OPPIOIDI Farmacologia Indicazioni Effetti collaterali Linee guida EAPC 2005 P. Maurizi Cortona, 10...

OPPIOIDI Farmacologia Indicazioni Effetti collaterali Linee guida EAPC 2005 P. Maurizi Cortona, 10 febbraio 2007

Scelta terapeutica nel dolore oncologico TIPO DI DOLORE Nocicettivo Neuropatico Misto CARATTERE DEL DOLORE Incident non incident Breakthrough pain DISTRIBUZIONE DEL DOLORE CARATTERISTICHE DEL PAZIENTE PERSONALIZZAZIONE DELLA TERAPIA

Il paziente che soffre di dolore related cancerspesso ha una lunga esperienza su vari tipi di terapia fra cui operazioni chirurgiche o terapia mediche dolorose. Il ricordo di questi eventi condiziona tutte le esperienze successive sia nellaccettazione di ulteriori trattamenti terapeutici sia nella percezione del pain relief in seguito alle terapie stesse. del paziente, nella sua percezione del dolore e nella sua valutazione Il medico deve calarsi nella soggettivit PERSONALIZZAZIONE DELLA TERAPIA

Farmaci oppioidi Oppioidi deboli: Codeina, Tramadolo Oppioidi forti: Morfina, Meperidina, Metadone, Fentanyl, Ossicodone, Buprenorfina, Idromorfone Oppioidi Agonisti: Morfina Codeina Meperidina Metadone Fentanyl Ossicodone Idromorfone Oppioidi Agonisti Parziali: Buprenorfina Tramadolo Oppioidi Agonisti-Antagonisti: Pentazocina Antagonisti: Naloxone

OPPIOIDI E RECETTORI -agonisti puri: stimolano il loro recettore che viene attivato al massimo; rapporto dose-effetto lineare e non presentano effetto tetto (fentanyl, morfina, metadone, meperidina, ossicodone, levorfanolo) -agonisti parziali:agiscono sul recettore in modo sub massimale, per limitata efficacia; presentano effetto-tetto (codeina, tramadolo) -agonisti-antagonisti: agiscono su pi recettori,comportandosi come agonisti su un recettore e antagonisti su un altro (pentazocina, buprenorfina, butorfanolo, nalbufina,) -antagonisti: sono farmaci che occupano il recettore senza attivarlo; sono inoltre in grado di scalzare altri oppioidi agonisti occupando i loro siti; vengono pertanto utilizzati nei casi di sovradosaggio ( naloxone,naltrexone)

RECETTORI - 2 I recettori 1 sono in sede sovraspinale con attivit prevalentemente analgesica. I recettori 2 sono responsabili prevalentemente degli effetti collaterali attribuiti agli oppioidi (depressione respiratoria, effetti gastroenterici e cardiocircolatori) I recettori K sono in sede spinale, corticale e viscerale e sono responsabili di effetti analgesici e cardiocircolatori e collateralmente di sedazione e miosi. I recettori delta sono in sede spinale con attivit analgesica I recettori sigma sono responsabili di disforia, allucinazioni e stimolazione respiratoria e circolatoria (effetto antianalgesico)

Passaggio della BEE Ridotto peso molecolare Lipofilia ( transito pi rapido per molecole liposolubili) Basso grado di ionizzazione Scarso grado di legame proteico ( la frazione libera supera la BEE)

Passaggio della BEE e Lipofilia MORFINA idrofila FENTANYL lipofilo Sistema vascolare Sistema nervoso Centrale MORFINA FENTANYL

EFFETTI SUL COMPORTAMENTO Soggetto con dolore: sedazione-sonnolenza-euforia (aumentata vigoria fisica e lucidit mentale)-sensazione di benessere-senso di pesantezza alle gambe e alle braccia Soggetto senza dolore: stato disforico-ansia-paura-nausea-capogiri dolori addominali e sudorazione( a dosi elevate apatia-vuoto mentale-difficolt alla concentrazione)

