Gli Oppioidi sono indicati nel DN? SI

Stefano Tamburin

Incontro Nazionale Neurofisiologia: Nuove Strategie  

“Controversie sulla diagnosi e terapia del dolore

neuropatico” Palermo, 29-30 novembre 2012

Università di Verona Dipartimento di Scienze Neurologiche, Neuropsicologiche, Morfologiche e Motorie

R E C E TTO R I O P P IO ID I

• Analgesia sovraspinale

• Euforia• Bradicardia• Depressione respiratoria• Sedazione• Dipendenza

Analgesia spinale e

sovraspinale Disforia

• Disforia• Allucinazioni

• Analgesia spinale esovraspinale• Sedazione• Miosi

EncefalineDinorfine

-Endorfine

Inibizione tosse Nucleo del tratto solitario, nucleo commissurale, nucleo Ipotensione ortostatica ambiguo, locus coeruleus, nuclei ipotalamici

Depressione respiratoria 2 Sostanza reticolare ponto-bulbare, nucleo del tratto solitario, nucleo motore dorsale del vago

Nausea e vomito , Area postrema (CTZ)

Effetti dei recettori degli oppioidi nel SNC

Miosi , Nucleo di Edinger-Westphal, collicolo superiore

Inibizione vasopressina Ipotalamo, ipofisi posteriore

Altri effetti endocrini , Ipotalamo, infundibolo, amigdala

Comportamento , , Amigdala, sistema setto-ippocampale, corteccia, talamo Affettività, memoria mediale, VTA, nucleo accumbens

Catalessia, acinesia 2 Nucleo accumbens

NEJM 2004; 351:2827-2831

Meccanismo d’azione degli oppioidi Agonisti puri, agonisti parziali ed antagonisti

Activity of Opioid: Agonists, Partial Agonists, and Antagonists at Opioid Receptors

MorphineOxycodoneMethadoneBuprenorphineFentanyl/sulfentanylIdromorphonePentazocineNaloxone

AgAgAgpAgAgAgAntAnt

AgAgAgUnknown--AgAnt

------AgAnt

Mu Kappa Sigma

Agent

Ag = Agonist, Ant = Antagonist, pAg = Partial Agonist

Receptor Type

Curve dose-effetto di agonisti puri e parziali

0

100

50

agonista puro

buprenorfina

DE50DE50

Efficacia

Dose (log)

Risp

osta

(%)

Oppioidi e presenza/assenza di effetto ceiling

Dose (log)

100

morfina

codeina

DE 50 DE 50

fentanil

Potenza

0

50

Risp

osta

(%)

DE 50

aspirina

DE 50

Short-acting opioids VS• Codeine

• Hydromorphone

• Morphine

• Oxycodone

• Tramadol

Long-acting opioids• Methadone• Morphine CR• Oxycodone CR• Fentanyl transdermal• Tapentadol CR

Moderate opioids VS Strong opioids• Codeine• Tramadol

• Hydromorphone• Morphine• Oxycodone• Methadone• Fentanyl

TAPENTADOLO• Agonista mu + inibitore reuptake NA• In formulazione RP • Non è profarmaco e non ha metaboliti attivi• Escrezione quasi completamente renale• Dose iniziale: 50 mg/12 ore

NNT (riduzione NRS > 50%) = 3

Tramadol for neuropathic pain

Duehmke RM, Hollingshead J, Cornblath DR, 2009

NP reduction (at least 50%)

Side effects

NNT = 3.8 (2.8 – 6.3)NNH = 8.3 (5.6 – 17.0)

• Positive trials of oxycodone in diabetic PN and PHN (Gimbel et al., 2003; Watson et al., 1998, 2003)

• Positive trial of methadone in mixed types of NP (Morley et al., 2003)• Positive trial of morphine in PHN (Raja et al., 2002)

Opioids for neuropathic painShort-term studies

Eisenberg E, McNicol ED, Carr DB, 2009

Opioids for neuropathic painIntermediate-term studies

Eisenberg E, McNicol ED, Carr DB, 2009

NNH: nausea & constipation = 4.2, drowsiness = 6.2, dizziness = 7.1, vomiting = 8.3

