A.C.E.[Angiotensin-converting enzyme]

L'Enzima Convertitore dell'Angiotensina, o enzima di conversione dell'angiotensina o enzima convertitore l'angiotensina, denominato A.C.E. -acronimo inglese di Angiotensin-converting enzyme - è una glicoproteina generalmente di membrana, localizzata sull'endotelio [un tipo particolare di tessuto pavimentoso di derivazione mesenchimale (mesenchima è il tessuto connettivo embrionale) che costituisce il monostrato cellulare che riveste la superficie interna dei vasi sanguigni, dei vasi linfatici e del cuore (endocardio)][dei capillari polmonari, ed ha funzione enzimatica: catalizza specialmente il clivaggio del decapeptide angiotensina I nell'ottapeptide angiotensina II, grazie al taglio degli ultimi due amminoacidi C- terminali . L'angiotensina II è l'effettore più efficace ad azione ipertensiva del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Questo sistema controlla il volume dei liquidi extracellulari e la vasocostrizione delle arterie.La mancata regolazione dell'enzima porta ad un alto tenore di vasocostrizione responsabile dell'ipertensione, per cui l'utilizzo di farmaci ACE-inibitor i è uno dei rimedi farmacologici nella cura dell'ipertensione.

Il complesso sistema renina-angiotensina-aldosterone presiede quindi alla regolazione della pressione arteriosa, cioè della forza esercitata dal sangue sulle pareti delle arterie, da cui dipende

l'adeguata perfusione di sangue a tutti i distretti corporei; tale pressione è influenzata, tra l'altro, dalla quantità di sangue che il cuore spinge quando pompa, dalla sua forza di contrazione e dalle resistenze che si oppongono al libero scorrere del torrente ematico. Ebbene, il sistema renina-angiotensina-aldosterone, come detto precedentemente, agisce da un lato incrementando il volume del sangue [attraverso lo stimolo su sintesi e rilascio di aldosterone dalla corteccia surrenale: l’aldosterone è un ormone che gioca un ruolo importante nel mantenere le concentrazioni normali di sodio e potassio nel sangue, nel controllo del suo volume e della pressione sanguigna.

La Renina è un enzima che controlla la produzione di aldosterone. La renina è prodotta dai reni e controlla l’attivazione dell’ormone angiotensina, che stimola la produzione di aldosterone da parte delle ghiandole surrenali. Il rene rilascia la renina quando c’è un abbassamento di pressione arteriosa o un decremento della concentrazione di cloruro di sodio nei tubuli renali. La renina catalizza la trasformazione della proteina del sangue angiotensinogeno in angiotensina I, che è convertita da un secondo enzima in angiotensina II. L’angiotensina II causa vasocostrizione e stimola la produzione di aldosterone. Questo aumenta la pressione sanguigna e mantiene sodio e potassio a livelli normali. Alcune patologie possono portare ad una sovrapproduzione di aldosterone (iperaldosteronismo, che è solitamente chiamato aldosteronismo) o ad una scarsa produzione (ipoaldosteronismo). Dal momento che renina ed aldosterone sono così correlati tra loro, le due sostanze sono spesso misurate insieme per identificare la causa di una anormale concentrazione di aldosterone], e dall'altro inducendo vasocostrizione con aumento significativo della pressione arteriosa.Ci accorgiamo di questo fenomeno quando innaffiando l'orto con un tubo di gomma ne riduciamo il calibro con le dita per aumentare la distanza raggiunta dal getto d'acqua. Altrettanto intuitivo è il fatto che questo, e con esso la pressione idrica, aumenta e diminuisce mano a mano che apriamo o chiudiamo, rispettivamente, il rubinetto. Lo stesso effetto è indotto dall'aldosterone che, come visto, è l’ormone sintetizzato dalla corteccia del surrene sotto lo stimolo del sistema renina-angiotensina. L'aldosterone agisce infatti sulla parte distale dei nefroni (unità funzionali del rene, vedere immagini a seguire), dove determina una diminuzione dell'escrezione di sodio e di acqua, ed un aumento dell'escrezione di potassio e ioni idrogeno. La ritenzione di sodio e acqua da parte del rene aumenta il volume plasmatico e la pressione arteriosa, proprio come nell'esempio dell'acqua e del rubinetto.

