Malattie ambientali e nutrizionali

Due tipi di ambiente (environment)

• Personale • Quello che riguarda il comportamento personale (esempio: dieta, fumo, ecc.)

• Esterno • Tutto il resto (esempio: inquinamento, sostanze dannose sul luogo di lavoro,

ecc.)

Nel loro insieme, il termine “malattie ambientali” riguarda le condizioni patologiche dovute alla esposizione ad agenti chimici o fisici presenti nell’ambiente personale e quello esterno

Maggiori disastri ambientali

• Contaminazione da metilmercurio della Baia di Minamata negli anni ‘60

• Diossina a Seveso nel 1976 • Metilisocianato a Bhopal in India nel 1984 • Fukushima nel 2011

• Malattie ambientali p.es. associate all’ambiente lavorativo contano

per 2milioni di morti all’anno

Effetti sulla salute globale dovuti ai cambiamenti climatici • La Terra è andata incontro ad una accelerazione dell’aumento della

temperatura media globale. 9 dei 10 anni piu’ caldi mai registrati sono occorsi negli ultimi 15 anni.

• Diminuzione-perdita di ghiacciai e ghiacci polari (circolo glaciale Artico “ice-free” nel 2040)

• Almeno in parte questa variazione e’ dovuta all’attivita’ dell’Uomo • Aumento di gas-serra (in particolare CO2)

• La piu’ alta concentrazione di CO2 nell’atmosfera degli ultimi 650,000 anni (400 ppm) • Potrebbe arrivare fra le 500-1200 ppm entro il 2100 (livelli raggiunti solo piu’ di 10

milioni di anni fa)

Andamenti e correlazioni….

Effetti patologici dei cambiamenti climatici

• Dipendono dalla velocita’ della variazione, dal suo livello, e dalla capacita’ dell’Uomo di mettere in atto meccanismi di adattamento-riduzione del danno

• Aumento di malattie cardiovascolari, cerebrovascolari e respiratorie per inquinamento atmosferico ed ondate di calore

• Aumento di infezioni digestive (da contaminazione aumentata delle acque) • Aumento di infezioni dovute a vettori come insetti (malaria, dengue) dovute

ad una diversa geolocalizzazione dei vettori stessi • Malnutrizione dovuta a raccolti ridotti (in zone tropicali siamo gia’ vicini al

livello massimo di tolleranza)

Altri problemi

• Lo scioglimento dei ghiacci glaciali (specialmente dalla Groenlandia) aumentera’ il livello degli oceani di 30-50cm entro il 2100

• Lo scioglimento della calotta polare antartica occidentale che avverra’ nei prossimi secoli portera’ ad un innalzamento del livello degli oceani di ca 5 metri

• 600 milioni di persone potranno essere interessate o in pericolo diretto • La migrazione di queste popolazioni potra’ portare indirettamente ad

aumento di malattie, malnutrizione

Tossicologia

• Studia la distribuzione ed il meccanismo d’azione degli agenti tossici • Chimici e fisici (radiazioni, calore)

• Nei soli USA, circa 2 miliardi di kg di sostanze tossiche vengono rilasciate nell’ambiente ogni anno

• Sono in commercio almeno 100,000 sostanze chimiche diverse, e molte di queste non sono state testate o comunque sono state testate in condizioni sperimentali che non rispecchiano la situazione reale (esempio interazione con altre sostanze)

• E’ difficile stabilire I livelli minimi di esposizione per molte sostanze

Sostanze tossiche

• Veleno vs farmaco • La differenza e’ quasi esclusivamente nella dose

• In maniera piu’ allargata, consideriamo “xenobiotiche” tutte quelle molecole presenti nell’ambiente che possono essere assorbite in varia maniera dall’organismo

• Possono essere eliminate (come tale o dopo modifiche) oppure in parte accumularsi

• Possono agire al sito di ingresso o sistemicamente • Molto attive sono le molecole lipofiliche (come molti farmaci) che si

legano alle lipoproteine plasmatiche

Il flusso delle molecole xenobiotiche

Detossificazione ed attivazione di agenti chimici • Le varie molecole assorbite possono essere

• Se potenzialmente dannose, neutralizzate dopo varie modificazioni chimiche • In alcuni casi, la modificazione chimica puo’ rendere piu’ dannosa una

molecola potenzialmente innocua

• Modificazioni chimiche • Spesso avvengono in fasi distinte • Fase I: ossidazione, riduzione, idrolisi • Fase II: coniugazione con gruppi chimici che le rendono piu’ idrosolubili per

favorirne la eliminazione

Detossificazione vs attivazione metabolica di meccanismi di tossicita’