Effetti collaterali indotti dagli oppioidi in fase di induzione o di aumento di dose Nausea/vomito Sedazione/sonnolenza Secchezza delle fauci Stipsi Prurito Effetti indotti dagli oppioidi in fase di mantenimento Stipsi Secchezza delle fauci Ritenzione urinaria Effetti neurotossici sedazione allucinazioni iperalgesia, allodinia mioclono alterazioni cognitive disforia depressione respiratoria miosi

Sintomi causati da comorbidit o da altri farmaci che possono simulare tossicit da oppioidi Evento avverso Comorbidit/Effetti indotti da altri farmaci CONFUSIONE MENTALE METASTASI ALK SNC TURBE COGNITIVE ALTERAZIONI METABOLICHE DISIDRATAZIONE/DISIONIA ISUFF. RENALE/EPATICA SEPSI FARMACI ATTIVI SUL SNC NAUSEA, VOMITO IPERTENSIONE ENDOCRANICA INSUFF. RENALE/EPATICA IPERCALCEMIA OCCLUSIONE INTESTINALE CHEMIOTERAPIA/RADIOTERAPIA STIPSI FARMACI: CALCIOANTAGONISTI, TRICICLICI, ALCALOIDI

depressione respiratoria Il pi famoso mito sugli oppioidi la depressione respiratoria E la complicanza peggiore degli oppioidi, ma molto rara Depressione respiratoria Non si manifesta se gli oppioidi sono adattati correttamente C un antitodo: il naloxone (Narcan) In caso di iperdosaggio lattivit dei diversi centri del respiro viene influenzata in maniera progressiva, e linteressamento della corteccia avviene prima del tronco cerebrale. Prima che i livelli di oppioidi divengano sufficientemente elevati da inibire il centro divengano, il pz sviluppa uno stato stuporoso e di scarsa reattivit. Attenzione a quando la causa del dolore viene rimossa, un dosaggio di oppioidi che era ben tollerato pu risultare sedativo !

Strategia per il controllo degli effetti collaterali da oppioidi 1. Riduzione della dose di circa 10-20 % della dose precedente valutando il quadro clinico nellambito delle 24-48 ore considerare la modalit di rilascio del farmaco (IR/SR) Attenzione ai pz anziani, disidratati, con funzionalit epatica e/o renale ridotta. 2. Idratazione del paziente se pz disidratato con oligo-anuria necessario un immediato ripristino del bilancio idrico, iniziando per via endovenosa, ma proseguendo anche per ipodermoclisi nei giorni successivi fino alla certezza di un recupero delle capacit di assunzione dei liquidi per os. 3. Sospensione di 1-2 somministrazioni utile soprattutto quando si usa il metadone eventualmente aumentando lintervallo di tempo tra le somministrazioni rivedendo il dosaggio complessivo giornaliero

4. Utilizzo farmaci antagonisti degli oppioidi utile in situazioni di sovradosaggio (errore posologico) o di accumulo acuto e grave con rischio di depressione respiratoria grave bradipnea stato di coscienza obnubilato miosi iperidrosi cianosi 5. Eliminazione o riduzione di farmaci concomitanti che interagiscono con gli oppioidi morfina + BDZ: interazioni con lo stato cognitivo e riduzione delleffetto analgesico metadone + carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, rifampicina: crisi di astinenza tramadolo + carbamazepina: aumenta il metabolismo del tramadolo che comporta la necessit di aumentare le dosi

6. Somministrazione di farmaci sintomatici sugli effetti indesiderati Stipsi: incremento dellidratazione e somministrazione di farmaci lassativi (lassativi osmotici e derivati della senna) Nausea/vomito: utilizzo di antiemetici (alizapride cloridrato, metoclopramide, alloperidolo, scopolamina, ondansetron) Depressione respiratoria: da trattare con naloxone ev 7. Cambiamento della via di somministrazione degli oppioidi quando dati per os gli oppioidi possono dare con maggiore frequenza la comparsa di effetti GE poich raggiungono direttamente ed in misura pi considerevole i recettori l collocati il cambiamento della via di somministrazione in particolare da orale a parenterale o transdermica pu ridurre la tossicit indotta dagli oppioidi anche per la dimostrata minore produzione dei metaboliti attivi

