AGONISTI AGONISTI COLINERGICICOLINERGICI

AGONISTI AGONISTI COLINERGICICOLINERGICI

AGONISTI COLINERGICIAGONISTI COLINERGICI

Possono agire:

• legandosi direttamente ai colinocettori

• aumentando la liberazione di acetilcolina

• riducendo la distruzione di acetilcolina

AGONISTI AD AGONISTI AD AZIONE DIRETTAAZIONE DIRETTA

AGONISTI AD AGONISTI AD

AZIONE AZIONE INDIRETTAINDIRETTA

AGONISTI COLINERGICI AGONISTI COLINERGICI AD AZIONE DIRETTAAD AZIONE DIRETTA

AGONISTI MUSCARINICI

Recettore muscarinico Recettore nicotinico

Alta affinità Bassa affinità

PARASIMPATICOMIMETICIPARASIMPATICOMIMETICI

1) Esteri quaternari della colina1) Esteri quaternari della colina

2) Alcaloidi colinomimetici e loro 2) Alcaloidi colinomimetici e loro derivati sinteticiderivati sintetici

COMPOSTI DI SINTESI E COMPOSTI DI SINTESI E ALCALOIDI NATURALIALCALOIDI NATURALI

COMPOSTI DI SINTESI:

• OXOTREMORINA• CARBACOLO

• METACOLINA

• BETANECOLO

COMPOSTI DI SINTESI E COMPOSTI DI SINTESI E ALCALOIDI NATURALIALCALOIDI NATURALI

ALCALOIDI NATURALI:

• MUSCARINA

( Amanita muscaria )

COMPOSTI DI SINTESI E COMPOSTI DI SINTESI E ALCALOIDI NATURALIALCALOIDI NATURALI

ALCALOIDI NATURALI:

• PILOCARPINA

( Pilocarpus jaborandi )

COMPOSTI DI SINTESI E COMPOSTI DI SINTESI E ALCALOIDI NATURALIALCALOIDI NATURALI

ALCALOIDI NATURALI:

• ARECOLINA

( Areca catechu )

CORRELAZIONECORRELAZIONE STRUTTURA-ATTIVITA’ STRUTTURA-ATTIVITA’

Acetilcolina

CORRELAZIONECORRELAZIONE STRUTTURA-ATTIVITA’ STRUTTURA-ATTIVITA’

Recettore muscarinico M3

Anione: Asp147

Esterasico: Trh231,

Trh234,

Tyr148,

Tyr506,

Wess J., TiPS (1993); 14, 308-313

CORRELAZIONECORRELAZIONE STRUTTURA-ATTIVITA’ STRUTTURA-ATTIVITA’

Alcaloidi naturali

Acetilcolina

CORRELAZIONECORRELAZIONE STRUTTURA-ATTIVITA’ STRUTTURA-ATTIVITA’

Composti sintetici

Modifiche effettuate allo scopo di:

• ridurre la sensibilità del composto all’idrolisi da parte della colinesterasi

• modificare l’affinità per i recettori muscarinici e nicotinici

CORRELAZIONECORRELAZIONE STRUTTURA-ATTIVITA’ STRUTTURA-ATTIVITA’

Esteri quaternari della colina

Acetilcolina Carbacolo

CORRELAZIONECORRELAZIONE STRUTTURA-ATTIVITA’ STRUTTURA-ATTIVITA’

Esteri quaternari della colina

Acetilcolina Metacolina

CORRELAZIONECORRELAZIONE STRUTTURA-ATTIVITA’ STRUTTURA-ATTIVITA’

Esteri quaternari della colina

Carbacolo Metacolina

Betanecolo

ALTRI COMPOSTI DI ALTRI COMPOSTI DI SINTESISINTESI

Oxotremorina

ALTRI COMPOSTI DI ALTRI COMPOSTI DI SINTESISINTESI

McN-A-343

Malcolm et al., Pharmacological Rew. (1998); 50, 279-290

AGONISTI MUSCARINICIAGONISTI MUSCARINICI

PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE

Tratto gastrointestinale (innervazione vagale):

