1

TOSSICITA’ E INTOSSICAZIONI

Tossicità Capacità di un agente chimico di causare un danno ad un organismo vivente In quantità eccessive anche le molecole più innocue possono diventare “veleni”

Intossicazione

Malattia acuta o cronica indotta per interazione di una molecola esogena (xenobiotico) con bersagli biologici e dipendente dalla dose “sovradosaggio”.

I meccanismi “bersaglio” in seguito a questa interazione sono così distorti o alterati in senso negativo con compromissione della sopravvivenza cellulare stessa

“La dose fa il veleno”

NOEL = no observable effect level

1 10 100 1000 10000

0

25

50

75

100

NOEL

Effe

tto to

ssic

o %

Dose (..../L)

Per intossicazione si intende lo sviluppo di eventi avversi correlati linearmente con il dosaggio dopo esposizione ad uno xenobiotico (xenobiotico = molecole esogene).

Intossicazione acuta = intossicazione che si ottiene per una esposizione singola o multipla all'agente chimico nell'arco di 1-2 giorni

Intossicazione cronica = intossicazione che si ottiene per esposizione continuata all'agente chimico nell'arco di molti giorni (settimane, mesi, anni, decenni)

Per reazione idiosincrasica ad un farmaco (xenobiotico) si intende una reazione avversa non attesa, non dose-dipendente, spesso su base genetica che si manifesta alla prima esposizione della molecola.

Per reazione allergica (fino allo shock anafilattico) si intende una reazione avversa dovuta all’interazione antigene-anticorpo, indipendente dalla dose, che si manifesta dopo una “sensibilizzazione alla molecola xenobiotica

2

La dose tossica di una molecola è una variabile individuale e dipende da: determinanti genetiche ed immodificabili (metabolizzatori rapidi o lenti di molecole per

varianti genetiche; sesso, età); da variabili acquisite (es. induzione o inibizione di alcuni enzimi della via metabolica del

tossico, tolleranza recettoriale per esposizioni ripetute).

Malattie epatiche e renali, induzione degli enzimi microsomiali

Ogni sostanzaCONDIZIONIFISIOPATOLOGICHE

Differenze tossicocinetiche

Ogni sostanza estraneaETA’

Metabolismo sesso-dipendente

Alcool etilicoSESSO

Metabolismo e recettoriAtropinaSPECIE

Attività delle pseudocolinesterasi

Attività delle N-acetiltransferasi

Attività delle idrossilasi

Succinilcolina, atracuriumIsoniazide

Difenilidantoina

GENETICI

Fattori relativi all’individuo

CLASSIFICAZIONE DELLE SOSTANZE TOSSICHE IN CATEGORIE CORRELATE ALLA

LORO TOSSICITA’

> 15 g kg-1atossiche1

5-15 g kg-1leggermente tossiche2

0,5-5 g kg-1moderatamente tossiche

3

50-500 mg kg-1molto tossiche4

5-50 mg kg-1altamente tossiche5

< 5 mg kg-1supertossiche6

PROBABILE DL IN UN UOMO DI

70 Kg

TERMINOLOGIA CORRENTE

INDICE TOSSICITA’

3

Dose letale 50% Si definisce DL50 (dose letale 50%) di una qualsiasi molecola esogena (xenobiotico) la dose

capace di indurre la morte nel 50% di individui della stessa specie a cui detta dose è somministrata

“La dose fa il veleno”

1E-10 1E-9 1E-8 1E-7 1E-6

0

25

50

75

100

125 Effetto terapeutico Effetto tossico

% S

ogge

tti tr

atta

ti

Farmaco [Log dose g l-1]

“La dose fa il veleno”

1E-10 1E-9 1E-8 1E-7 1E-6

0

25

50

75

100 Effetto terapeutico Effetto tossico

% S

ogge

tti tr

atta

ti

Farmaco [Log dose g l-1]

4

Sicurezza di un farmaco •Si definisce indice terapeutico di un farmaco il rapporto tra dose tossica 50% (TD50 *) e dose efficace 50% (ED50) •Un buon indice terapeutico dovrebbe essere > di 10 (TD50 >> > ED50) •La finestra terapeutica è l’intervallo di [C] nel quale si ottiene un buon risultato terapeutico senza che si manifestino effetti collaterali •*dose letale 50% (DL50)

Lipoperossidazioneda radicali Ossigeno

(ROS)

Lipidi di membrana

DNA-RNA (danno acuto al materiale

genetico)

Proteine recettoriali (Recettori GABAergici,Colinergici, Adrenergici, Serotoninergici,

Peptidergici, Dopaminergici)

Proteine di struttura (Actina G e F, Emoglobina, Mioglobina)

Proteine enzimi (Acetilcolinesterasi,Monoamminossidasi,Citocromossidasi)

Acidi nucleiciProteinePossibili bersagli di tossicità

“La dose fa il veleno”. L’intossicazione può essere locale (pelle, occhi,mucose orali, polmoni) o sistemica a secondo

delle caratteristiche chimico-fisiche dello xenobiotico, al suo meccanismo d’azione, alla via di esposizione.