8. Rotazione degli oppioidi o switching: quando ? Dolore controllato, ma vi sono effetti collaterali intollerabili per il paziente. Il dolore non adeguatamente controllato ed impossibile aumentare la dose di oppioide a causa degli effetti collaterali. Il dolore non adeguatamente controllato, nonostante il continuo incremento della dose di oppioide che comunque non produce effetti collaterali severi. perch ? migliorare il rapporto analgesia/tollerabilit in relazione allesistenza di una tolleranza crociata incompleta tra i diversi oppioidi come ? da un oppioide agonista ad un altro oppioide agonista da un oppioide forte ad un altro oppioide forte si deve valutare la dose a cui inserire il nuovo oppioide (dose equivalente meno il 30 %)

ORALE ENDOVENOSA INTRAMUSCOLARE/ SOTTOCUTANEA SUBLINGUALE RETTALE TRANSDERMICA TRANSMUCOSALE Vantaggi: conveniente, relativamente sicura, economica Limiti: inizio dazione lento, vari fattori possono influenzare la velocit e lentit dellassorbimento, effetto di primo passaggio (le sostanze assorbite dal tratto GI passano direttamente al fegato attraverso il circolo portale; alcuni farmaci sono prontamente estratti ed intensamente metabolizzati nel corso del primo passaggio attraverso il fegato, cosicch quantit molto piccole di farmaco attivo raggiungono il circolo sistemico) EPIDURALE/ INTRATECALE

ORALE ENDOVENOSA INTRAMUSCOLARE/ SOTTOCUTANEA SUBLINGUALE RETTALE TRANSDERMICA TRANSMUCOSALE EPIDURALE/ INTRATECALE Vantaggi: inizio dazione rapido, controllo della grandezza e della durata della risposta, aggira leffetto di primo passaggio Limiti: durata dazione pi breve, aumentato rischio di effetti collaterali, necessit di asepsi Per questa via di somministrazione non contano lipofilia e la grandezza della molecola; pu essere somministrata qualsiasi sostanza, con il limite della solubilit nel solvente.

BIODISPONIBILITA: ammontare dellassorbimento di un farmaco somministrato per una determinata via di somministrazione, in confronto con la somministrazione endovenosa.

ORALE ENDOVENOSA INTRAMUSCOLARE/ SOTTOCUTANEA SUBLINGUALE RETTALE TRANSDERMICA TRANSMUCOSALE EPIDURALE/ INTRATECALE Vantaggi: consentono la somministrazione efficace di farmaci che non possono essere somministrati per via orale (es: quelli altamente polari) Limiti: pu verificarsi ritardo nellassorbimento in presenza di rallentamento del circolo (es: ipertermia, ipovolemia, vasocostrizione periferica), con comparsa del picco analgesico pi lunga rispetto alla via endovenosa (ma pi breve della via orale), dolore susseguente alliniezione.

ORALE ENDOVENOSA INTRAMUSCOLARE/ SOTTOCUTANEA SUBLINGUALE RETTALE TRANSDERMICA TRANSMUCOSALE EPIDURALE/ INTRATECALE Vantaggi: inizio rapido dazione (superficie di assorbimento riccamente vascolarizzata dalla quale i farmaci possono passare direttamente in circolo col processo di diffusione passiva), minima inattivazione epatica di primo passaggio (lassorbimento avviene nel circolo venoso sistemico e non nel circolo portale) Limiti: solo per molecole liposolubili, irritazione della mucosa a seguito di somministrazioni ripetute

ORALE ENDOVENOSA INTRAMUSCOLARE/ SOTTOCUTANEA SUBLINGUALE RETTALE TRANSDERMICA TRANSMUCOSALE EPIDURALE/ INTRATECALE Vantaggi: pu essere utilizzata nel paziente che non collabora o con perdita di coscienza, ridotta inattivazione epatica di primo passaggio (il sangue che defluisce dalla parte inferiore del retto evita in gran parte il fegato). Limiti: sebbene il retto sia fornito di una ricca rete vascolare, lassorbimento lento (per assenza dei villi e per la superficie di assorbimento limitata) ed erratico.

