Ha effetti sia intrarenali che sistemici ed agisce su tre distinti settori:

-Equilibrio emodinamico ed idrosalino (renina, prostaglandine, chinine, endotelina, fattori natriuretici)

-Metabolismo osseo (metaboliti attivi della vitamina D)

-Eritropoiesi (eritropoietina)

LA FUNZIONE ENDOCRINA DEL RENE

RENINA

Enzima Glicoproteico (p.m. 45.000) è prodotto ed immagazzinato a livello dell’apparato iuxtaglomerulare e nelle cellule mioepiteliodi contenute nella parete dell’arteriola afferente ed, in misura minore, anche nel mesangio glomerulare e nella arteriola efferente

Angiotensinogeno 2- globulina di sintesi epatica (p.m. 55.000)

Angiotensina I decapeptide relativamente inattivo (effetti sulla circolazione renale, sulla liberazione di catecolamine dal surrene e dalle terminazioni nervose periferiche)

Angiotensina II potente vasocostrittore attivo per tre minuti

Angiotensina III

Renina

ACE contenuto nell’endotelio polmonare ma anche sull’endotelio del glomerulo e sul brush border delle cellule tubulari prossimali

Angiotensinasi

Angiotensina II

Effetto vasocostrittore diretto ai recettori della muscolatura liscia della parete vascolare

Stimolo alla produzione surrenalica di aldosterone che agisce sui dotti collettori stimolando il riassorbimento di sodio

Stimolo diretto al riassorbimento tubulare di sodio a livello del tubulo prossimale

Il sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone ha effetti sia intrarenali (mediati dalle Angiotensine I, II, III e dall’aldosterone) che sistemici (mediati dall’azione dell’Angiotensina II)

I fattori che regolano la sintesi di Renina sono di tre tipi:

Intrarenali

Nervosi

Umorali

FATTORI INTRARENALI

Meccanismo Barorecettoriale: entra in funzione in caso di ridotta perfusione renale da cause sia anatomiche che funzionali. Le cellule Mioepitelioidi risponderebbero ad una riduzione dello stiramento con la secrezione di renina e viceversa

Meccanismo Sensoriale: l’aumentato carico di cloro a livello delle cellule tubulari della macula densa provoca un incremento della liberazione di renina frenando così un possibile stato depletivo.

FATTORI NERVOSI

Circa la metà delle cellule granulari contenenti renina ha rapporti con terminazioni assoniche prevalentemente simpatiche, la stimolazione quindi dei recettori -adrenergici induce una diretta stimolazione alla secrezione di renina

FATTORI UMORALI

Alcuni fattori umorali possono:

stimolare la liberazione reninica (prostaglandina E2, prostaciclina, callicreina, istamina, glucagone, paratormone, riduzione della calcemia

inibire la liberazione reninica (angiotensina II, ADH, peptide natriuretico atriale, noradrenalina, endotelina, prostaglandine della serie F, aumento della concentrazione di calcio e potassio)

aumentare la produzione di angiotensinogeno (somministrazione di glucocorticoidi, estrogeni, aniotensina II, nefrectomia, legatura degli ureteri, sindrome di Cushing e gravidanza)

diminuire la produzione di angiotensinogeno (elevato livello di angiotensina circolante, prostaglandine della serie F, carico idrosalino)

PROSTAGLANDINE

Acidi grassi insaturi ubiquitari. A livello renale ci sono almeno 5 sedi di produzione: parete vascolare di arterie ed arteriole, glomerulo con capsula di Bowman, cellule epiteliali dei dotti collettori e dei tubuli corticali, cellule interstiziali della midollare. I settori di azione meglio riconosciuti a livello renale sono quello emodinamico e l’equilibrio idrosodico

SETTORE EMODINAMICO

Gli endoperossidi e il trombossano hanno una azione vasocostrittrice mentre le prostaglandine hanno un effetto vasodilatatore.

Le prostaglandine vengono liberate quando, in caso di ipovolemia, si ha una vasocostrizione consequenziale.

Le prostaglandine stimolano la produzione di renina e la loro stessa sintesi è incrementata dall’angiotensina II

EQUILIBRIO IDROSODICO

Le prostaglandine hanno un effetto diuretico e natriuretico grazie ad un effetto antagonista alla permeabilità epiteliale indotta dall’ADH

Anche l’azione dei diuretici dell’ansa è in parte mediata dallo stimolo alla sintesi delle prostaglandine.

FATTORI CHE REGOLANO LA SINTESI Alcuni fattori agiscono sulla fosfolipasi stimolandone la sintesi: angiotensina II, ADH, bradichinina, noradrenalina, dieta ad alto contenuto sodico, iperosmolarità, infusione di soluzioni glucosate ipertoniche, di NaCl e mannitolo, furosemide.

Non sono noti i meccanismi di inbizione ma alcuni farmaci intervengono a diversi livelli.

Inibiscono la fosfolipasi: corticosteroidi, calcioantagonisti, mepacrina e sulfaniluree.

Inibiscono la cicloossigenasi: alcuni antiinfiammatori non steroidei.