- tono muscolare

- ampiezza delle contrazioni

- attività secretoria di stomaco e intestino

AGONISTI MUSCARINICIAGONISTI MUSCARINICI

PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE

Tratto urinario ( innervazione sacrale parasimpatica):

contrazione del muscolo detrusore della vescica

Aumento pressione svuotamento Aumento peristalsi ureterale

AGONISTI MUSCARINICIAGONISTI MUSCARINICIPROPRIETA’ FARMACOLOGICHE

AGONISTI MUSCARINICIAGONISTI MUSCARINICI

PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE

Sistema cardiovascolare:

1. Vasodilatazione

2. Diminuzione della frequenza cardiaca (cronotropo negativo)

3. Riduzione della velocità di conduzione nei tessuti dei nodi SA e AV (dromotropo negativo)

4. Diminuzione della forza di contrazione (ionotropo negativo)

POTENZIALE D’AZIONE IN UNA POTENZIALE D’AZIONE IN UNA CELLULA PACEMAKERCELLULA PACEMAKER

4 Depolarizzazione spontanea

0 Corrente lenta del calcio

3 Ripolarizzazione

The Electrical Activity of the The Electrical Activity of the HeartHeart

                                                                        

EFFETTO DI UN BREVE STIMOLO EFFETTO DI UN BREVE STIMOLO VAGALE IN UNA CELLULA VAGALE IN UNA CELLULA

PACEMAKERPACEMAKER

AGONISTI MUSCARINICIAGONISTI MUSCARINICI

PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE

Ghiandole esocrine e muscolatura liscia:

- aumento dell’attività secretoria

- contrazione della muscolastura liscia (broncocostrizione)

AGONISTI MUSCARINICIAGONISTI MUSCARINICI

PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE

Occhio:

- miosi (muscolo costrittore dell’iride)

- blocco dell’accomodazione (muscolo ciliare)

AGONISTI MUSCARINICIAGONISTI MUSCARINICI

USI TERAPEUTICI

• Betanecolo cloridrato :

- disturbi gastointestinali

- disturbi della vescica urinaria

USI TERAPEUTICI

• Pilocarpina idrocloridrato :

- xerostomia

- oftalmologia

AGONISTI MUSCARINICIAGONISTI MUSCARINICI

AGONISTI MUSCARINICIAGONISTI MUSCARINICI

USI TERAPEUTICI

EFFETTI INDESIDERATI

• rossore• ipersudorazione e ipersalivazione• crampi addominali• sensazione di difficoltà a urinare• problemi dell’accomodazione visiva• cefalea

Terapia per intossicazione: iniezione endocutanea di atropina solfato

AGONISTI MUSCARINICIAGONISTI MUSCARINICI

AGONISTI NICOTINICIAGONISTI NICOTINICI

FARMACI STIMOLANTI GANGLIARI

Alcaloidi naturali:

Nicotina (Nicotiana tabacum)

Lobelina (Lobelia inflata)

NICOTINANICOTINA

FARMACI STIMOLANTI GANGLIARI

NICOTINANICOTINA

PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE

SISTEMA EFFETTI

CARDIOVASCOLARE

Aumento frequenza cardiacaAumento pressione arteriosa

GASTROINTESTINALEAumento del tonoAumento dell’attività motoria

GHIANDOLE ESOCRINE Aumento secrezione

NICOTINANICOTINA

ASSORBIMENTO: vie respiratorie, mucosa orale, cute

METABOLISMO: 80-90% nel fegato

METABOLITI: cotinina, nicotina-1-N-ossido, 3-idrossicotinina

EMIVITA: ~ 2h

ESCREZIONE: renale

NICOTINANICOTINA

USI TERAPEUTICI

DOSE LETALE NELL’UOMO: 60 mg

TOSSICITA’