ORALE ENDOVENOSA INTRAMUSCOLARE/ SOTTOCUTANEA SUBLINGUALE RETTALE TRANSDERMICA TRANSMUCOSALE EPIDURALE/ INTRATECALE Vantaggi: comodit di somministrazione, minima oscillazione dei livelli ematici, ridotto effetto di primo passaggio Limiti: - il farmaco deve essere notevolmente liposolubile e a basso PM - allinizio della terapia il farmaco si accumula a livello cutaneo per cui si verifica un ritardo di - costo diverse ore

buprenorfina fentanil

ORALE ENDOVENOSA INTRAMUSCOLARE/ SOTTOCUTANEA SUBLINGUALE RETTALE TRANSDERMICA TRANSMUCOSALE EPIDURALE/ INTRATECALE Vantaggi: assorbimento rapido, passa la BBB in 3-5 minuti, comodit di somministrazione, minimo effetto di primo passaggio, Limiti: possibile solo con farmaci altamente liposolubili

ORALE ENDOVENOSA INTRAMUSCOLARE/ SOTTOCUTANEA SUBLINGUALE RETTALE TRANSDERMICA TRANSMUCOSALE EPIDURALE/ INTRATECALE Vantaggi: possibilit di generare analgesia profonda, possibilit di somministrare anche molecole poco lipofile che passano in minima quantit la BBB Limiti: difficolt della manovra medica, possibili effetti collaterali (depressione respiratoria)

Implica il passaggio di un farmaco dal compartimento vascolare ai tessuti, attraverso la barriera sangue-tessuto costituita dalla parete dei capillari (strato di cellule endoteliali e membrana basale sottostante). influenzato da: 1) legame con le proteine plasmatiche I farmaci si legano alle proteine plasmatiche (ALBUMINA lega i farmaci acidi, 1-GLICOPROTEINA ACIDA o AAG lega quelli basici). Maggiore la lipofilia, maggiore sar il legame con le proteine plasmatiche. I livelli di proteine plasmatiche influenzano la cinetica: - livelli di proteine plasmatiche ridotti: maggior quantit di farmaco libero capace di raggiungere il sito effettore. - livelli di proteine plasmatiche elevati: minor quantit di farmaco libero. La concentrazione di AAG aumenta in seguito a trauma, interventi chirurgici, tumori e malattie infiammatorie croniche. DISTRIBUZIONE

2 ) accumulo nei tessuti Dal sangue, la frazione di farmaco non legata alle proteine plasmatiche si distribuisce ai compartimenti tissutali come i muscoli scheletrici ed il tessuto adiposo. I due fattori che influenzano questo processo sono: - perfusione tissutale: un rallentamento del circolo pu determinare una diminuita captazione tissutale e conseguenti concentrazioni plasmatiche di un farmaco eccessivamente elevate. - lipofilia del farmaco: un fattore critico nel determinare la velocit e il grado di equilibrio del farmaco con i tessuti; a differenza dei farmaci acidi, le sostanze debolmente basiche hanno quantit apprezzabili della forma non ionizzata a pH fisiologico, con marcato accumulo tissutale.