Linee guida – Revisioni EBM

Revisione di Finnerup et al., Pain 2005, 2010

Linee guida EFNS – Attal et al., 2006, 2010

Revisione Cochrane – Cruccu et al., 2006

Linee Guida CPS – Moulin et al., 2007

Linee Guida IASP & NeuPSIG - Dworkin et al., 2007

TCA Gabapentin or Pregabalin

SNRI Topical Lidocaine*

Tramadol or CR Opioid Analgesic

Fourth Line Agents †

Add additional agents sequentially if partial but inadequate pain relief ‡

5% gel or cream - useful for focal neuropathy such as postherpetic neuralgia. Lidocaine patch not available in Canada. e.g. Cannabinoids, methadone, lamotrigine, topiramate, valproic acid.Do not add SNRI to TCA

SNRI: serotonin/noradrenaline reuptake inhibitor; TCA: tricyclic antidepressant; CR: controlled-release

*

†‡

1st

2nd

3rd

J. Pain Res. Manage. 12:13-21, 2007

Canadian Pain Society guidelines

IASP & NeuPSIG Guidelines – Dworkin et al., 2007

Connor & Dworkin, 2009

EFNS task force algorithm

N. Attal, G. Cruccu, M. Haanpää, P. Hansson, T.S. Jensen, T. Nurmikko, C. Sampaio, S. Sindrup, P. Wiffen. Treatment of Neuropathic Pain. In: European Handbook of Neurological Management (M Brainin and RAC Hughes, eds.), chapter 29, Blackwell, Oxford, 2006.

Connor & Dworkin, 2009

CONCORDANZA TRA LINEE GUIDA DIVERSE

Effetti collaterali degli oppioidi• Stipsi: mediato da recettori mu a livello enterico• Ritenzione urinaria• Nausea, vomito: mediato da recettori tronco• Prurito, flushing: mediato da recettori tronco con rilascio istamina• Depressione respiratoria, aritmia: mediato da recettori tronco

(mu)• Sedazione: effetto sovraspinale (kappa)• Confusione, allucinazioni: effetti sovraspinali (sigma) • Ipogonadismo e calo libido: effetto ipotalamico• Effetti di tipo neuropsicologico: segnalati in pazienti oncologici

• Effetto immunosoppressivo: descritto, soprattutto per morfina e fentanly ma anche dolore non trattato agisce da immunosoppressore

Strategie per ridurre gli effetti collateraliTolleranza ad effetti collaterali precoce Profilo di effetti collaterali variabile per i singoli

farmaci Aumentare con piccoli incrementi il dosaggio Ruotare gli oppioidi Eventuale sospensione del farmaco (drug

holiday)

http://itunes.apple.com/it/app/opioid-converter/id358992558?mt=8

Problems with chronic use of opioids

• Tolerance

• Physical dependence

• Pseudoaddiction

• Addiction

Tolerance

• A physiologic state resulting from regular use of a drug in

which an increased dosage is needed to produce the same

effect or a reduced effect is observed with a constant dose

• Occurs to both analgesic and adverse effects

• Hyperalgesia: diminished drug effect over time due to

ongoing drug exposure, i.e.: takes higher dose to get relief

• Does NOT imply or cause addiction

• Production of anti-opioids (CCK)• Mu receptor desensitization• NMDA receptor activation

Physical Dependence

• Physiologic changes that occur with ongoing exposure to

opioids (similarly to other medications, e.g.: beta blockers,

anti-depressants, etc.)

• Signs/symptoms of opioid withdrawal: tachycardia, nausea,

vomiting, diarrhea, rhinorrhea, lacrimation, yawning, anxiety

• Avoid withdrawal syndrome by tapering dose by 50% every 2-

3 days

• Does NOT imply or cause addiction

Pseudoaddiction

• Aberrrant behaviors as a result of under-treated pain:

– “clock-watching”

– aggressive complaining

– requesting specific drugs

– unsanctioned dose escalation

• Behaviors resolve when effectively treated

• May inappropriately stigmatize patients

Addiction (Psychological Dependence)• Psychological dependence on a drug• Fundamental features include: Loss of control over use Preoccupation with obtaining opioids despite adequate pain control

(craving) Continued use despite adverse consequences

• Behaviors more likely to be related to addiction: Prescription forgery Stealing or “borrowing” drugs Multiple episodes of prescription “loss” Concurrent abuse of related illicit drugs Selling prescription drugs