La severità e la reversibilità di una intossicazione dipende dalla funzionalità dell’organo e sistema bersaglio e varia in funzione dell’età, del sesso, delle varianti genetiche, di malattie preesistenti.

5

Attività del Centro Anti Veleni(Firenze)

Causa Intervento 1998 2002• Informazioni 155 266• Intossicazioni Accertate 2.062 2.274

Totale Consulenze 2.217 2.540

Provenienza delle Richieste 1998 2002• Privati 1.123 1005• Ospedali 1.094 1269

Epidemiologia

La maggior parte delle intossicazioni acute sono accidentali (e spesso non richiedono il ricovero); avvengono nelle abitazioni e coinvolgono bambini al di sotto dei 6 anni.

La mortalità è intorno allo 0.5% Le intossicazioni a scopo suicida sono generalmente le più gravi e spesso mortali (1-2%). Il maggior numero di decessi per intossicazione è dovuto all’avvelenamento da CO, ma poichè

molti soggetti sono già deceduti al ritrovamento, il loro numero non è compreso nelle statistiche dei reparti di tossicologia.

L’esposizione al tossico avviene per ingestione (~70%); per contatto diretto cutaneo o oculare (~15%); per inalazione (~5%) o per iniezione parenterale (10%)

Attività del Centro Anti Veleni(Firenze)

Eziologia delle Intossicazioni Accertate 1998 2002

• Prodotti Industriali 230 78• Antiparassitari 71 113• Prodotti di Uso Domestico 492 750• Cosmetici e Igiene Personale 98 112• Droghe e Sostanze d'Abuso 67 45• Farmaci 726 743• Veleni Animali 50 73 • Veleni Vegetali 198 155 • Altro 130 205• Totale 2.062 2.274

6

DEMOGRAFIA DELLE INTOSSICAZIONI ACCERTATE

2002 (%)

• MASCHI 1052 (46.3)• FEMMINE 1141 (50.2)• GRUPPI 73 (3.2)• ANIMALI 5 (0.2)• IGNOTO 3 (0.1)

• TOTALE 2274

DEMOGRAFIA DELLE INTOSSICAZIONI ACCERTATE

CLASSI DI ETA'• < 1 100 (4.4)

• 1 - 4 719 (31.6)

• 5 - 9 130 (6.1)

• 10 - 14 42 (1.8)

• 15 - 19 71 (3.2)

• 20 - 49 664 (29.2)

• 50 - 69 261 (11.5)

• > 70 179 (7.9)

• NON RILEVATA 54 (2.3)

TOTALE 2274

DEMOGRAFIA DELLE INTOSSICAZIONI ACCERTATE

• LUOGO DELLE INTOSSICAZIONI

• 2002 %

• ABITAZIONE 2064 (90.8)

• LUOGO DI LAVORO 70 (3.1)

• COLLETTIVITA' 55 (2.4)

• ISTITUZIONI 12 (0.5)

• LUOGHI PUBBLICI CHIUSI 9 (0.4)

• LUOGHI PUBBLICI APERTI 57 (2.5)

• ALTRO 7 (0.3)

• TOTALE 2274

7

DEMOGRAFIA DELLE INTOSSICAZIONI ACCERTATE

• CIRCOSTANZE DELLE INTOSSICAZIONI2002 %

• ACCIDENTALE 1842 (81)•• DELIBERATA 319 (14)

• EFFETTI INDESIDERATI DI FARMACI 94 (4.1)

• NON SPECIFICATE 19 (0.8)

• TOTALE 2274

Epidemiologia Ricoveri per Intossicazioni

Acute (U.O.Tox Careggi)

• Cause 1998 2002Veleni Animali 3 13Veleni Vegetali 90 50Farmacoallergie 21 39Altre Allergie 3 17 Sostanze Organiche ed Inorganiche 522 645Farmaci 494 404Sindromi Astinenziali da Oppioidi 366 160Sindromi Astinenziali da Alcool 18 29Patologie Oppioidi Correlate 45 3Rientri dopo Trasferimento in altro Reparto 14 0Diagnosi non Accertata per Partenza Volontaria 7 0Psicosi Endogene 6 7Osservazione Tossicologica Negativa 10 32

• Totale 1599 1415

Epidemiologia Ricoveri per Intossicazioni Acute (U.O.Tox Careggi)

Intossicazioni da Veleni Animali• Cause 1998 2002• Morsi di Rettile - 4• Punture di Insetto 3 9• Totale 3 13