Il centro di controllo primario del sistema renina-angiotensina si trova a livello renale, e più precisamente nelle cellule dell'apparato iuxtaglomerular e , dove viene prodotto e immagazzinato l'ormone proteolitico renina.

Il suo effetto biologico lo porta ad agire su una proteina plasmatica sintetizzata dal fegato, chiamata angiotensinogeno, trasformandola nel decapeptide angiotensina I. Questa proteina ematica viene a sua volta trasformata da un enzima di conversione (il cosiddetto ACE, ricordo acronimo di Angiotensin Converting Enzyme) nell'octapeptide angiotensina II, la quale subisce un'ulteriore lisi enzimatica per trasformarsi in angiotensina III ed altri metaboliti, come l'angiotensina IV e l'angiotensina.

L'angiotensina III, in misura minore l'angiotensina I, ed in modo particolare l'angiotensina II (che rappresenta il più potente vasocostrittore del nostro organismo), sono responsabili dei già citati effetti biologici del sistema renina-angiotensina, che espletano tramite interazione con specifici recettori (AT1 e AT2). Tra i due, i più rappresentativi sono gli AT1, che, quando stimolati dal ligando:

- favoriscono la contrazione della muscolatura liscia delle arteriole e di quella striata del miocardio (effetto inotropo positivo).

- stimolano il centro della sete e la produzione di aldosterone, favorendo il riassorbimento del sodio ed aumentando la volemia (che incrementano anche direttamente agendo a livello del tubulo renale, con azione simile allo stesso aldosterone e all'ADH).

I recettori AT2 sono più rappresentati nei tessuti fetali, decrescono progressivamente nel neonato e pur avendo un effetto ancora incerto sembrano ricoprire un ruolo nello sviluppo tissutale. Il sistema renina-angiotensina viene quindi attivato ogni qualvolta si verificano in modo acuto condizioni che portano ad una notevole caduta dei valori pressori , ad esempio un trauma con perdita di sangue. L'emivita della renina - che viene degradata a livello epatico - è infatti breve, nell'ordine dei 10-20 minuti; analogo discorso per l'angiotensina II, che viene rapidamente

distrutta nei letti capillari periferici da numerosi enzimi chiamati angiotensinasi. L'angiotensinogeno, al contrario, è normalmente presente ad alti livelli nel plasma e possiede un'emivita prolungata.

Alcuni farmaci attivi sul sistema renina-angiotensinaAntagonisti del recettore per l'angiotensina II

•Losartan• Telmisartan • Irbesartan • Olmesartan • Valsartan

ACE Inibitori

•Benazepril (Cibacen)• Captopril (Lopirin, Tensobon)•Cilazapril (Dynorm)• Enalapril (Xanef)• Fosinopril (Fosinorm, Dynacil)•Imidapril (Tanatril)• Lisinopril (Acerbon, Coric)•Moexipril (Fempress)• Perindopril (Coversum®, Preterax)•Quinapril (Accupro)• Ramipril (Delix, Vesdil, Triatec)•Spirapril (Quadropril)•Trandolapril (Gopten, Udrik)

Come anticipato, l'intero sistema renina-angiotensina viene primariamente regolato a livello renale. Il passaggio in circolo della renina è infatti stimolato da tutti quei fattori che determinano ipotensione, come ipovolemia, deplezione di sodio, vasodilatazione e fattori che la favoriscono (glucagone, bradichinina, PGE2, PGE1).Nota: PGE1 e PGE2 sono prostaglandine (così chiamate perché scoperte per la prima volta nel 1930 nella prostata delle pecore). Sono noti svariati gruppi di prostaglandine, indicate dalla sigla PG seguita da lettere che vanno dalla A alla I (PGA, PGD, PGE ecc.). Le loro funzioni variano sensibilmente a seconda della famiglia di appartenenza.