Le caratteristiche lipofile che promuovono il passaggio dei farmaci attraverso le membrane biologiche ostacolano la loro eliminazione dallorganismo. Le reazioni metaboliche (di biotrasformazione) danno origine a prodotti pi polari prontamente escreti dallorganismo. In generale, allinterno di una determinata serie omologa di sostanze, laumento della liposolubilit associato ad un maggior contributo del metabolismo epatico alleliminazione, cui corrisponde un minor contributo dellescrezione renale. METABOLISMO

Il metabolismo converte farmaci lipofili in metaboliti pi idrosolubili, facilitando quindi il processo di eliminazione. Reazioni di fase I - ossidazione - riduzione - idrolisi Reazioni di fase II - acetilazione - glucuronidazione - solfatazione - metilazione Il metabolismo pu anche: - convertire profarmaci in composti terapeuticamente attivi - formare metaboliti tossici

Rappresenta una superfamiglia di enzimi microsomiali deputati al metabolismo dei farmaci; sono gli enzimi che catalizzano il metabolismo di fase I. Sono coinvolti nell80% del metabolismo ossidativo dei farmaci e nelleliminazione del 50% dei farmaci utilizzati. Si trovano a livello epatico, ma anche il duodeno e digiuno e, in misura minore, lileo contengono quantit significative di alcune isoforme del CYP450. Sono sottoposti a polimorfismo genetico. CITOCROMO P450

- CYP450 1A2 - CYP450 2B6 - CYP450 2C9 - CYP450 2D6 - CYP450 2E1 - CYP450 3A CITOCROMO P450 - Sono state identificate 78 varianti di questo enzima - Presenza di 3 fenotipi: 1) metabolizzatori lenti (due alleli con funzionalit assente o ridotta); avranno alte concentrazioni plasmatiche ed una pi alta incidenza ADR 2) estensivi (portatori di geni omozigoti od eterozigoti per il gene WT) 3) ultrarapidi (portatori di geni duplicati o multiduplicati; da 3 a 13 geni); avranno basse concentrazioni plasmatiche, e quindi una minor efficacia.

CYP2D6 3% degli afro-americani: metabolizzatori lenti 1-7% dei caucasici e >25% degli etiopici: metabolizzatori rapidi 75% della popolazione: metabolizzatori ultrarapidi

ESCREZIONE Gli oppioidi, dopo essere stati convertiti in molecole maggiormente idrosolubili, vengono escreti a livello renale. Alcuni oppioidi vengono in piccola parte escreti dal rene in forma immodificata. Gli oppioidi ed i loro metaboliti possono accumularsi nella bile per passaggio attraverso la membrana delle cellule parenchimali epatiche, seguito da secrezione attiva nelle vie biliari. Leliminazione con le feci favorita dalla elevata polarit dei composti, che riduce al minimo lentit del riassorbimento passivo attraverso la parete intestinale (CIRCOLO ENTEROEPATICO); questo processo pi rilevante per i farmaci sotto forma di coniugati di fase II facilmente idrolizzabili (pu ritardare leliminazione della morfina)

Neonati e bambini - immatura funzionalit degli enzimi epatici - ridotta quantit di proteine plasmatiche - elevata percentuale di acqua corporea e bassa percentuale di tessuto adiposo - modifiche nella funzione gastrointestinale - funzione renale immatura - maggior sensibilit agli oppiodi FATTORI CHE INFLUENZANO LA FARMACOCINETICA

Anziani - ridotta percentuale di acqua corporea ed aumento della percentuale di tessuto adiposo - riduzione dei livelli di albumina ed aumento dell 1-glicoproteina acida - minor potere legante delle proteine plasmatiche - riduzione della funzionalit epatica e renale - modifiche dellaffinit e della popolazione recettoriale - diminuita produzione di neurotrasmettitori FATTORI CHE INFLUENZANO LA FARMACOCINETICA

MALATTIE EPATICHE - riduzione del flusso ematico al fegato (cirrosi, insufficienza cardiaca congestizia) - riduzione della capacit farmaco-metabolizzante (epatite, cirrosi, carcinoma epatocellulare, avvelenamento da metalli pesanti) - riduzione delle proteine plasmatiche circolanti Aumento delle concentrazioni degli oppioidi con aumento delleffetto farmacologico e possibile tossicit (per i profarmaci si ha invece mancanza di attivit). MALATTIE RENALI - insufficienza renale (riveste un ruolo pi importante dopo somministrazione continua di farmaco per laccumulo di metaboliti che possono essere tossici: normeperidina e M6G). FATTORI CHE INFLUENZANO LA FARMACOCINETICA

