Farmaci colinergici

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F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

Farmaci colinergici


Farmaci colinergici

Sistema nervoso

Centrale (SNC)Encefalo + Midollo spinale

Periferico (SNP)Nervi cranici + nervi spinali

Sistema nervoso autonomo (SNA)Risposte involontarie

Sistema nervoso somaticoRisposte volontarie

Sistema nervoso simpatico(Adrenergico)

Risposte di attacco e fuga

Sistema nervoso parasimpatico(Colinergico)

Riposo, recupero, digestione

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Farmaci colinergiciEquilibrio adrenergico/colinergico


Farmaci colinergiciEquilibrio adrenergico/colinergico

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Farmaci colinergiciRecettori colinergici


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Proprietà conformazionali dell’ACh

La molecola dell'acetilcolina è moltoflessibile. Le varie conformazionipossono essere descritte dai valoridei quattro angoli di torsione: τ0, τ1,τ2, τ3.

Analoghi rigidi sono stati utilizzati per esplorare la relazione tra conformazione edinterazione con i recettori

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ACh

Recettori Muscarinici Recettori Nicotinici

M1

(M1, M3, M5)

M2

(M2, M4)

Neuronali (Nn) Muscolari (Nm)

Gq/G11 Gi K+Gs

PLC AD

IP3 DAG +ATP

AD

-ATP

Stimolazione Inibizione

+flusso Na+

Stimolazione

• Dopamina (D1)

• Glutammato (NMDA)

• Sostanza P

• THR

• Serotonina (5HT1, 5HT5)

• Noradrenalina (α2)

• GABA (A)

• Adenosina (A1)

Modulatori positivi Modulatori negativi


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Biosintesi e metabolismo dell’ACh

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Classificazione

ColinoliticiColinomimetici

Agonisti Nicotinici

Agonisti Muscarinici

Inibitori AChE

Antagonisti Nicotinici

Antagonisti Muscarinici

Indiretti non selettivi(ovviamente!!!)

Nessun impiego in terapia

a causa degli effetti secondari

a livello gangliare


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Effetti periferici dell’ACh

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Modulatori nicotinici


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Studio SAR classico su derivati della Nicotina

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Farmacoforo nicotinico

• Interazione tra un sito anionico del recettore (a) ed

un atomo di azoto protonato del ligando.

• Un legame a idrogeno fra un donatore di legame a

idrogeno localizzato sul recettore (b) e un accettore

di legame a idrogeno sul ligando.

• Un’interazione fra un sistema π (anello

eteroaromatico o gruppo carbonilico) del ligando (c)

e un sistema di elettroni π o un residuo carico

positivamente localizzati nel binding site del

recettore.

• Un’interazione π-catione fra un residuo aromatico

(Trp-149) del binding site del recettore e l’atomo di

azoto protonato del ligando.

• Interazioni steriche positive e negative localizzate

sulla parte alifatica ed eteroaromatica del ligando.


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Modificazioni strutturali apportate sull’ACh

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Modificazioni strutturali apportate sull’ACh


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Relazione struttura attività dell’ACh rispetto al recettore nicotinico

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Modulatori recettore nicotinico

AGONISTI

Nessun impiego terapeutico


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Antagonisti dei recettori nicotinici: ganglioplegici

Sali ammonici bis-quaternari

Ammine terziarie

INIBIZIONECOMPETITIVA

INIBIZIONE NONCOMPETITIVA

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Antagonisti dei recettori nicotinici: curarosimili

BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI CURAROSIMILI

PACHICURARI LEPTOCURARI

NON depolarizzanticompetitivi

DepolarizzantiNON competitivi


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Antagonisti dei recettori nicotinici: curarosimili

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Antagonisti dei recettori nicotinici: curarosimili non depolarizzanti (pachicurari)

d-Tubocurarina cloruro

Alcaloide naturale ottenuto dalla corteccia di Chondrodendron tomentosum, si lega al recettore nicotinico sulla membrana postgiunzionale e blocca in modo competitivo l’azione dell’ACh.Presenta una lunga durata d’azione e viene eliminato, prevalentemente non modificato, per via renale.Ha un uso clinico assai ridotto in quanto i nuovi composti, sebbene dotati di una più breve durata d’azione, dimostrano una ridotta frequenza di effetti collaterali significativi, tra cui il blocco gangliare, il blocco delle risposte vagali ed il rilascio di istamina.