Intossicazioni da Veleni Vegetali• Cause 1998 2002• Funghi: Sindromi a Breve Incubazione 75 39• Funghi: Sindromi a Lunga Incubazione 15 11• Altre Tossine Vegetali - 0• Totale 90 50

8

Epidemiologia Ricoveri per Intossicazioni Acute (U.O.Tox Careggi)

Intossicazioni da Veleni Organici• Cause 1998 2002• Tricloroetilene 4 4• Petrolio e Derivati 8 5• Alcool Etilico 413 551• Gas Metano 5 1• Gas Propano 1 0 • Insetticidi / Erbicidi 4 5• Ossido di Carbonio 27 25• Prodotti Domestici 8 7• Metanolo 1 1• Fumi e/o Vapori 9 21

Totale 480 620

Epidemiologia Ricoveri per Intossicazioni Acute (U.O.Tox Careggi)

Intossicazioni Acute da Farmaci• Cause 1998 2002• Allucinogeni 30 44• Analgesici / Antiinfiammatori 12 18• Oppioidi 111 46• Benzodiazepine 122 76• Antidepressivi 14 22• Fenotiazine 4 2• Barbiturici 18 7• Psicosi Farmaco-indotte 18 16• Alcool + Neurodeprimenti 27 35• Farmaci Psicotropi Vari da Soli o in Associazione 92 96• Farmaci Vari 35 35• Effetti Indesiderati da Farmaci 11 11

Totale 494 404

Epidemiologia Ricoveri per Intossicazioni Croniche (U.O.Tox Careggi)

• Cause 1998 2002• Tossicomania da Oppioidi 121 96• Etilismo Cronico 198 201• Intossicazioni Croniche da Farmaci 39 39• Varie 2 2• Totale 360 338

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Diagnosi Anamnesi Esame clinico Esami di laboratorio di routine e tossicologici Decorso clinico

Esame clinico

Occhi •miosi: oppioidi, agenti colinergici (organofosforici e carbamati), nel coma profondo •midriasi: amfetamine, cocaina e LSD, belladonna, atropina e farmaci antimuscarinici •nistagmo:alcool, barbiturici e altri sedativi ipnotici

Bocca •ustioni: ingestione di caustici •abbondante salivazione: agenti colinergici (organofosforici e carbamati), •odore di alcool , mandorle amare ect.

Cute •calda e secca: belladonna, atropina e farmaci antimuscarinici •abbondante sudorazione: agenti colinergici (organofosforici e carbamati), •cianosi: ipossiemia, metaemoglobinemia •ittero: paracetamolo, amanitina

Addome •ileo paralitico: oppioidi •crampi e diarrea: agenti colinergici (organofosforici e carbamati), funghi resinoidi

SNC •flaccidità e riflessi assenti: coma da oppioidi,altri sedativi-ipnotici •nistagmo e atassia: alcool, barbiturici, altri sedativi-ipnotici

Respirazione •Tachipnea: amfetamine, salicilati, CO •Bradipnea: oppioidi

Temperatura corporea •Ipertermia: salicilati, farmaci che inducono convulsioni, nei soggetti predisposti anestetici generali in associazione a miorilassanti •Ipotermia:oppioidi, sedativi-ipnotici, alcool

10

Elettrocardiogramma •Bradicardia e blocco atrioventricolare (AV): agonisti �-adrenergici, antiaritmici, bloccanti dei canali del calcio (verapamil, diltiazem), agenti colinergici (carbamati e organofosforici), digossina ed altri digitalici cardioattivi, litio, magnesio, ADT. •Prolungamento dell’intervallo QRS- e QT: alcuni anestetici locali ed altri antiaritmici. •Tachiaritmie ventricolari: digossina ed altri digitalici cardioattivi, simpaticomimetici ed agenti che causano iperkaliemia o potenziano gli effetti delle catecolamine endogene (e.g., cloralio idrato, idrocarburi alifatici e alogenati).

Pressione arteriosa •Ipertensione: amfetamine, cocaina, nicotina, farmaci antimuscarinici •Ipotensione: oppioidi, sedativi-ipnotici, beta-bloccanti, calcio-antagonisti, ADT, teofillina. Come muore il paziente intossicato?