Inibitori 2D6 Chinidina Fluoxetina, Paroxetina Aloperidolo Clomipramina [D] Inibitori 3A4 Azoli Macrolidi (escluso Azitro) Diltiazem, Verapamil Antiretrovirali ( Delviradina, Indinavir, Ritonavir, Saquinavir ) Induttori 3A4 Rifamicine Anticonvulsivanti ( Carbamazepina, Fenitoina, Fenobarbitale ) Antiretrovirali ( Efavirenz, Nevirapina ) [D]

FARMACI CHE INFLUENZANO IL METABOLISMO Chinidina Fluoxetina Paroxetina Aloperidolo Clomipramina RALLENTANO IL METABOLISMO DI: Codeina Ossicodone Tramadolo

FARMACI CHE INFLUENZANO IL METABOLISMO Azoli (Fluconazolo, Itraconazolo) Macrolidi (escluso Azitromicina) Diltiazem Verapamil Antiretrovirali (Delvirdina, Indinavir, Ritonavir, Saquinavir) RALLENTANO IL METABOLISMO DI: Codeina Fentanil Meperidina Buprenorfina Metadone

FARMACI CHE INFLUENZANO IL METABOLISMO Rifamicina Anticonvulsivanti (Carbamazepina, Fenitoina, Fenobarbitale) Antiretrovirali (Efavirenz, Nevirapina) ACCELERANO IL METABOLISMO DI: Codeina Fentanil Meperidina Buprenorfina Metadone

morfina glucuronide-O morfina-3-glucuronide (50%) morfina-6-glucuronide (5-15%) Metabolita attivo Eliminazione renale GLUCURONIL TRANSFERASI Fase II Morfina

morfina codeina glucuronide-O H norcodeina codeina-6-glucuronide H CYP3A4 CYP2D6 10% 80% Eliminazione renale Fase I GLUCURONIL TRANSFERASI Fase II Reazioni di Fase II Codeina

norfentanil CYP3A4 8% DESPROPRIONILFENANIL IDROSSIFENTANIL IDROSSINORFENTANIL Maggior metabolita (non attivo) Metaboliti minori (non attivi) Eliminazione renale Fentanil

H normeperidina meperidina Stimolante del SNC, pu produrre convulsioni nelluomo (T 1/2 = 8-12 h, si pu accumulare) CYP3A4 H norbuprenorfina CYP3A4 Eliminazione renale Metabolita attivo buprenorfina

Maggior metabolita (non attivo) CYP 3A4

CYP 2D6 (Metabolita attivo) CYP 2D6

Metabolita attivo (affinit recettoriale 200 volte maggiore del tramadolo ) TRAMADOLO Eliminazione renale

Gli oppioidi raccomandazioni E.A.P.C. (2005)

Regole di base Attenzione alla comunicazione Intervalli di somministrazione regolari Spiegazione e prevenzione effetti indesiderati Gradimento del Paziente Costi

Oppioidi deboli (per dolore da lieve a moderato) Codeina Tramadolo

Codeina Debole agonista usato anche come calmante della tosse o come antidiarroico Spesso associato a paracetamolo (Co- efferalgan, Tachidol) 30 60 mg. ogni 4 ore per os Effetto tetto

Tramadolo Debole agonista parziale, agisce anche sul re-uptake di serotonina e noradrenalina Pu dare (raramente) allucinazioni Abbassa la soglia epilettogena Effetto tetto Disponibile in molte formulazioni commerciali (Contramal, Prontalgin, Fortradol, Fraxidol, Tradonal, Tramadolo, Tralodie, Adamon)

