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OPPIOIDI:
Si può in realtà parlare di oppiacei e di oppioidi; e non sono la stessa cosa. Gli oppiacei richiamano la struttura
naturale degli alcaloidi derivati dall’oppio; come Morfina, Codeina, Tebaina e rispettivi derivati sintetici. Gli oppioidi
non sono altro che tutti i composti agonisti e antagonisti oppioidi naturali e di sintesi. Parleremo principalmente di
oppioidi; inoltre tratteremo degli usi Acuti; Non ci interessa per ora la parte delle tossicodipendenze.
Gli oppioidi endogeni si dividono in 3 differenti famiglie neuronali:
- Pro-opiomelanocortina β-endorfina
- Pro-Enkefalina pentapeptidiMet-Enkefalina, Leu-Enkefalina
- Pro-dinorfina Dinorfina-A, Dinorfina-B
Queste molecole sono codificate da geni diversi, ed essendo in aree abbastanza separate si è voluto mappare la posiz
dei geni. Esistono 3 diversi tipi di Recettori: μ (1;2), δ(1;2), κ(1;2;3). μ sta per Morfina o Muscolatura liscia, δ sta per
Defence e κ è per il nome del primo agonista.
Successivamente è stato identificato anche un quarto recettore ORL1. Identificato quasi contemporaneamente da 2
diversi laboratori. Si è visto fin dai primi test in laboratorio che stimola le fibre Nocicettive. A questo punto era ora di
dare un nome più comodo a tutti questi recettori… discussioni varie, si è deciso di rinominare solo ORL1 in NOP.
I sistemi di trasduzione del segnale sono basati su recettori a 7TM; TUTTI legati a
proteine Gi/0. La stimolazione di questi recettori ha qunidi effetto INIBITORIO.
Nel caso si ottenesse un effetto eccitatorio, questo è dovuto a un meccanismo
indiretto.. Es: inibizione di un meccanismo inibitorio xP. Il grafico affianco mostra
il meccanismo generale della morfina.
Interazione Ligando-Recettore Gi/0 Riduzione dell’attività dell’Adenilato
Cilcasi Riduzione del cAMP. L’interazione inoltre determina un Efflusso di K+
verso l’esterno della cellula, quindi una Iperpolarizzazione cellulare. La riduzione
del cAMP e l’iperpolarizzazione causano una ridotta entrata del Calcio e una
diminuita conc di Ca++ libero intracellulare. Basse concentrazioni di Ca++
determinano un ridotto rilascio di neurotrasmettitori.
Vediamo ora quali azioni mediano i diversi tipi di recettori:
Il primo sintomi della stimolaizione dei recettori μ è la depressione respiratoria.
La morfina aumenta la soglia a Livello Bulbare. Serve quindi una maggiore
concentrazione di CO2 per avere lo stimolo a respirare. Generlmente una
overdose di oppioidi porta a morte per depressione respiratoria. Hanno inoltre un
marcato effetto euforizzante e generano dipendenza fisica (¿e psicologica?). Gli
agonisti dei recettori δ non sono molto usati, e hanno prevalentemente solo un
effetto analgesico medio. I recettori κ sono invece abbastanza sfruttati. Causano
una minore costrizione pupillare, non danno euforia e generano una lieve
dipendenza fisica. In compenso sono responsabili di Disforia.. Cmq.. basta leggerela tabella…
Di Analgesici Narcotici – (Agonisti) ce ne sono di moltissimi:
Il Capostipite è la MORFINA: Agonista μ più potente, azione rapida, molto lipofila
(supera facilmente la BEE)
Invece il METADONE è un agonista μ somministrabile per via Orale (os) ha
un’azione più lenta ma duratura. Usato per la disintossicazione per curare la
dipendenza fisica.. Ovviamente non ha effetto euforizzante.
Buprenorfina.
