Stimola e regola la risposta immunitaria cellulo-mediata, inducendo

maturazione e immunocompetenza dei linfociti T.

Usi: come Timopoietina e Timopentina

Complesso di polipeptidi, ottenuti da lisato parziale acido di Timo di vitello.

Attività immunomodulatrice e mielomodulatrice, azione radioprotettiva, protegge

il midollo osseo dal danno da radiazioni conservandone la funzionalità

(leucopoiesi, eritropoiesi).

Usi: Leucopenie primarie e secondarie a uso di farmaci, processi patologici,

irradiazione. Stimolazione della risposta immunitaria in soggetti anziani,

immunodepressi, in malattie infettive.

Timostimolina

Timomodulina

Farmaci immunomodulatori

Pipotimod (Polimod, Pigitil)

Fattori solubili, liberati dai macrofagi, attivano le cellule T, inducendole

a secernere una serie di altri fattori solubili (linfochine), che stimolano

tipi linfocitari diversi.

Interleuchine

Immunostimolante, utile nella immunodeficienza cellulo-mediata.

Attiva i linfocici T tramite IL-2 e i macrofagi per chemiotassi.

NO

H O

N

S

COOH

Ciclosporina (Sandimmun, Sandimmun Neoral)

Farmaci immunosoppressori

Attività immunosoppressiva: inibisce l’immunità cellulo mediata (per blocco delle

interleuchine), senza influenzare eritropoiesi e fagocitosi.

Usi: Antirigetto nei trapianti d’organo e di midollo osseo. Utile anche nella GVHD

(Guest Versus Host Disease) (malattia dovuta al rigetto da parte dell’organo

trapiantato verso l’ospite).

Ciclo-endecapeptide estratto da un microrganismo.

Prevalenza di amminoacidi N-metilati (pochi legami idrogeno)

MAHMOA Ac.2-metilammino-3-

idrossi-4-metil-6-E-ottenoico

CH3C

C

H

H CH2

CHCH

HO

CH

CH3

COOHHNCH3

CH2

CH

COOHH2N

CH3

Sar-(Me)Leu-Val-(Me)Leu-Ala-D-Ala-(Me)Leu-(Me)Leu-(Me)Val-MAHMOA-ABA

ABA Ac. 2-ammino-butanoico

Ciclosporina

TACROLIMUS (Prograf)

Struttura aza-macrolidica; isolato da

Streptomices tsukubaensis.

Inibisce entrambi i tipi di risposta

immunitaria, cellulare e umorale; come la

ciclosporina si lega alle immunofiline.

Attività simile alla ciclosporina, ma più

potente e con minori effetti collaterali.

Farmaco immunosoppressore usato

come antirigetto nel trapianto di organi.

Potenzialmente utile in malattie

autoimmuni (sclerosi multipla, psoriasi,

artrite reumatoide, etc.).

Farmaci immunosoppressori

HO

CH3O

O O

OH

ON

O

O

O

OH

OCH3OCH3

SIROLIMUS (rapamicin)

Farmaci immunosoppressori

Aza-macrolide (C24NO); isolato da

streptomices hygroscopicus.

Inibitore dell’ mTOR (mammalian

target of rapamycyn)

Simile a tacrolimus.

N

OO

HO

O

C H3

H

O H

O

O

C H3

OH

H

C H3OC H3

C H3 O

C H3

C H3

O H

O

C H3

C H3

OCH3

H

42

35

Everolimus (Afinitor) for treatment of benign brain tumors associated with

a rare genetic condition, called subependymal giant cell astrocytoma (SEGA).

FDA approval for advanced pancreatic neuroendocrine tumors, along with Sunitinib

In 2012 EMEA approved its use in combination with exemestane for advanced breast cancer

42-O-(2-hydroxyethyl) derivato del Sirolimus

EVEROLIMUS

GUSPERIMUS

Si usa la forma racemica

Farmaco immunosoppressore, derivato sintetico della SPERGUALINA

(antibiotico antitumorale prodotto da Bacillus lateosporus).