LEUCOTRIENI

Mediatori coinvolti i reazioni di ipersensibilità e di flogosi, responsabili di un potente effetto costrittore sulle cellule muscolari liscie di tutti i distretti, di un’azione vasopermeabilizzante e di uno stimolo chemiotattico.

Dei leucotrieni il principale prodotto delle cellule glomerulari, mesangiali ed epiteliali è il 12-HETE responsabile di leucotassi e degranulazione leucocitaria.

IL SISTEMA CALLICREINA-CHININE

Le callicreine sono proteasi che agiscono sul chininogeno trasformandolo in chinina

La callicreina è stata isolata da pancreas, rene ghiandole salivari e sudoripare e intestino.

La concentrazione della callicreina nel rene è maggiore sulla corticale decrescendo verso la midollare e le papille

IL SITEMA CALLICREINA-CHININE

Il sistema a livello emodinamico agisce come vasodilatatore soprattutto nelle zone iuxtamidollari.

Sull’equilibrio idrosodico agisce incrementando la diuresi e la natriuresi grazie alla vasodilatazione ad un effetto tubulare diretto ed ad una azione antagonista sull’ADH.

Le chinine attraverso lo stimolo alla sintesi di PGE2 e di PGI2 attuano i loro effetti intrarenali

Rapporti tra sistemi ormonali vasoattivi di sintesi renale

Renina Prostaglandine callicreina

Angiotensina I

Angiotensina II chinine

ENDOTELINALa più potente sostanza endogena ad azione vasocostrittrice. Sintetizzata nelle cellule endoteliali di tutto il macrocircolo, particolarmente a livello renale (nell’endotelio, nel mesangio e nelle cellule epiteliali della papilla). Usualmente liberata in seguito a danno tissutale, la sua sintesi può essere stimolata da: Trombina, adrenalina, modificazioni della viscosità ematica, bradichinia, interleuchina 1, endotosina, anche in assenza di danno tissutale.

Ha azione costritriva sulle cellule muscolari lisce, broncocostrizione, azione cronotropa ed inotropa positiva, interferenza nel trasporto ionico e nella neurotrasmissione, regolazione nella sintesi di eicosanoidi, inibizione della renina, stimolo alla produzione di fattori natriuretici atriali

EFFETTI DELL’ENDOTELINA SUL RENE

Determina un aumento delle resistenze (afferente>efferente) e la contrazione mesangiale riduzione di flusso e filtrato.

A questo si associa un aumento del volume urinario e dell’escrezione sodica per la liberazione dei fattori natriuretici atriali

L’endotelina sul mesangio determina mitogenesi ed aumento della matrice. Sembrerebbe infatti coinvolta nell’IRA post-ischemica.

FATTORE NATRIURETICO RENALE

A livello renale è stato identificato un altro fattore natriuretico che è strutturalmente identico al natriuretico atriale ed inoltre ha gli stessi effetti.

E’ sintetizzato nelle cellule corticali del nefrone distale

Tappe metaboliche della vitamina D7-deidrocolesterolo (provitamina D)

LUCE SOLARE

Vit D3 (colecalciferolo)25-IDROSSILASI FEGATO

25(OH)D3

Rene 1 -idrossilasi rene (osso) 24-idrossilasi

1,25(OH)2D3 24,25(OH)2D3

Rene

1,24,25(OH)3D3

Risposta omeostatica alla diminuzione della Calcemia

Secrezione di PTH

Attività dell’enzima 1--idrossilasi

Calcitriolo

Assorbimento intestinale di CA e PO4

Effetti sul metabolismo della Vitamina D Effetti sull’osso

Effetti sulla funzione renale

Ricambio osseoRiassorbimento

renale di Ca

Riassorbimento renale di PO4

CaPO4

CaPO4

CaPO4 normale

ERITROPOIETINAGlicoproteina acida di 39 Kd costituita da una singola catena di 165 AA e da 4 catene oligosaccaridiche.

Durante la vita fetale essa è prodotta dal fegato, mentre la produzione renale inizia durante gli ultimi mesi di gestazione e si completa alla nascita, resta comunque una minima attività epatica che può arrivare al 10 % in caso di anemia grave.

La produzione renale avviene nelle cellule endoteliali dei capillari peritubulari della corticale e della midollare alta

EPO: MECCANISMO D’AZIONELo stimolo alla produzione dell’EPO è legato ad un sensore per l’ossigeno localizzato nelle cellule del tubulo prossimale e la cui azione è legata al consumo dell’O2 per il riassorbimento di Na.

E’ certo che alcune molecole partecipano alla trasmissione del segnale: prostaglandine, adenosina, androgeni, composti di ossigeno attivati, agonisti 2-adrenergici, AMP-ciclico e monossido di azoto.

L’adenosina ha un ruolo fondamentale nella biosintesi dell’EPO attraverso la stimolazione di protein-chinasi A che porta alla fosforilazione di proteine nucleari utili per la trascrizione e/o la trasduzione del gene del’EPO.

L’emivita dell’EPO è di circa 3/4 ore