Le prostaglandine influenzano importanti eventi fisiologici: dalla coagulazione del sangue al mantenimento del bilancio elettrolitico; dalla protezione delle mucose gastriche all'azione sul meccanismo dell'infiammazione (determinano l'ampiezza e la durata della reazione infiammatoria regolando a livello locale l'irrorazione sanguigna e controllano la permeabilità vasale consentendo la formazione di essudati). L'interferenza con il metabolismo delle prostaglandine infatti è il principale meccanismo d'azione dei farmaci antinfiammatori. Inoltre modulano la risposta immunitaria (mobilitazione dei macrofagi e dei e leucociti).All'interno dello stesso gruppo, però, esistono differenze fondamentali: ad esempio le PGE di prima e terza serie (PGE1 e PGE3) sono vasodilatatrici, regolano la coagulazione, abbassano il colesterolo LDL, aumentano il colesterolo HDL, svolgono azione antinfiammatoria. Quelle di seconda serie (PGE2) hanno l'effetto opposto: causano ritenzione idrica, aggregazione piastrinica, infiammazioni, aumento della pressione sanguigna.

Quelle più studiate per i loro effetti sulla salute sono proprio le PGE1 e PGE2 che derivano dai grassi omega 6, il cui capostipite è l'acido linoleico (LA) e le PGE3 che provengono dai grassi omega 3, il cui capostipite è l'acido linolenico (LNA).

Come si formano? Le prostaglandine PGE1 e PGE2 vengono prodotte a partire da LA, che si trasforma in acido gamma-linolenico (GLA) grazie all'attività enzimatica della delta-6-desaturasi e della elongasi. Il GLA si trasforma a sua volta in acido diomogamma-linolenico (DGLA) grazie a una elongasi e poi in acido arachidonico (AA) ad opera dell'enzima delta-5-desaturasi. Il DGLA si trasforma in PGE1 e l'AA in PGE2.Per contro, il passaggio in circolo di renina, e con esso gli effetti ipertensivi dell'angiotensina II, sono inibiti dall'ipervolemia, dall'ipertensione, dalla ritenzione di sodio, dalla vasocostrizione e dai fattori che la favoriscono (mineralcorticoidi, vasopressina-diuretina, che induce anche ipervolemia favorendo il riassorbimento idrico a livello renale). Esiste, infine, un controllo feed-back negativo per cui la produzione di renina è inibita dal suo stesso prodotto, che è appunto l'angiotensina II. La regolazione del sistema renina angiotensina è altresì, pesantemente, influenzata dall'attività dell'ACE, dal momento che l'angiotensina I generata dal taglio proteolitico della renina incrementa nettamente la sua attività soltanto dopo essersi trasformata in angiotensina II ad opera del suddetto enzima di conversione. Tale enzima, particolarmente espresso a livello dell'endotelio vascolare polmonare, agisce anche sulla bradichinina (che ha azione vasodilatatoria), trasformandola in prodotti inattivi.NOTA: La bradichinina è un neurotrasmettitore peptidico prodotto localmente nei tessuti dell'organismo, molto spesso come reazione in seguito a un trauma fisico. La bradichinina aumenta la permeabilità dei vasi, inoltre rilassa le cellule muscolari dei vasi dando vasodilatazione in quel distretto. I tessuti dell'organismo, comunque, non sono un semplice "bersaglio" dell'angiotensina, ma sono essi stessi in grado di produrla localmente tramite diversi enzimi. Aldilà delle azioni fin qui descritte e note ormai da tempo, in questi ultimi anni l'attenzione dei ricercatori si sta concentrando sul sistema renina-angiotensina (SRA) tissutale, chiamato in causa in eventi quali la formazione di placche ateromasiche e fenomeni proliferativi delle pareti vascolari. In molte persone il sistema renina-angiotensina circolante e tissutale è eccessivo od abnorme , fino a rivestire un ruolo patologico caratterizzato essenzialmente da ipertensione. In questi casi vengono utilizzati i cosiddetti farmaci ACE-inibitori, che riducono la sintesi di angiotensina II e di aldosterone, riequilibrando i valori pressori. Altri medicinali di più recente produzione, i sartani, espletano lo stesso effetto bloccando i recettori AT1 dell'angiotensina.Oltre a favorire la contrazione delle cellule muscolari lisce, l'angiotensina - se prodotta cronicamente in misura eccessiva - ne stimola anche l'iperplasia. Gli ACE-inibitori vengono quindi utilizzati nel trattamento della micro e macroangiopatia diabetica, grazie anche al loro effetto vasodilatatorio mediato dall'inibizione sulla degradazione della bradichinina (che porta ad un aumento della produzione di ossido nitrico ed altre sostanze vasoattive, come l'EDFH, con effetto antiaggregante ed antiproliferativo). L'aumento della bradichinina e di altre chinine, tuttavia, determina anche alcuni effetti collaterali tipici di questi farmaci, come la tosse secca stizzosa e l'angioedema. Questi farmaci vengono inoltre impiegati nel trattamento dei post-infartuati, dello scompenso cardiaco cronico (riducono la pressione arteriosa e l'ipertrofia miocardica, e influenzano positivamente il rimodellamento ventricolare dopo infarto miocardico) e della nefropatia diabetica; probabile anche un effetto antitrombotico - antiaterogeno e la conseguente utilità nella prevenzione secondaria della cardiopatia ischemica. I sartani, al contrario, non inibiscono la degradazione della bradichinina e di altre chinine, ed hanno quindi minori effetti collaterali.