Depressione S.N.C. - L'intossicazione si manifesta con depressione e coma. La morte spesso per ostruzione delle vie respiratorie o depressione respiratoria (Oppioidi, barbiturici, benzodiazepine, alcool, farmaci sedativi-ipnotici)

Interferenza con la funzione cardiovascolare - L'intossicazione si manifesta con ipotensione, ipovolemia, collasso periferico, bradi-tachiaritmia, ipotermia. La morte spesso per aritmie letali (anfetamine, cocaina, ADT, digitalici, teofillina)

Ipossia per interferenza nel trasporto di O2- L'intossicazione si manifesta con tachicardia, ipotensione, acidosi lattica. La morte avviene per ipossia tissutale e cellulare, ischemia cerebrale, aritmie (cianuro, monossidi di carbonio)

Convulsivanti - Ipertermia, acidosi lattica, lesioni muscolari, insufficienza renale, iperkaliemia, blocco respiratorio (stricnina, idrocarburi clorurati, ADT, cocaina, isoniazide) Principi generali del trattamento delle intossicazioni acute da agenti chimici

Rianimazione e stabilizzazione delle funzioni vitali Diagnosi Clinica Chimica Rimozione del tossico non assorbito Decontaminazione Induzione del vomito o lavanda gastrica Absorbimento chimico Catartici

11

Fondamenti del trattamento delle intossicazioni acute e croniche Misure terapeutiche "di supporto"

•Mantenere pervie le vie respiratorie •Ossigenazione/Ventilazione •Supporto emodinamico •Trattamento farmacologico delle aritmie cardiache •Trattamento farmacologico delle crisi convulsive •Correzione della ipertermia o ipotermia •Correzione delle alterazioni metaboliche Prevenzione delle complicanze

Prevenzione ulteriore assorbimento di un tossico •Allontanamento del paziente dalla fonte del tossico •“Decontaminazione” gastrointestinale Induzione del vomito (sciroppo di ipecacuana) Lavanda gastrica Carbone attivo (50 g in 500 ml p.o.) Catartici (Purganti salini) Paraffina liquida (come catartico e per tossici lipofili) Resine a scambio ionico (molecole con gruppi acide e metabolismo entero-epatico, digitale, ect.) Agenti chelanti (metalli pesanti) •“Decontaminazione” di altri siti di assorbimento Lavaggio occhi, cute, mucose

Aumento della velocità di eliminazione di un tossico Carbone attivo a dosi ripetute (50 g in 500 ml p.o.) Catartici (purganti salini) Resine a scambio ionico (molecole con metabolismo entero-epatico) Agenti chelanti (metalli pesanti) Diuresi forzata (diuretici osmotici o dell’ansa) con eventuale modificazione del pH urinario Attivatori del metabolismo (CYP450 induttori) Dialisi peritoneale Emodialisi Plasmaferesi Trasfusioni Ossigeno iperbarico

Somministrazione di antidoti specifici

Si definisce ANTIDOTO ogni mezzo capace di limitare l'intensità dell'effetto indesiderato di una sostanza fino ad annullarlo.

12

Antagonista recettoriale specifico

-6 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

0

20

40

60

80

100Effetto tossico in presenza di antagonista

Effetto tossico

[C] s

ui re

cetto

ri (..

...)

Tempo (h)

Trattamento delle intossicazioni acute e croniche

Somministrazione di antagonisti recettorialispecifici

1E-11 1E-10 1E-9 1E-8 1E-7 1E-6

0

25

50

75

100

Antagonis1 Antagonis2 Antagonis3 Antagonis4

% E

ffetto

Antagonista [Log M]

Antagonista

Principi generali del trattamento delle intossicazioni acute da agenti chimici

Terapia Aumento della velocità del metabolismo e dell’eliminazione del tossico: induttori enzimatici,

catartici, diuretici (con eventuale modificazione del pH urinario) emodialisi, emoperfusione Uso di antidoti specifici Terapia sintomatica Prevenzione degli effetti ritardati e delle recidive

13

“La dose fa il veleno”

NOEL = no observable effect level

1 10 100 1000 10000

0

25

50

75

100

NOEL

Effe

tto to

ssic

o %

Dose (..../L)

Time-course delle concentrazioni plasmatiche di uno xenobiotico in funzione della via di assunzione

0 5 10 15 20 25

0

20

40

60

80

EVOSInal.

[C] p

lasm

atic

a( µg

/ml)

Tempo (h)

Dose tossica

14

Time-course delle concentrazioni plasmatiche di uno xenobiotico in funzione della via di assunzione

0 5 10 15 20 25

0

20

40

60

80

EVOSInal.