Inibisce entrambe la risposta immunitaria cellulare ed umorale.

Usato nella terapia antirigetto nei trapianti d’organo.

Utile anche nelle malattie autoimmuni (SM, LES, DM, Artrite reumatoide,

ecc.).

H

NH

H

N

NH

N

O

H O

OH

N

H

N

H H

NH

Farmaci immunosoppressori

Altri ormoni

proteici e peptidici

Fattori di rilascio (reline, liberine) dell’ormone della crescita

Somatorelina (GHRH, SRH, SHRH,)

Analogo di GHRH (sequenza 1-29) (Geref); gruppo carbossilico

terminale sotto forma di ammide. Diagnostico della funzione

ipofisaria nel nanismo.

Somatoliberina umana: 44 amminoacidi

E’ stata isolata dal pancreas (isole di Langherans)

Cura del nanismo (stesso uso del GH)

Sermorelina

Fattori inibitori del rilascio (statine) dell’ormone della crescita

Somatostatina (GHRIF)

Tetradecapeptide (Modustatin, Stilamin):

Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe

S Trp

S Lys

Cys-Ser-Thr-Phe-Thr

Molto instabile, ha una emivita di 4 minuti.

Inibisce la liberazione dell’ormone della crescita (GH,STH) e la produzione di altri ormoni

(Gastrina, Secretina, Insulina, Glucagone, Colecistochinina-pancreozimina), essendo

presente anche nello stomaco, nell’intestino e nel pancreas.

Di conseguenza, riduce la motilità intestinale, il flusso ematico splancnico e le secrezioni

esterne gastrica e pancreatica.

Uso: come acetato per infusione endovena (flebo) nelle emorragie gastrointestinali,

nella chetoacidosi diabetica, negli interventi chirurgici sul pancreas, nella

radiodiagnostica dell’apparato digerente.

40

Il Pareotide è un analogo della somatostatina . Blocca i recettori della somatostatina in

particolare il sottotipo 5 inibendo la secrezione della corticotropina dall’ ipofisi

E’ utilizzato in pazienti con il morbo di Cushing's disease (alti livelli di cortisolo)

ANALOGHI della SOMATOSTATINA

PasireotideSomatostatina

Octreotide

Analogo di GHRIF, sequenza parziale (Sandostatina, Samilstin)

Phe-Cys-Phe

S Trp

S Lys

HN-Cys-Thr

Uso: antiulcera, emostasi gastrica, terapia di tumori endocrini, antimotilità intestinale,

acromegalia (come preventivo).

HO

HO

Fattori inibitori del rilascio (statine)dell’ormone della crescita

Gastrina e pentagastrina

Eptadecapeptide, isolato dalla mucosa gastrica prepilorica (proprietà acide).

Viene prodotta in seguito alla stimolazione colinergica e all’introduzione di cibo.

Stimola la produzione di HCl, pepsina e la secrezione pancreatica

L’attività risiede nelle sequenza C-terminale (4 a.a.)

PiroGlu-Gly-Pro-Trp-Met-Glu-Glu-Glu-Glu-Glu-Ala-Tyr-

Gly-Trp-Met-Asp-PheNH2

SO3H

PENTAGASTRINA (sintetica)

BOC--Ala-Trp-Met-Asp-PheNH2

La sequenza C-terminale è identica a quella della Colecistochinina (33 a.a.)

GASTRINA

Icosieptapeptide con notevole analogia di sequenza con il glucagone.

Gli amminoacidi n° 1-2-4-5-6-7-8-11-15-16-18-20-24-26 sono gli stessi

presenti nel glucagone.

Nessun frammento della molecola ne conserva l’attività.

Si inattiva anche togliendo solo la istidina ammino-terminale.

Analogia anche con GH (STH).

È la sostanza per la quale è stato coniato il termine ORMONE (1902).