TERAPIA CONTRO LA DIPENDENZA DAL FUMO

AGONISTI NICOTINICIAGONISTI NICOTINICI

EFFETTI DI AVVELENAMENTO

• nausea e vomito

• ipersalivazione

• dolori addominali

• sudore freddo

• cefalea confusione mentale ecc…

TERAPIA:lavanda gastrica o provocazione del vomito con sciroppo di ipecacuana

ALTRI STIMOLANTI ALTRI STIMOLANTI GANGLIARIGANGLIARI

Tetrametilammonio (TMA)

Ioduro 1,1-dimetil-4-fenilpiperazinio (DMPP)

EPIBATIDINA

CITISINA

42

34

FARMACI ATTIVI NELLA FARMACI ATTIVI NELLA PLACCA PLACCA

NEUROMUSCOLARENEUROMUSCOLARE

BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI DEPOLARIZZANTI

SUCCINILCOLINA

MECCANISMO D’AZIONEMECCANISMO D’AZIONE

FARMACI ATTIVI NELLA FARMACI ATTIVI NELLA PLACCA PLACCA

NEUROMUSCOLARENEUROMUSCOLARE

BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI DEPOLARIZZANTI

SUSSAMETONIODECAMETONIO

FARMACI ATTIVI NELLA FARMACI ATTIVI NELLA PLACCA PLACCA

NEUROMUSCOLARENEUROMUSCOLARE

USI TERAPEUTICI(Sussametonio)

• Intubazione tracheale

•Terapia elettroconvulsiva per depressi

FARMACI ATTIVI NELLA FARMACI ATTIVI NELLA PLACCA PLACCA

NEUROMUSCOLARENEUROMUSCOLARE

EFFETTI INDESIDERATI(Sussametonio)

Bradicardia

Aumento della pressione endoculare

Paralisi prolungata

Ipertermia maligna

AGONISTI COLINERGICI AGONISTI COLINERGICI AD AZIONE INDIRETTAAD AZIONE INDIRETTA

1) Anticolinesterasici1) Anticolinesterasici

2) Farmaci che incrementano la 2) Farmaci che incrementano la liberazione di Achliberazione di Ach

AGONISTI COLINERGICI AGONISTI COLINERGICI AD AZIONE INDIRETTAAD AZIONE INDIRETTA

4-AMMINOPIRIDINA (4-AP)

USI TERAPEUTICI

Sindrome miastenica

Avvelenamento da tossina botulinica

ANTICOLINESTERASICIANTICOLINESTERASICI

• REVERSIBILI

• IRREVERSIBILI

A breve durata d’azione o inibitori non covalenti

A media durata d’azione o inibitori a struttura carbamica

ANTICOLINESTERASICI ANTICOLINESTERASICI A BREVE DURATA A BREVE DURATA

D’AZIONED’AZIONE

EDROFONIO

MECCANISMO D’AZIONE MECCANISMO D’AZIONE DELL’EDROFONIODELL’EDROFONIO

Durata 5-10 min

Sito anionicoSito esterasico

ANTICOLINESTERASICI ANTICOLINESTERASICI A MEDIA DURATA A MEDIA DURATA

D’AZIONED’AZIONE

MECCANISMO D’AZIONE MECCANISMO D’AZIONE DELLA NEOSTIGMINADELLA NEOSTIGMINA

Durata: 30’-2h

ANTICOLINESTERASICI ANTICOLINESTERASICI IRREVERSIBILIIRREVERSIBILI

ORGANOFOSFORICI

DIISOPROPILFLUOROFOSFATO R1 e R2: alchilici, alcossi,arilossi, amidomercapto ecc… X: alogeno, cianuro, tiocianato, fenossi, fosfato ecc…

MECCANISMO D’AZIONE MECCANISMO D’AZIONE DEL DPFDEL DPF

Durata: 100h

ANTICOLINESTERASICI ANTICOLINESTERASICI IRREVERSIBILIIRREVERSIBILI

GAS NERVINI: Tabun, Sarin, Soman

INSETTICIDI: Paraoxon e Paration

Metrifonato e dimetildiclorovinilfosfato (DDVP)

ECOTIOFATO

ANTICOLINESTERASICIANTICOLINESTERASICI

USI TERAPEUTICI

Anestesiologia

Miastenia gravis

Glaucoma

Strabismo