[C] p

lasm

atic

a( µg

/ml)

Tempo (h)

Dose tossica

Letargia, coma, tono muscolare flaccido, miosi con pupille puntiformi, ridotti rumori peristaltici

OppioidiSostegno alla respirazione, naloxoneripetuto più volte

Convulsioni, miosi, bradicardia, fascicolazioni, crampi addominali, diarrea, salivazione, sudorazione

Colinomimetici(insetticidi)

Sostegno alla respirazione, atropina, pralidossima

Midriasi, tachicardia, cute calda e secca, coma, ECG alterato, convulsioni

Antidepressivi (doxepina, amitriptilina, ecc

Controllo convulsioni, correzione acidosi metabolica, ipertermia

Interventi chiave in alcune sindromi tossiche acute

15

Agitazione, psicosi, convulsioni, ipertensione, tachicardia, ipertermia, midriasi, cute calda ed umida

Stimolanti SNC (anfetamine, cocaina, fenciclidina

Controllo convulsioni, ipertensione e ipertermia

Letargia, stato stuporoso, coma con miosi e ridotti rumori peristaltici, tono muscolare flaccido

BenzodiazepineSostegno alla respirazione, flumazenil

Allucinazioni, delirio, coma, midriasi, tachicardia, ipertermia, cute calda e secca, ritenzione urinaria

Antimuscarinici (scopolamina, atropina, Amanita muscaria e panterina)

Controllo ipertermia, fisostigmina

Interventi chiave in alcune sindromi tossiche acute

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ANTIDOTI SECIFICI

Antidoti specifici Antidoti: molecole che legano chimicamente un tossico

•Anticorpi specifici (es. ab-digitale, siero anti-ofidico) •EDTA per metalli pesanti quali Pb2+, Cu2+, ecc., •Dimercaptopropanolo per As, ect.)

Anticorpi monoclonali antidigossina

Immnunoterapia in tossicologia • Anche gli antiveleni di serpenti (siero anti-ofidico) sono anticorpi e considerati antidoti

specifici Agenti chelanti

Antidoti usati per la detossificazione acuta da metalli pesanti che agiscono chimicamente con legame diretto al tossico METALLO + AGENTE CHELANTE ----> COMPLESSO CHIMICO (prodotto della chelazione)

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Antidoti che agiscono chimicamente: Chelanti

L'edetato calcico disodico (CaNa2EDTA) chela metalli pesanti con un legame esadentato, formando così un complesso facilmente eliminabile per via renale Piombo, Zinco, Nickel e Rame hanno una affinità per l’EDTA maggiore di quella del Ca2+

Arsina: Lewisite (2-clorovinildicloroarsina)

Composto alifatico dell'arsenico, liquido incolore con lieve odore di geranio

Agente fortemente irritante su cute e mucose. La lewisite è anche un veleno sistemico in quanto l'arsenico blocca la fosforilazione

ossidativa

m.c.l.: 6 ppm per 30 min

British Anti-Lewisite (BAL) British AntiBritish Anti--LewisiteLewisite (BAL) (BAL)

Sintomatologia intossicazione da lewisite

bolle cutanee, ustioni, tosse, laringospasmo, insufficienza resp, agitazione, convulsioni, coma, ipotensione, aritmie, danno epatorenale

rimuovere la vittima dall'ambiente contaminato, ventilazione ed ossigenoterapia irrigazione abbondante delle congiuntive, uso di lenti con anestetico locale Terapia: BAL , dose iniziale 5 mg/kg, dose di mantenimento 2,5 mg/kg ogni 8-12 ore; poi

ogni 12-24 nei giorni successivi, controllo parametri vitali

18

Detossificazione enzimatica nell'intossicazione da cianuro Lo CN- si lega alle emoproteine tissutali (citocromossidasi mitocondriale), l'inibizione da

cianuro delle citocromossidasi conduce al blocco della catena respiratoria cellulare (anossia istotossica). L'antidoto in questa intossicazione è il NaNO2+Na2S2O3

Lo ione CN- si lega al Fe3+ della metaemoglobina. Il complesso ciano-metaemoglobina è dissociabile ed il CN- è eliminato dal rene come tiocianato, dopo l'intervento della solfotransferasi mitocondriale, enzima che catalizza lo spostamento dello zolfo dal tiosolfato al cianuro. Antidoti specifici

Antidoti: molecole che interferiscono sul metabolismo del tossico Antagonisti metabolici (cimetidina per paracetamolo, donatori di gruppi tiolici, penicillina G

per molecole con forte legame proteine plasmatiche, etanolo per metanolo, ect……) Intossicazioni da metanolo

deprimente del SNC, acidosi metabolica, tossicità per la retina e SNC

La tossicità del metanolo è dovuta all’aldeide formica ed all’ac.formico che si formano dall’alcool ad opera di alcoldeidorgenasi e dell’aldeidedeidrogenasi, enzimi chiave per la visione dei colori e quindi molto presenti a livello retinico

Poichè lo stesso destino metabolico lo subisce l’alcool etilico, che ha maggiore affinità per gli enzimi, l’antidoto è l’etanolo stesso (0.5g/kg fino a [C]100mg/dl)

Antidoti specifici

Antidoti: molecole che antagonizzano l’effetto del tossico Antagonisti recettoriali e fisiologici (naloxone, flumazenil, atropina, ossigeno iperbarico,

dandrolene, anticonvulsivanti come diazepam per stricnina, ect…….)