I sartani, come visto, sono antagonisti del recettore AT1, ovvero, bloccano l'attivazione dei recettori AT1 dell'angiotensina II. Questo provoca direttamente tra le altre cose vasodilatazione, riduzione della secrezione di vasopressina, riduzione della sintesi e secrezione di aldosterone. L'effetto combinato di questo è l'abbassamento della pressione sanguigna.

Laboratoristicamente è possibile eseguire il dosaggio dell’A.C.E.

In presenza di sarcoidosi, che è un disordine sistemico di origini ignota che spesso colpisce i polmoni ma che può anche colpire molti altri organi, inclusi gli occhi, la pelle, i nervi, il fegato e il cuore, sono presenti elevati livelli di ACE. Spesso la sarcoidosi è associata allo sviluppo di granulomi, piccole masse di tessuto simil-tumorale composto da cellule infiammatorie e immunitarie e tessuto fibroso, che creano dei noduli sotto la cute e in altre parti del corpo. I granulomi cambiano la struttura dei tessuti circostanti e, se in quantità elevata, possono infiammarli e danneggiarli tanto da interferire con le loro normali funzioni. Le cellule poste ai margini del granuloma possono produrre una grande quantità di ACE perciò la quantità di ACE nel sangue aumenta quando aumenta la quantità di granulomi correlati alla sarcoidosi . Il test può essere utilizzato nel monitoraggio della malattia e per valutare l’efficacia del trattamento con corticosteroidi. Livelli aumentati di ACE in persone con segni e sintomi di sarcoidosi permettono di escludere la presenza di altre patologie. Infatti i suoi livelli sono aumentati nel 50-80% di casi di sarcoidosi. Il riscontro di elevati livelli di ACE permette quindi la conferma della diagnosi della malattia.

Livelli normali di ACE invece non permettono di escludere la sarcoidosi, che può essere presente anche in assenza di elevati livelli di questo enzima. È infatti possibile avere valori normali di ACE pur in presenza di sarcoidosi, nel caso in cui la malattia sia in una fase precoce, latente o nel caso in cui le cellule non producano elevati livelli di ACE. Inoltre, in corso di sarcoidosi cronica ci sono poche probabilità di osservare elevati livelli di ACE.

In corso di sarcoidosi, è importante conoscere i livelli iniziali di ACE e valutare se questi decrescano in maniera spontanea o in risposta alla terapia. La diminuzione dei livelli generalmente indica una prognosi favorevole. L’aumento dei livelli, d’altro canto, potrebbe indicare sia un processo patologico in fase iniziale che una patologia attiva non rispondente al trattamento.

Il fenomeno ipertensivo, per essere regolato, vede coinvolte diverse classi di farmaci qui sotto indicate:

La figura sottostante esprime le combinazioni dei farmaci che negli studi clinici si sono dimostrate ben tollerate. Le combinazioni più razionali sono espresse con una linea continua di colore verde.