Morfinae dipendenza dagli oppioidi

Diminuita sensibilità alla Co 2

Solo ad alte dosi

CTZ

Stimolazione parasimpatica

Inibizione NA, Ach. Motilità vie biliari

. Infarto, edema polmonare,

Potenziamento della stimolazione parasimpatica dell’occhio causata da morfina

MORFINA

Somministrazione:Morfina solfato/cloridratoOrale; IM; SC, EV, Epidurale; Intratecale; Intrarticolare

Assorbimento: Biodisponibilità orale 25%

Distribuzione:Legame proteico: 30% -Passa la BEE e placentareEmivita plasmatica: 2 – 3 ore

Metabolismo:Epatico: Glicuronazione → morfina-6-glicuronide (metabolita attivo) → Morfina-3-glicuronide

Eliminazione:Renale: metaboliti (morfina-3-glicuronide)Biliare, fecale: glicuronidi (10%)

FARMACOCINETICA

(MS Contin ®)

Metabolismomorfina

Attivo, molto potente

and urine

UGT: UDP-glucuronosyl-transferase

Azioni ormonaliInibizione di:

ormone di liberazione della gonadotropina, CRH, GRH

ormone luteinizzante e follicolo-stimolante

ormone adrenocorticotropo

beta-endorfina

livelli di testosterone e cortisolo

Aumento di:

prolattina (dopamina)

Effetti collaterali della morfina

Altri analgesici oppiacei

.

.

Farmaci che interagiscono con gli analgesici oppiacei

Coliche biliari, asma, prostatismo

Alcune azioni della codeina

destrometorfano

Tolleranza e dipendenza alla morfina

Definizione di “Abuso”

Uso non terapeutico della sostanza.

Autosomministrazione di una sostanza secondo modalità che si discostano dalle norme mediche e sociali condivise

Definizione di “Tossicodipendenza”

Condizione patologica caratterizzata da perdita del controllo dei comportamenti di assunzione e gravi conseguenze sulla vita sociale dell’individuo

IL FENOMENO DELLA TOSSICODIPENDENZA E’COSTITUITO DALL’INSIEME DI TRE FATTORI

1) La sostanza d’abuso

2) Il consumatore

3) L’ambiente sociale in cui si verifica l’incontro tra la sostanza ed il consumatore

TOSSICODIPENDENZA

La tossicodipendenza deve essere considerata una “malattia cronica” a carattere ed andamento recidivanti

Tossicodipendente si definisce un individuo che, come risultato di ripetute somministrazioni di una sostanza d’abuso, diventa:

1) Dipendente dagli effetti della sostanza assunta

2) Ha un desiderio incontrollabile di continuare ad assumerla (CRAVING)

3) Mostra una marcata tendenza ad aumentarne la dose

Internalizzazionerecettori

• riduzione dei livelli di sodio intracellulare con riduzione della attività Na/K-

ATPasi

• dimerizzazione tra recettori oppioidi di tipo diverso con reazioni sinergiche o interferenze di agonisti per un tipo di recettore sui recettori di un altro tipo.

Oppioidi - Tolleranza

Meccanismi ipotizzati

• A breve termine: riduzione

dell’accoppiamento tra il recettore oppioide e la proteina G, con perdita della capacità di scambiare GDP con GTP

• A lungo termine: desensibilizzazione e down-regolazione recettoriale con internalizzazione del recettore attivato, conseguente fosforilazione delle anse intracellulari del recettore e riduzione di efficacia dell’agonista oppioide•Internalizzazione recettore

Meccanismi cellulari e fisiologici coinvolti nella dipendenza ai farmaci

Fattori psicologici coinvolti nella dipendenza dalle sostanze d’abuso

Teorie sulla tossicodipendenza e strutture cerebrali implicate

... le sostanze d’abuso hanno, in comune con gli stimoli gratificanti naturali, la proprietàdi stimolarela trasmissione neuronale nel cervello e di sostituirsi ai trasmettitori endogeni nella comunicazione tra i neuroni…

morfinaeroinaalcool etiliconicotinacocainaamfetaminaecstasyTHC

Sistema limbico

Il sistema mesolimbicoascendente dall’area A10 allo striato (nucleo accumbens del setto, turbercolo olfattorio), amigdala e ippocampo.

Il sistema mesocorticaleconnette l’area A10 con la corteccia frontale.