19

Epidemiologia Ricoveri per Intossicazioni Acute (U.O.Tox Careggi)

Intossicazioni da Veleni Organici

• Cause 1998 2002

Alcool Etilico 413/1599 551/1415» (~25%) (~30%)

• Benzodiazepine 122 76• Oppioidi 111 46

• Ossido di Carbonio 27 25• Barbiturici 18 5• Antidepressivi 14 16

Il rischio tossicologico acuto da alcol etilico

Il numero dei ricoveri per intossicazione acuta da alcol è alto ed alto è anche la percentuale dei pazienti ricoverati in coma (~14% media degli ultimi 30 anni nella tossicologia fiorentina), ma la prognosi è benigna (nessun decesso negli ultimi 30 anni nella tossicologia fiorentina).

L’alcol fa parte della storia della civiltà ….”fin da quando Noè fece la scoperta che ha fatto epoca”… (Genesis)

L’alcol assunto p.o. è assorbito rapidamente (liposolubile e diffusibile); la presenza di cibo ne rallenta l’assorbimento

Nello stomaco, l’alcol è soggetto ad un metabolismo di I° passaggio (alcol-deidrogenasi) La massima concentrazione ematica dell’alcol si ottiene dopo 1 h circa dalla ingestione, ma la

cinetica è una variabile individuale e dipende da sesso, varianti genetiche, tolleranza, concentrazione alcolica nel lume gastrico, quantità e qualità del cibo, farmaci……..

Il 90% dell’alcol ingerito è metabolizzato (alcoldeidrogenasi +aldeidedeidrogenasi:aldeide acetica, ac. Acetico), il restante eliminato immodificato per via cutanea e respiratoria

Paton A.Paton A., BMJ. 2005;330:85, BMJ. 2005;330:85--7 7

Concentrazione di etanolo nel plasma (mg/100ml, Concentrazione di etanolo nel plasma (mg/100ml, ordinate) dopo lordinate) dopo l’’ingestione di 48 g di etanolo ingestione di 48 g di etanolo

20

L’alcol ha una cinetica di ordine 1 (decadimento monoesponenziale) quando la [C] plasmatica è inferiore a 10mg/100ml (variabile individuale: sesso, varianti genetiche, induzione enzimatica, farmaci), diventa di ordine zero, cioè saturante e dose-dipendente a concentrazioni superiori (eliminazione: 10/15 ml/h)

Il primi sintomi di intossicazione da etanolo si hanno con una [C] di 10-30mg/100ml Il coma si ha con una [C] di 300mg/100ml

L’alcol provoca depressione del SNC per effetto sul recettore GABAA

Nell’intossicazione acuta: diminuzione dell’acuità visiva e della soglia di attenzione, disturbi del comportamento, incoordinazione motoria, ipotermia (vasodilatazione periferica per depressione del c. vasomotore) acidosi metabolica (produzione H+), ipoglicemia (riduzione metabolismo epatico del fosfoenolpiruvato), modesta tachicardia e ipertensione.

Recettore per le Benzodiazepine

Barbiturates

Ethanol, general anaesthetics (?)

Trattamento dell’intossicazione acuta da alcol etilico Nel coma si può avere il risveglio del paziente con naloxone (azione antagonista degli

effetti di alcaloidi isochinolinici che si formano nel metabolismo) Ventilazione assistita nei pazienti con ipoventilazione Trattamento sintomatico della ipotermia

Glucosio 1-6 difosfato (ipoglicemia ed aumentato metabolismo dell’etanolo) e glucosio (ipoglicemia)

NaHCO3 (acidosi metabolica)

21

Il rischio tossicologico acuto da benzodiazepine Il numero dei ricoveri per intossicazione acuta da benzodiazepine è circa 8-9%. La percentuale dei pazienti ricoverati in coma (~20% media degli ultimi 30 anni nella

tossicologia fiorentina). La prognosi è generalmente benigna, ma si possono avere intossicazioni molto gravi ed anche

letali in associazioni con altri neurodeprimenti (alcol soprattutto che aumenta l’assorbimento delle BZP)

Le benzodiazepine sono comunemente impiegate come ansiolitici e ipnotici. Intossicazione acuta da benzodiazepine

Aumento trasmissione GABAAergica Sintomatologia: Parola impastata, disorientamento, stato stuporoso, attenuazione dei riflessi, tono

muscolare flaccido, modica riduzione pressione arteriosa, nel coma miosi e ridotti rumori peristaltici Trattamento dell’intossicazione acuta da benzodiazepine

Nel coma può essere necessaria la ventilazione assistita Terapia specifica: antagonista del recettore delle BZP (Flumazenil, che può però svelare

crisi epilettiche in un numero limitato di soggetti) Il rischio tossicologico acuto da barbiturici

Il numero dei ricoveri per intossicazione acuta da barbiturici è drasticamente diminuito negli ultimi anni per l’introduzione in terapia di nuove molecole ipnotiche (BZP) ed antiepilettiche

La percentuale dei pazienti ricoverati in coma è però alta (~50% negli ultimi anni nella tossicologia fiorentina).

