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OPPIOIDI:

Si può in realtà parlare di oppiacei e di oppioidi; e non sono la stessa cosa. Gli oppiacei richiamano la struttura

naturale degli alcaloidi derivati dall’oppio; come Morfina, Codeina, Tebaina e rispettivi derivati sintetici. Gli oppioidi

non sono altro che tutti i composti agonisti e antagonisti oppioidi naturali e di sintesi. Parleremo principalmente di

oppioidi; inoltre tratteremo degli usi Acuti; Non ci interessa per ora la parte delle tossicodipendenze.

Gli oppioidi endogeni si dividono in 3 differenti famiglie neuronali:

-  Pro-opiomelanocortina  β-endorfina

-  Pro-Enkefalina  pentapeptidiMet-Enkefalina, Leu-Enkefalina

-  Pro-dinorfina Dinorfina-A, Dinorfina-B

Queste molecole sono codificate da geni diversi, ed essendo in aree abbastanza separate si è voluto mappare la posiz

dei geni. Esistono 3 diversi tipi di Recettori: μ (1;2), δ(1;2), κ(1;2;3). μ sta per Morfina o Muscolatura liscia, δ sta per

Defence e κ è per il nome del primo agonista.

Successivamente è stato identificato anche un quarto recettore ORL1. Identificato quasi contemporaneamente da 2

diversi laboratori. Si è visto fin dai primi test in laboratorio che stimola le fibre Nocicettive. A questo punto era ora di

dare un nome più comodo a tutti questi recettori… discussioni varie, si è deciso di rinominare solo ORL1 in NOP.

I sistemi di trasduzione del segnale sono basati su recettori a 7TM; TUTTI legati a

proteine Gi/0. La stimolazione di questi recettori ha qunidi effetto INIBITORIO.

Nel caso si ottenesse un effetto eccitatorio, questo è dovuto a un meccanismo

indiretto.. Es: inibizione di un meccanismo inibitorio xP. Il grafico affianco mostra

il meccanismo generale della morfina.

Interazione Ligando-Recettore Gi/0 Riduzione dell’attività dell’Adenilato

Cilcasi Riduzione del cAMP. L’interazione inoltre determina un Efflusso di K+

verso l’esterno della cellula, quindi una Iperpolarizzazione cellulare. La riduzione

del cAMP e l’iperpolarizzazione causano una ridotta entrata del Calcio e una

diminuita conc di Ca++ libero intracellulare. Basse concentrazioni di Ca++

determinano un ridotto rilascio di neurotrasmettitori.

Vediamo ora quali azioni mediano i diversi tipi di recettori:

Il primo sintomi della stimolaizione dei recettori μ è la depressione respiratoria.

La morfina aumenta la soglia a Livello Bulbare. Serve quindi una maggiore

concentrazione di CO2 per avere lo stimolo a respirare. Generlmente una

overdose di oppioidi porta a morte per depressione respiratoria. Hanno inoltre un

marcato effetto euforizzante e generano dipendenza fisica (¿e psicologica?). Gli

agonisti dei recettori δ non sono molto usati, e hanno prevalentemente solo un

effetto analgesico medio. I recettori κ sono invece abbastanza sfruttati. Causano

una minore costrizione pupillare, non danno euforia e generano una lieve

dipendenza fisica. In compenso sono responsabili di Disforia.. Cmq.. basta leggerela tabella…       

Di Analgesici Narcotici  – (Agonisti) ce ne sono di moltissimi:

Il Capostipite è la MORFINA: Agonista μ più potente, azione rapida, molto lipofila

(supera facilmente la BEE)

Invece il METADONE è un agonista μ somministrabile per via Orale (os) ha

un’azione più lenta ma duratura. Usato per la disintossicazione per curare la

dipendenza fisica.. Ovviamente non ha effetto euforizzante.

Buprenorfina.