TRAMADOLO es.: Contramal cps 50 mg, supp. 100 mg, f. 50-100 mg, gtt. 10 ml/100 mg, gtt. 30 ml 10%, cpr SR 100 - 150 - 200 mg Tralodie cpr 100-150-200 mg RP Adamon cpr 150-200 cpr RP effetto tetto 400 mg CODEINA (30 mg) + PARACETAMOLO (500 mg) Co-Efferalgan cpr, cpr eff. Tachidol scir., bust. effetto tetto 6-8 cpr/bust

prima scelta nel dolore oncologico da moderato a forte Morfina

via di somministrazione ottimale: orale a rilascio normale (titolazione) a rilascio lento (mantenimento)

In Italia solo il 28% delle confezioni di oppioidi forti commercializzati per la cura del dolore moderato- severo contiene farmaci dalla formulazione orale, mentre il mercato risulta dominato dai preparati transdermici (71%). Questi dati contrastano decisamente con le Linee Guida diramate da OMS (Organizzazione Mondiale della Sanit) ed EAPC (European Association for Palliative Care), secondo cui la via di somministrazione di prima scelta quella orale, definita efficace ed agevole. dati IMS Healthcare relativi al realizzo dellindustria farmaceutica nellanno 2006 (IMS YTD Dic 2006)

CONSUMO DI OPPIOIDI MAGGIORI AREZZO ORALI 17 % Morfina solfato (MS Contin, Oramorph, Twice) 1.684 Ossicodone (Oxycontin) 958 Ossicodone (Depalgos) 684 TRANSDERMICI 83 % Fentanyl (Durogesic) 8.177 Buprenorfina (Transtec) 1.141 dati IMS Healthcare relativi al realizzo dellindustria farmaceutica nellanno 2006 (IMS YTD Dic 2006)

Calcolo del dosaggio Morfina a rilascio normale ogni 4 ore (es. 10 mg.) Stessa dose secondo necessit in caso di riesacerbazione del dolore In seguito, definizione della dose di mantenimento in base alla quantit di farmaco utilizzata nelle prime 24-48 ore

Mantenimento E sempre bene che il Paziente possa avere la disponibilit di una dose di soccorso (dolore incidente, breaktrough pain) = 1/6 dose totale giornaliera Quando il dolore si ripresenta costantemente prima che sia ora di prendere una dose di mantenimento, molto probabile che sia tempo di aumentare il dosaggio

Paziente non in grado di assumere farmaci per os La via alternativa pi valida ed efficace quella dellinfusione sottocutanea continua La via endovenosa potrebbe essere preferibile nei casi seguenti: - sistemi e.v. a permanenza - edema generalizzato o compromissione del circolo periferico - intolleranza allinfusione s.c. (eritemi, ascessi)

La via i.m. non indicata, a meno che

Via rachidea (peridurale o subaracnoidea) Utile per Pazienti che manifestano analgesia non adeguata o eccesso di effetti collaterali con luso di analgesici per via sistemica Consente lutilizzazione di anestetici locali, clonidina e/o altri adiuvanti oltre agli oppioidi

TAVOLA CONVERSIONE MORFINA 300 mg. X os 100 mg EV (1/3) 10 mg peridurale (1/30) 1 mg intratecale (1/300)

Morfina solfato a rilascio immediato Oramorph (Molteni) Soluzione orale: 1 ml = 20 mg Gocce: 8 gtt = 10 mg Sciroppo: 1 ml = 2 mg Contenitori monodose 5 ml = 10 - 30 - 100 mg Morfina cloridrato a rilascio protratto Ticinan (Grunenthal Formenti) 20 cpr 10 mg 20 cpr 30 mg 20 cpr 60 mg 20 cpr 100 mg 20 cpr 200 mg

Morfina solfato a lento rilascio: MS Contin (Mundipharma) - 16 discoidi da 10 - 30 - 60 - 100 mg Twice (Angelini) - 16 cps 10-30-60-100 mg R.P. Morfina cloridrato iniettiva: Morfina cloridrato Molteni: 1 - 5 f. da 10- 20 mg/ml Morfina cloridrato Monico: 1 - 5 f. da 10 - 20 mg/ml 10 f. da 40 mg/ml 5 f. da 10 ml = 400 mg