La prognosi è generalmente benigna, ma si possono avere intossicazioni molto gravi e letali in associazioni con altri neurodeprimenti (alcol soprattutto)

Attualmente i barbiturici sono usati nelle emergenze per risolvere crisi epilettiche e convulsive e come anestetici endovenosi. Intossicazione acuta da barbiturici

Aumento trasmissione GABAAergica Sintomatologia: Depressione profonda delle funzioni del S.N.C. con depressione respiratoria e ipossia (anche

accellerazione degli atti respiratori, molto superficiali), ipotensione e riduzione della frequenza cardiaca e conseguente ipossia cerebrale e insufficienza renale), riflessi tendinei

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deboli o assenti, tono muscolare ridotto, cute pallida o cianotica a seconda della funzionalità respiratoria e circolatoria, pupille miotiche, lesioni bollose della cute tipiche. Ipotermia o ipertermia (febbre da barbiturici). Complicanze polmonari (edema e broncopolmoniti) e renali Trattamento dell’intossicazione acuta da barbiturici

Mantenimento delle funzioni vitali: ventilazione assistita, dopamina per mantenimento della funzionalità cardiaca, pressoria e la perfusione renale e mesenterica.

Dopo la stabilizzazione delle funzioni vitali, gastrolusi, carbone vegetale e catartici. Diuresi forzata con alcalinizzazione delle urine, (con attenzione alla volemia) eventuale emodialisi. Dopamina

Catecolamina: affinità sui recettori D >> ��AR>>�-AR A basse dose attiva recettori D, che sono particolarmente importanti nella vasodilatazione

del distretto mesenterico e renale. A dose maggiori attivano anche i recettori ��AR, poi gli �-AR.

Somministrazione per e.v.

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Il rischio tossicologico acuto da oppioidi Il numero dei ricoveri per intossicazione acuta da oppioidi (eroina) è ~7% (~10% in coma)

Farmaci per la terapia del dolore

Analgesici Oppioidi •Agonisti forti (morfina, meperidina, metadone, fentanil e derivati) • Agonisti deboli (codeina, destropropossifene, tramadolo) • Agonisti / antagonisti (buprenorfina) • Agonisti parziali (pentazocina)

Recettori per gli oppiodiRecettori per gli oppiodiRecettori per gli oppiodi

NH2

COOH

II

GDP

GTPGTP

Proteina GProteina Gii

G α

KK++

G βγ

CaCa2+2+cAMPcAMPAdenilato ciclasiAdenilato ciclasi

Intossicazione acuta da oppioidi Oppioidi (intossicazione acuta o overdose) Sintomatologia: Depressione delle funzioni del S.N.C. e S.N.P. Stupore e coma, miosi serrata Depressione respiratoria per inibizione diretta dei centri respiratori bulboponti e

depressione dei chemiorecettori Iperglicemia con riduzione del metabolismo basale e della temperatura corporea Vasodilatazione periferica per liberazione diretta di istamina, diminuzione del precarico,

effetto inotropo e cronotropo negativo

La morte per sovradosaggio è dovuta all’effetto inibitorio sui centro respiratorio e quindi alla depressione respiratoria

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Trattamento dell’intossicazione acuta da oppioidi Antidoto specifico nell’intossicazione acuta è il naloxone; si ottiene il risveglio dal coma (a

cui segue una vera e propria sintomatologia da crisi da astinenza) Meccanismo recettoriale diretto con reversione della depressione respiratoria in 1-2 min.

L’effetto è immediato e potente, ma di breve durata (circa 1 h) a secondo della dose dell’agonista. Si può avere una ricaduta nel coma dopo questo periodo.

1 mg antagonizza 25 mg di eroina (fino a 10-15 mg nelle intossicazioni da buprenorfina). Antidoti nella intossicazione acuta da oppioidi

Il naltrexone ha una emivita 24 h e può essere somministrato p.o. Ha un onset più ritardato del naloxone, ma è più potente