N

O

HO

H3CO

CH3

CH3

O

OH

N

H

H3C

OCH3

Cl-

Cl-+

+

2,2',2'-trimetil-6,6'-bis(metilossi)tubocuraran-2,2'-diio-7',12'-diol dicloruro


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E’ un miorilassante benzilisochinolonico a breve durata d’azione. E’ metabolizzato dalle colinesterasi plasmatiche e la durata del blocco è aumentata nei pazienti con deficit di questi enzimi. Non è associato ad attività vagolitica o bloccante gangliare ma può causare rilascio di istamina, soprattutto dopo iniezione rapida.

Mivacurio cloruro

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Pancuronio bromuroNN

O

O

O

O

++

Br-Br

-

Prototipo degli ammonio-steroidi, è un miorilassante a lunga durata d’azione spessoutilizzato in terapia intensiva per la ventilazione meccanica a lungo termine.Presenta una durata d’azione maggiore rispetto alla succinilcolina e vieneeliminato per via renale. Non induce la liberazione di istamina, ma gli effettivagolitici e simpaticomimetici possono causare tachicardia e ipertensione.


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Sintesi del Pancuronio

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Antagonisti dei recettori nicotinici: curarosimili depolarizzanti (Leptocurari)

Sono molecole a catena lunga e lineare. Si ha un massimo di attività quando i due gruppionio sono separati da una catena metilenica compresa nell'intervallo fra C-10 e C-16.La distanza fra le due teste cationiche varia nell'intervallo 10.8 Ǻ - 18.2 Ǻ.Se si aumenta l'ingombro sterico dei gruppi legati agli atomi di azoto quaternari si passaprogressivamente da leptocurari a pachicurari.


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Succinilcolina

Estere di dicolina, produce un blocco che presenta una combinazione dellecaratteristiche tipiche sia dei composti competitivi che di quelli depolarizzanti(meccanismo d’azione “duplice”). Inizialmente produce le caratteristichefascicolazioni e il potenziamento della massima contrazione, seguiti dal rapidoinsorgere del blocco neuromuscolare. Viene rapidamente idrolizzata dalleesterasi plasmatiche a composto inattivo, perciò possiede una brevedurata d’azione. Viene usata in anestesia come miorilassante per facilitarel'intubazione endotracheale, la ventilazione meccanica ed una vasta gamma dimanovre chirurgiche ed ostetriche.

N

O

O

O

O

N+

+

trimetil-[2-[4-osso-4-(2 trimetilazaniomiletossi) butanoil]ossietil]ammonio

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Sintesi della Succinilcolina


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Decametonio

NMe3

+

Me3N (CH2)10

+

Presenta lo stesso meccanismo d’azione della succinilcolina.La massima azione di blocco neuromuscolare si verifica con 10-12 metileni; l’attivitàsi riduce se il numero di atomi di carbonio aumenta o diminuisce.La struttura cristallografica (1ACL; Harel, 1993) ha rivelato come il decametoniointeragisca con il Trp84 in fondo alla tasca e con il Trp279 dell’acetilcolinesterasiall’entrata. Con il decametonio è stata osservata per la prima volta la dupliceinterazione con il fondo della gola e con l’ingresso della stessa, motivo per il qualel’inibizione è duratura nel tempo.Più potente della tubocurarina, ha interesse storico e non è più in commercio.

trimetil-(10-trimetilazanioildecil)ammonio

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Agonisti muscarinici


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Agonisti muscarinici: modello dell’interazione con M1