Oppioidi alternativi Metadone Ossicodone Buprenorfina Fentanyl

Metadone Difficile da utilizzare per -emivita lunga -forti differenze interindividuali Uso consigliabile da parte di Medici con specifica esperienza

Ossicodone Derivato semisintiteco della morfina, simile ad essa ma: - potenza circa doppia della morfina orale -pi efficace nel dolore neuropatico (?) -minori effetti di nausea-vomito (?) -dotato di una cinetica che consente un pi rapido raggiungimento della dose analgesica

Ossicodone Formulazioni in commercio: -Rilascio normale: DEPALGOS cp. 5 10 20 mg. -Rilascio controllato: OXYCONTIN cp. (10 - 20 40 80 mg.)

DEPALGOS - Molteni

OxyContin Ossicodone cloridrato a rilascio controllato

Farmacocinetica T/2 di assorbimento di ossicodone IR : 0,4h. (24 min) (monofasico) Le compresse di OxyContin hanno un andamento bifasico: Una fase rapida, del 38% della dose disponibile, con un T/2 di assorbimento di 37 minuti Una fase lenta, del 62% della dose disponibile, con un T/2 di assorbimento di 6,2 ore Mandema et al. 1996

Farmacocinetica Vantaggi Vantaggi della Farmacocinetica di OxyContin Assorbimento bifasico: Rapida comparsa dellanalgesia, con sollievo del dolore entro lora seguente la sua somministrazione Meccanismo di rilascio prolungato, che offre unanalgesia duratura e permette al paziente di sperimentare un sollievo continuato del dolore con somministrazioni ogni 12 ore

Farmacocinetica Ossicodone a rilascio immediato 20 mg OxyContin 10 mg (2 compresse) 40 35 30 25 20 15 10 5 0 0,02,57,51012,51517,52022,52527,53032,5355,0 Concentrazione media (ng/mL) ore Biodisponibilit di OxyContin vs soluzione orale IR Mandema et al. 1996

Farmacocinetica Livelli plasmatici stabili Steady state La concentrazione plasmatica di ossicodone raggiunge la stabilit nel giro di 24 h. Questo, unito al rapido incremento iniziale dei livelli plasmatici di ossicodone, significa che si pu titolare rapidamente la dose con un prodotto da somministrare ogni 12 ore Levy et al. 2001

F armacocinetica Lassorbimento di ossicodone dalle compresse di OxyContin non condizionato dagli alimenti Effetto degli alimenti sulla Farmacocinetica Benzinger et al. 1996

OxyContin Dosi raccomandate Dose iniziale Dose iniziale usuale nei pazienti naive o nei pazienti con dolore severo che non rispondono al trattamento con oppioidi deboli: 10 mg/12 ore In alcuni pazienti possono essere necessarie dosi pi alte Sono state somministrate anche dosi superiori a 1000 mg Scheda tecnica

Dosi raccomandate La dose giornaliera per pazienti trattati preventivamente con morfina orale dovrebbe essere calcolata secondo il rapporto: 2 a 1 20 mg di morfina orale equivalgono a 10 mg di ossicodone Dose nellanziano = dose nelladulto Pazienti anziani (> 65 anni): leliminazione di ossicodone lievemente ridotta, con conseguente incremento dei livelli plasmatici di circa 15%, rispetto agli adulti giovani. Questo incremento, per, non richiede aggiustamento dei dosaggi. ( Kaiko et al. 1996) Non si deve somministrare a pazienti < 18 anni Bruera et al. 2004 Scheda tecnica

Dosi raccomandate Equianalgesia 400 mg di diidrocodeina 400 mg di codeina Un cerotto da 35 cg/h di buprenorfina 5,3 mg di idromorfone Un cerotto da 25 cg/h di fentanyl 40 mg di morfina 20 mg di ossicodone Twycross et al 1998 Jacox et al 1994

Dosi raccomandate Equianalgesia Ossicodone orale (mg/de) 200449-508225-254 175389-448195-224 150329-388165-194 125269-328135-164 100209-268105-134 75149-20875-104 5089-14845-74 25

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