Di ANTAGONISTI ci sono il: NALOXENE e il NALTREXONE.Il NALOXENE è definito il farmaco salvavita in caso di overdose da oppioidi. Agisce in pochi minuti ed è somministrato

per via endovenosa. Se a 20 min dalla prima somministrazione il paziente non risponde si tenta con un’altra

somministrazione . Se il paziente non risponde, significa che NON è overdose da Oppioidi. New Diagnosi  

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FARMACOCINETICA DELLA MORFINA:

Ha un assorbimento irregolare, si accumula nei tessuti e solo un 20% attraversa la BEE, Viene metabolizzata a livello

epatico per glucurunazione (il metabolita è attivo). L’eliminazione è per via renale. Il tempo di emivita è di circa 2 ore.  

Si è tentato quindi di miglirare le caratteristiche farmacocinetiche della morfina…e si sviluppò l’ EROINA. Più lipofila.

Dunque… Se gli oppioidi hanno effetti analgesici narcotici; i

recettori si troveranno sulle vie del dolore. Esistono 2 vie:-  Neospinotalamico corticale

-  Paleospinotalamico corticale

Gli effetti centrali sono quindi analgesia con effetto sia

sulla percezione che sulla reazione al dolore.

Altri Effetti ACUTI centrali sono:

-  Sonnolenza e ansiolisi: non agisce realmente

come ansiolitico.. semplicemente abbassa il dolore..

quindi si riduce anche lo stato d’ansia. 

-  Depressione respiratoria: dovuta a un aumento

della soglia bulbare che causa una ridotta

sensibilità alla CO2.-  Effetto antitosse: Non può però essere usata la

Morfina.. in caso di effettivo bisogno si usano

la Codeina (che è sottoposta alla stessa

normativa della Morfina); altrimenti il

Destrometorfano; privo dell’effetto di depressione respiratoria e senza potenziale d’abuso. Non va incontro a

tolleranza o dipendenza. E’ un farmaco da banco.  

-  Miosi: Riduzione della pupilla

-  Emesi: L’uso di questi farmaci può causare Emesi. Questo è dovuto all’attivazione del CTZ del tronco

cerebrale inoltre agisce a livello

vestibolare.

Sempre parlando degli effetti acuti a livello centrale si ha quello EUFORIZZANTE:questo effetto è alla base dei processi di gratificazione e di rinforzo che poi

portano all’abuso. 

La dopamina è considerato il neurotrasmettitore del

Piacere. Tutte le sostanze che provocano piacere determinano un

aumento della dopamina in unarea del cervello chiamata “nucleus

accumbens”. Ma una sostanza come la morfina, che

attiva recettori inibitori come può provocare un

effetto eccitatorio?? Inibisce i neuroni inibitori.

I recettori Oppioidi sono presenti sui Neuroni Gabaergici

che determinano un’inibizione del neurone

dopaminergico.

Passiamo ora agli Effetti Acuti PERIFERICI:i recettori degli oppioidi sono presenti anche in altri

organi.

-  Sistema Cardiovascolare: determinano

ipotensione ortostatica si pensa mediata dalla liberazione di Istamina in seguito all’interaz opp -recettore.

Bradicardia.

-  Apparato digerente: diminuzione delle secrezioni, diminuzione dell’attività propulsiva (loperamide) e

aumento del tono degli sfinteri. Nell’antichità veniva usato dagli arabi nel trattamento delle dissenterie.  

-  Apparato Uro-Genitale: riduzione della diuresi e della motilità uterina. 

-  Cute: Rossore e orticaria 

-  Sistema immunitario: Diminuzione del numero e dell’attività leucocitaria(problema scambio siringhe,AIDS) 

INDICAZIONI (MORFINA): Si usa principalmente per dolore neoplastico e post-operatorio. Per tosse e Diarrea si usano Codeina oloperamide. Non si dovrebbe MAI trattere un dolore non diagnosticato, Vanno EVITATE le somminist ripetute. Essendo il

metabolismo a lvl epatico può causare Epato e Nefropatie. Il sovradosaggio (acuto) provoca depressione respiratoria, quello

cronico determina fenomeni di Tolleranza e Dipendenza.

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