La sua produzione è stimolata dall’ambiente acido nel duodeno.

Stimola la secrezione di succo pancreatico alcalino.

His-Ser-Asp-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Gly-Leu-Ser-Arg-Leu-Arg-Asp-

Ser-Ala-Arg-Leu-Gln-Arg-Leu-Leu-Gln-Gly-Leu-ValNH2

Ormoni della mucosa duodenale:

Secretina

Sequenza peptidica di 33 amminoacidi

I 5 amminoacidi C-terminali sono gli stessi della gastrina.

L’attività è ancora presente nell’eptapeptide C-terminale (non nel pentapeptide).

Particolarmente importante è il gruppo Tyr-SO3H e la sua posizione, diversa da

quella nella gastrina.

Come la gastrina, questo ormone viene liberato in seguito alla stimolazione

colinergica e all’introduzione di cibo.

E’ presente anche nel sistema nervoso, dove agisce bloccando l’assunzione del

cibo.

Provoca la contrazione della cistifellea con espulsione della bile.

Stimola la secrezione del succo pancreatico ricco di enzimi.

Lys-Ala-Pro-Ser-Gly-Arg-Val-Ser-Met-Ile-Lys-Asn-Leu-Gln-Ser-Leu-Asp-

Pro-Ser-His-Arg-Ile-Ser-Asp-Arg-Asp-Tyr-Met-Gly-Trp-Met-Asp-PheNH2

SO3H

Ormoni della mucosa duodenale:

Colecistochinina - pancreozimina

45

DIA ADDIZIONALI

Analogie strutturali tra alcuni ormoni ipofisari

Le strutture primarie (sequenze di amminoacidi) di TSHa FSHa e LHa

sono identiche (96 a.a.). Le due sub. b sono completamente differenti.

Glicoproteine

% di carboidrati

Due subunità

TSH

2,5

TSHa

TSH

FSH

8,9

FSHa

FSH

LH (ICSH)

20

LHa

LH==

==

L’STH (somatotropina) e l’LTH (prolattina, LMTH, ormone

luteomammotropo) sono molto difficili da separare; la sequenza 1-31 di

STH e la sequenza 10-40 di LTH presentano analogia.

LTH

23000

200

Peso molecolare

N° amminoacidi

STH

21500

191

Possiedono proprietà immunologiche simili; l’STH possiede debole

attività prolattinica.

Analogie strutturali tra alcuni ormoni ipofisari

Tutti gli ACTH possiedono anche attività melanotropica.

Sequenze sintetiche che possiedono attività ACTH:

- Tetracosactride (sequenza 1-24 di ACTH)

- 17,18-Diornitin-tetracosactride

- 17,18-Dilisin-ottadecactride (sequenza 1-18)

- Tosactide (sequenza 1-28 di ACTH umana – tetracetato)

Sequenze sintetiche che possiedono attività MSH:

- Sequenze 1-8 di a-MSH (2500 volte meno attivo)

- Sequenze 6-10 di a-MSH (His-Phe-Arg-Trp-Gly) (106 volte meno attivo)

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Ser

Tyr

Ser

Met

Glu

His

Ph

eA

rgT

rpG

lyL

ys

Pro

Va

lG

lyL

ys

Lys

Arg

Arg

Pro

Va

lL

ys

Va

lTyr

Pro

Ala

Gly

Glu

As

pA

sp

Glu

Ala

Ser

Gln

Ala

Ph

eP

roL

eu

Glu

Ph

e

ACTH bovinoACTH suinoACTH umanoACTH ovino

Ala

Glu

Lys

Lys

As

pG

luG

lyP

roTyr

Arg

Me

tG

luH

isP

he

Arg

Trp

Gly

Ser

Pro

Pro

Lys

Asp

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . .

MSH umano MSH bovinoa MSH bovino

Le

u

Ser

Analogie strutturali tra alcuni ormoni ipofisari