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Agonisti muscarinici: relazione struttura attività


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Agonisti muscarinici: Analoghi dell’ACh

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Agonisti muscarinici: Analoghi ciclici dell’ACh


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Sintesi del Carbacolo

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Sintesi della Metacolina


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Sintesi del Betanecolo

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Agonisti muscarinici: analoghi dell’ACh

Arecolina

Inversione estere

Complicazionemolecolare


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Agonisti muscarinici: distribuzione dell’Arecolina rispetto all’ACh

% ionizzata = 100-[100/(1 + 10(pH-pKa))]

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Agonisti muscarinici


Farmaci colinergiciSintesi della Pilocarpina

2 etil, 3 carbossi butirro lattone

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Farmaci colinergiciAntagonisti muscarinici di origine naturale



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Farmaci colinergiciAntagonisti muscarinici semisintetici

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Farmaci colinergiciAntagonisti muscarinici sintetici

• I principi utilizzati nella progettazione di antimuscarinici di sintesisono stati:

1. disconnessione della molecola dell'atropina;2. introduzione di gruppi voluminosi nella molecola dell'ACh.


Farmaci colinergiciAntagonisti muscarinici sintetici: relazione struttura attività

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Farmaci colinergiciAntagonisti muscarinici sintetici: relazione struttura attività

ESEMPI


Farmaci colinergiciAntagonisti muscarinici sintetici: esteri di ammino alcoli

� Prodotti di semplificazione molecolaredell’atropina in cui il sistema biciclico èstato rimpiazzato da una catena alchilicalineare;

� contengono un gruppo ammonicoquaternario o amminico terziario ad unaestremità della catena;

� contengono un raggruppamento estereodi tipo acetilico con sostituentivoluminosi.

Atropina

N CH2 CH2 O CO C

X

Y

Z

+

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� Sono in genere farmaci ad azione spasmolitica utilizzati nelle colicheepatiche o delle vie biliari, coliche gastrointestinali e renali;

� alcuni trovano impiego come coadiuvanti nella cura dell’ulceragastroduodenale, data la loro azione antisecretiva;

� alcuni trovano impiego come midriatici.

Adifenina Piperidolato



OssifencicliminaClidinio bromuro

O

O

OH

NH3C +

Br-

O

O

N

O

CH3i-Pr i-Pr+Br-

Propantelina bromuro

Poldina

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Farmaci colinergiciAntagonisti muscarinici sintetici: eteri di aminoalcoli


Farmaci colinergiciAntagonisti muscarinici sintetici: aminoalcoli

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Farmaci colinergiciAntagonisti muscarinici sintetici: aminoalcoli

N+

CONH2

I-

NO

N

OH

Tropicamide

N

S

NO

FencarbamideIsopropamide ioduro


Farmaci colinergiciAntagonisti muscarinici selettivi: sviluppo

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Farmaci colinergiciAntagonisti muscarinici selettivi


Farmaci colinergiciAntagonisti muscarinici M1 selettivi: SAR

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Farmaci colinergiciAntagonisti muscarinici M1 selettivi: effetto gastroprotettivo indiretto


Farmaci colinergiciAntagonisti muscarinici M2 selettivi

Lead compound

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Farmaci colinergiciAntagonisti muscarinici M2 selettivi: SAR


Farmaci colinergiciAntagonisti muscarinici M3 selettivi

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Farmaci colinergiciAntagonisti muscarinici M2, M3 selettivi

TolterodinaIncontinenza urinaria


Farmaci colinergiciAntagonisti muscarinici: Sintesi della Ossifenonio

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Farmaci colinergiciAntagonisti muscarinici: Sintesi della Prociclidina


Farmaci colinergiciAntagonisti muscarinici: Sintesi della Poldina

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Farmaci colinergiciAntagonisti muscarinici: Sintesi della Tolterodina

Ac. (-) Tartarico


Farmaci colinergiciAntagonisti muscarinici selettivi M3: Sintesi del 4DAMP

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