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi •Per tolleranza si intende una diminuzione degli effetti farmacologici (analgesia, effetto euforizzante, ma anche effetti collaterali, in particolare depressione respiratoria). La tolleranza è crociata (cioè è estesa a tutti i farmaci analgesici-narcotici di tipo oppiaceo) e si ottiene dopo due-tre settimane alle normali dosi terapeutiche (per la morfina HCl o H2SO4 10-20 mg i.m.) •Il meccanismo non è metabolico (diminuito assorbimento, aumentata degradazione o eliminazione del farmaco) ma si ipotizza dovuta a up-regolazione di sistemi di trasduzione intracellulari (cAMP) che antagonizzano gli effetti della attivazione dei recettori oppioidi. •Per dipendenza (fisica) si intende lo stato di ipereccitabilità che si sviluppa nelle cellule del snc in conseguenza della somministrazione di una sostanza. La dipendenza psichica è invece quello stato di ansia o depressione che nel paziente si ha all'idea di "interrompere" l'uso di una sostanza. •Nel caso della morfina e degli altri analgesici-narcotici la dipendenza è fisica oltre che psichica e l'interruzione del farmaco provoca una vera e propria crisi di astinenza, spiegabile con le modificazione tipiche della tolleranza.

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Il rischio tossicologico da CO

Ambiente Concentrazioni p.p.m.

Aria libera 0.1

Interno veicolo in moto in arterie traffico intenso

115

Interno veicolo in moto in arterie traffico limitato

75

Tunnels e garages sotteranei 100

Sangue %

Non fumatori 0.25

Fumatori 0.5-1.5

Il CO si lega all’emoglobina I sintomi di una intossicazione lieve-moderata si manifesta con una COHb (%) del 10-20%

(dispnea da sforzo, cefalea, vertigini, disturbi della funzione cerebrale, diminuita acuità visiva)

I sintomi di una intossicazione moderata si manifesta con una COHb (%) del 20-30% (cefalea intensa, vertigini, irritabilità, disturbi della funzione cerebrale, diminuita acuità visiva, aumentata frequenza respiratoria)

I sintomi di una intossicazione severa si manifesta con una COHb (%) del 40-50% (cefalea intensa, confusione mentale, convulsioni, collasso, paralisi, coma)

Il coma si manifesta quando la COHb è superiore a 60% e spesso è fatale in pochi minuti

Il numero dei ricoveri per intossicazione acuta da CO in coma è alta (~10% negli ultimi anni nella tossicologia fiorentina).

La prognosi è generalmente benigna, per I pazienti non in coma, ma sale a ~ 5% in quelli ricoverati in coma.

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Intossicazione acuta da CO L'intossicazione si manifesta con tachicardia, ipotensione, acidosi lattica. Cianosi La morte avviene per ipossia tissutale e cellulare, ischemia cerebrale, aritmie

Trattamento dell’intossicazione acuta da CO

Antidoto specifico nell’intossicazione acuta è l’ossigeno; la terapia con ossigeno normobarico o iperbarico riduce drasticamente l’emivita della carbossiemoglobina (100% O2

riduzione da 240 min a 80 min circa) O2 aumenta la clearence tissutale del CO residuo e riattiva la citocromoossidasi Riduce l’edema cerebrale

Altri interventi:

•Correzione dell’acidosi metabolica •Trattamento dell’edema cerebrale (diuretici osmotici) •Profilassi antiinfettiva •Diuresi alcalina nel caso di rabdomiolisi Il rischio tossicologico acuto da antidepressivi triciclici

La percentuale dei pazienti ricoverati in coma è alta (~40% negli ultimi anni nella tossicologia fiorentina).

La prognosi è generalmente benigna

Gli antidepressivi triciclici bloccano la ricaptazione delle amine biologiche Intossicazione acuta da ADT

L'intossicazione si manifesta con midriasi, tachicardia, cute calda e secca, ECG alterato con tachicardia e spesso aritmie fatali se non trattate, convulsioni, coma Trattamento dell’intossicazione acuta da ADT

Gastrolusi, carbone attivo, purganti salini Prevenzione delle aritmie (lidocaina e fenitoina) Controllo della diuresi Controllo delle eventuali convulsioni Trattamento della ipotensione (NaHCO3, liquidi e.v., noradrenalina)

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Intossicazioni da anticolinoesterasici irreversibili Insetticidi: parathion, melathion, ecotiofonato Gas nervini: tabun, sarin, soman Poichè gli organofosforici sono liposolubili, si hanno effetti centrali (confusione mentale,

difficoltà di parola, convulsioni, paralisi respiratoria centrale, ipotensione da paralisi del centro vasomotore) oltre che periferici (miosi, salivazione, lacrimazione, diarrea, vomito, laringospasmo, broncocostrizione, debolezza muscolare che interessa anche i muscoli respiratori, coma e morte per insufficienza respiratoria).

Sono assorbiti rapidamente tramite cute e mucose Permangono nell’ambiente per settimane

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Trattamento delle intossicazioni da anticolinoesterasici irreversibili Antidoti: riattivatori della AchE: pralidossima; gli effetti muscarinici sono trattabili con

atropina Somministrando atropina si può osservare la reversione della miosi fino a midriasi