The neurobiology of opiate addiction• Coinvolge sistema DA-ergico mesolimbico, nucleo

accumbens ed altre aree limbiche• Fenomeno complesso meno studiato rispetto alla

dipendenza da psicostimolanti, plurifattoriale Predisposizione genetica Fattori socio-ambientali Profilo psicologico e patologie psichiatriche Periodo della vita in cui viene somministrato il farmaco

(soprattutto adolescenza)

Long-term opioid management for chronic non-cancer pain

Noble M, Treadwell JR, Tregear SJ, Coates VH, Wiffen PJ, Akafomo C, Schoelles KM, 2010

26 studies, total of 4893 participants (25 uncontrolled trials, 1 RCT)

Oral opioids (k= 12, n = 3040), transdermal opioids (k = 5, n = 1628), or intrathecal opioids (k = 10, n = 231)

Drop-outs because of side effects: oral 22.9%, transdermal 12.1%, intrathecal 8.9%

Drop-outs because of insufficient pain relief: oral 10.3%, intrathecal 7.6%, transdermal 5.8%

Signs of opioid addiction: 0.27% of participants

Findings on quality of life and functional status inconclusive

• Abuso/dipendenza solo in una piccola percentuale di pazienti• La percentuale può essere ulteriormente ridotta con un’attenta anamnesi volta ad identificare

precedenti o intercorrenti problemi di alcolismo o abuso/dipendenza da farmaci.

Recommendations for using opioids in chronic non-cancer pain – 1 –

Kalso, 2003; AAPM, 2009; ASA, AGS

La terapia con oppioidi va presa in considerazione nel DN se altre terapie sono inadeguate e dopo un ragionevole periodo di tempo

Utilizzare oppioidi in politerapia nel DN, soprattutto se oppioidi forti

Scopo della terapia è riduzione del dolore e miglioramento della qualità della vita e dello stato funzionale

Valutare dolore (VAS/NRS), QoL, stato funzionale prima e dopo la terapia (eventuale diario tenuto dal paziente)

Bilanciare miglioramento di queste variabili ed eventuali effetti collaterali

Valutare status psico-sociale del paziente e rischio di dipendenza

Recommendations for using opioids in chronic non-cancer pain – 2 –

Kalso, 2003; AAPM, 2009; ASA, AGS

Preferire formulazioni a rilascio prolungato ad orari regolari

Partire con il dosaggio più basso ed incrementare lentamente Evitare farmaci a breve durata (ideali per ‘breakthrough pain’) Evitare cerotti transdermici perchè l’assorbimento può essere

irregolare con rischio di sotto- o sovra-dosaggio

Recommendations for using opioids in chronic non-cancer pain – 2 –

Kalso, 2003; AAPM, 2009; ASA, AGS

0

1

2

3

4

5

6

7

8

Germani

a

Danimarc

aAus

tria

Norveg

ia

Regno

Unito

Svizze

raSve

zia

Finlan

diaOlan

daBel

gioFra

ncia

Spagna Ita

liaIrla

nda

Spesa pro capite per farmaci oppioidi in alcuni Paesi Europei (2007)

€

Per os Transdermico % %

DK 65 28I 22 68

Monitorare il trattamento Efficacia su dolore, QoL, stato funzionale (diario autocompilato) Effetti collaterali Utilizzo di altri farmaci

Il trattamento con oppioidi va continuato per il minor tempo possibile

Recommendations for using opioids in chronic non-cancer pain – 3 –

Evitare agonisti parziali (i.e.: buprenorfina) Efficacia minore di agonisti puri Problematico il successivo switch ad agonisti puri Possibili ‘crisi da astinenza’ in pazienti già trattati con agonisti puri

Kalso, 2003; AAPM, 2009; ASA, AGS

Kalso, European Journal of Pain, 2003

Chiarire al paziente obiettivi ed effetti collaterali della terapia Alcuni Autori consigliano un ‘contratto’ per sottolineare

l’importanza del coinvolgimento del paziente

Recommendations for using opioids in chronic non-cancer pain – 4 –

Can Fam Phys, 2011

Maximum pain relief to opioid is slightly larger than to other drugs (clinical relevance doubtful )

Common side effects Weak EBM base for long-term administration of opioids Recommendations often based on expert opinion rather than RCT