Il sistema mesostriatale(o nigrostriatale) parte dalla substantia nigra(area A9) e raggiunge lo striato dorsale

… il sistema limbico è un insieme di strutture cerebrali - filogeneticamente molto antiche - pertanto comuni a molte specie animali incluso l’uomo …

… è implicato nel controllo delle emozionie dell’affettività, ed in generale nell’espressionedi comportamenti motivati …

... a differenza degli stimoli gratificanti natural i, le sostanze d’abuso stimolano, in maniera abnorme e fu ori di ogni controllo, il sistema limbico …... l’azione delle sostanze d’abuso NON DIPENDE dal l’attivazione di stimoli sensoriali …

Le sostanze dLe sostanze d ’’abuso raggiungono direttamente il cervello abuso raggiungono direttamente il cervello e direttamente attivano gli stessi meccanismi attiv ati dai e direttamente attivano gli stessi meccanismi attiv ati dai

gratificanti naturaligratificanti naturaliIl risultato di questo “corto circuito” è che gli eff etti delle

sostanze d’abuso sfuggono al controllo che invece r egola l’azione dei gratificanti naturali

cause longcause long--lasting (permanent ?)lasting (permanent ?)

changes in the brainchanges in the brain

AddictionAddiction / / RelapseRelapse

Drugs of abuse

Memory formationMemory formation

induces stable changes in the brain induces stable changes in the brain Experience

Modificazioni dello stato motivazionale e abuso di sostanze

PROCESSO ATTRAVERSO CUI GLI

ORGANISMI FINALIZZANO IL PROPRIO

COMPORTAMENTO AL CONTROLLO

DELL’AMBIENTE IN RELAZIONE ALLE

PROPRIE NECESSITÀ

MOTIVAZIONE

Sostanze dSostanze d ’’abusoabuso

1)1) Elevano il tono dellElevano il tono dell ’’umore e producono gratificazioneumore e producono gratificazione

2)2) Facilitano lFacilitano l ’’apprendimento associatoapprendimento associato

3)3) Presentano modalitPresentano modalit àà di di autosomministrazioneautosomministrazionecomuni allcomuni all ’’uomo e alluomo e all ’’animale da esperimentoanimale da esperimento

trattotratto

biologicobiologico

distintivodistintivo

ALTERAZIONE DELLO STATO MOTIVAZIONALEALTERAZIONE DELLO STATO MOTIVAZIONALE

TossicodipendenzaTossicodipendenza

eccessivocontrollo

sulcomportamento

da parte dellesostanze e

degli stimoli ad essi associati

la motivazioneviene

indirizzatain manieraabnorme

e compulsivaverso

la droga

Disturbo della MotivazioneDisturbo della Motivazione

PERDITA PERDITA DIDI CONTROLLO SULLCONTROLLO SULL ’’USO DELLA SOSTANZAUSO DELLA SOSTANZA1.1. persistente desiderio e fallimento dei tentativi di smetterepersistente desiderio e fallimento dei tentativi di smettere2.2. uso per periodi piuso per periodi piùù lunghi e in quantitlunghi e in quantitàà maggiori di quanto maggiori di quanto

programmatoprogrammato3.3. la continuazione dellla continuazione dell’’uso a dispetto di problemi medici, uso a dispetto di problemi medici,

sociali e familiarisociali e familiari

FOCALIZZAZIONE DEL COMPORTAMENTO PER OTTENEREFOCALIZZAZIONE DEL COMPORTAMENTO PER OTTENEREED ASSUMERE LA SOSTANZAED ASSUMERE LA SOSTANZA1.1. riduzione/abbandono di attivitriduzione/abbandono di attivitàà familiari, sociali e familiari, sociali e

ricreazionali ricreazionali

2.2. grande quantitgrande quantitàà di tempo ed energie spese in relazione alla di tempo ed energie spese in relazione alla

sostanzasostanza

CAMBIAMENTI FISIOLOGICI ADATTATIVICAMBIAMENTI FISIOLOGICI ADATTATIVI1.1. tolleranzatolleranza2.2. dipendenza fisicadipendenza fisica

Svezzamento

Buprenorphine

Buprenorphine

2

Antagonisti per i recettori oppioidi

Competizione del naloxone con gli agonisti

oppiacei

SINDROME D’ASTINENZA

lacrimazione rinorrea sbadiglio sudorazione midriasi anoressia irrequietezza irritabilitàtremore

8-12 ore 48-72 ore

Spasmi intestinali diarrea brividi arrossamento cute orripilazione crampi addominali dolori ossa e muscoli

7-10 giorni Mancata assunzione di cibo; vomito, sudorazione,e diarrea causano disidratazione; chetosi,perturbazione equilibrio acido-base

Effetti del trattamento ambulatoriale con

buprenorfina o placebo