Di ANTAGONISTI ci sono il: NALOXENE e il NALTREXONE.Il NALOXENE è definito il farmaco salvavita in caso di overdose da oppioidi. Agisce in pochi minuti ed è somministrato
per via endovenosa. Se a 20 min dalla prima somministrazione il paziente non risponde si tenta con un’altra
somministrazione . Se il paziente non risponde, significa che NON è overdose da Oppioidi. New Diagnosi
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FARMACOCINETICA DELLA MORFINA:
Ha un assorbimento irregolare, si accumula nei tessuti e solo un 20% attraversa la BEE, Viene metabolizzata a livello
epatico per glucurunazione (il metabolita è attivo). L’eliminazione è per via renale. Il tempo di emivita è di circa 2 ore.
Si è tentato quindi di miglirare le caratteristiche farmacocinetiche della morfina…e si sviluppò l’ EROINA. Più lipofila.
Dunque… Se gli oppioidi hanno effetti analgesici narcotici; i
recettori si troveranno sulle vie del dolore. Esistono 2 vie:- Neospinotalamico corticale
- Paleospinotalamico corticale
Gli effetti centrali sono quindi analgesia con effetto sia
sulla percezione che sulla reazione al dolore.
Altri Effetti ACUTI centrali sono:
- Sonnolenza e ansiolisi: non agisce realmente
come ansiolitico.. semplicemente abbassa il dolore..
quindi si riduce anche lo stato d’ansia.
- Depressione respiratoria: dovuta a un aumento
della soglia bulbare che causa una ridotta
sensibilità alla CO2.- Effetto antitosse: Non può però essere usata la
Morfina.. in caso di effettivo bisogno si usano
la Codeina (che è sottoposta alla stessa
normativa della Morfina); altrimenti il
Destrometorfano; privo dell’effetto di depressione respiratoria e senza potenziale d’abuso. Non va incontro a
tolleranza o dipendenza. E’ un farmaco da banco.
- Miosi: Riduzione della pupilla
- Emesi: L’uso di questi farmaci può causare Emesi. Questo è dovuto all’attivazione del CTZ del tronco
cerebrale inoltre agisce a livello
vestibolare.
Sempre parlando degli effetti acuti a livello centrale si ha quello EUFORIZZANTE:questo effetto è alla base dei processi di gratificazione e di rinforzo che poi
portano all’abuso.
La dopamina è considerato il neurotrasmettitore del
Piacere. Tutte le sostanze che provocano piacere determinano un
aumento della dopamina in unarea del cervello chiamata “nucleus
accumbens”. Ma una sostanza come la morfina, che
attiva recettori inibitori come può provocare un
effetto eccitatorio?? Inibisce i neuroni inibitori.
I recettori Oppioidi sono presenti sui Neuroni Gabaergici
che determinano un’inibizione del neurone
dopaminergico.
Passiamo ora agli Effetti Acuti PERIFERICI:i recettori degli oppioidi sono presenti anche in altri
organi.
- Sistema Cardiovascolare: determinano
ipotensione ortostatica si pensa mediata dalla liberazione di Istamina in seguito all’interaz opp -recettore.
Bradicardia.
- Apparato digerente: diminuzione delle secrezioni, diminuzione dell’attività propulsiva (loperamide) e
aumento del tono degli sfinteri. Nell’antichità veniva usato dagli arabi nel trattamento delle dissenterie.
- Apparato Uro-Genitale: riduzione della diuresi e della motilità uterina.
- Cute: Rossore e orticaria
- Sistema immunitario: Diminuzione del numero e dell’attività leucocitaria(problema scambio siringhe,AIDS)
INDICAZIONI (MORFINA): Si usa principalmente per dolore neoplastico e post-operatorio. Per tosse e Diarrea si usano Codeina oloperamide. Non si dovrebbe MAI trattere un dolore non diagnosticato, Vanno EVITATE le somminist ripetute. Essendo il
metabolismo a lvl epatico può causare Epato e Nefropatie. Il sovradosaggio (acuto) provoca depressione respiratoria, quello
cronico determina fenomeni di Tolleranza e Dipendenza.
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