Il sistema del citocromo P450

• Localizzato prevalentemente nel fegato (reticolo endosplasmatico), ma anche in altri tessuti

• E’ una famiglia di enzimi contenenti un gruppo eme, ogni enzima ha la sua specificita’ di substrato

• Le CYP partecipano al metabolismo di moltissimi fra I farmaci piu’ usati

• Nelle reazioni di detossificazione sono prodotti ROS che possono essere causa di danno cellulare

• L’attivita’ delle CYP e’ estremamente variabile fra gli individui • Conseguenza di polimorfismi genetici e dei meccanismi di regolazione della

espressione delle CYP, che vengono indotte da moltissimi stimoli

Inquinamento atmosferico

• Citta’, luoghi in prossimita’ di grandi industrie: aria contaminata da gas e particelle di varie dimensioni

• SMOG: mix di sei principali sostanze (diossido di zolfo –anidride solforosa-, monossido di carbonio, ozono, diossido di azoto, piombo, materiale particolato –polveri sottili)

• Non e’ un fenomeno moderno: gia’ nel 1300 in Inghilterra c’era la decapitazione per chi bruciava carbone ed “inquinava”

Ozono dr Jekylll

• Prodotto da interazione di raggi UV con ossigeno nella stratosfera • Si accumula nello strato di ozono, a 10 miglia o piu’ di altezza • Protegge dalle radiazioni UV provenienti dal Sole, riducendone

enormemente il potenziale effetto dannoso sulla vita • Diversi gas (clorofluorocarburi) emessi nell’atmosfera e prodotti da sistemi

di aria condizionata, aerosol ecc. hanno la capacita’ di interagire con l’ozono e distruggerlo

• Questo ha portato ad una riduzione dello strato di ozono particolarmente evidente –come conseguenza delle correnti stratosferiche- nelle regioni polari, specie al Sud

• Misure per la riduzione della emissione dei clorofluorocarburi hanno portato ad un miglioramento del problema: l’impegno globale puo’ portare a conseguenze importanti

Ozono Mr Hide ed altri inquinanti

• L’ozono che si accumula negli strati bassi dell’atmosfera e’ estremamente dannoso • Prodotto in seguito a emissione di gas di scarico o di gas industriali • Genera radicali liberi che danneggiano le cellule del tratto respiratorio e portano alla produzione

di citochine infiammatorie • Il diossido di zolfo viene prodotto dalla combustione di carbone, olio….

• Nell’aria puo’ convertirsi in acido solforico e triossido di zolfo che “bruciano” naso e gola, e portano ad attacchi di asma in individui suscettibili

• Monossido di carbonio: prodotto dalla combustione di molecole contenenti carbonio • Viene rapidamente convertito in anidride carbonica, per cui effetti da inquinamento cronico sono

possibili solo in particolari condizioni (lavoratori in tunnel/miniere, casellanti…) • Intossicazione acuta: in luoghi chiusi come un piccolo garage una macchina accesa puo’ rilasciare

abbastanza CO da causare coma e morte in pochi minuti • L’emoglobina lega 200 volte meglio il CO dell’ossigeno, e la carbossiemoglobina non puo’

trasportare ossigeno ed e’ stabile, quindi l’aumento dei suoi livelli puo’ portare a morte per ipossia sistemica

Polveri sottili

• Causano malattie e morte dovuta ad infiammazione polmonare ed efetti

cardiiovascolari secondari • “it is estimated that there is a 0.5% increase in overall daily mortality for every

10 mg/m3 increase in 10 µm particles in outdoor air, mainly due to exacerbations of pulmonary and cardiac disease”

• Emesse durante combustione di carbone ed oli, da motori diesel, da riscaldamenti a gasolio di abitazioni.

• Non sono caratterizzate ancora nei dettagli molecolari, sembra che le particelle con diametro minore di 10 µm siano le piu’ dannose perche’ rapidamente fagocitate da macrofasgi e neutorfili alveolari, che rilasciano mediatori chimici della infiammazione

• Polveri di diametro maggiore sono meno dannose perche’ vengono quasi completamente intrappolate nelle vie aeree superiori

Contaminanti di ambienti interni

• Cina: sostanze generate dall’uso di oli ad altissima temperatura e di carbone in cucina

• Radon (gas radioattivo): mentre puo’ causare tumori polmonari in determinate circostanze (minatori), non sembra che i livelli bassi cui si puo’ essere esposti cronicamente in alcune abitazioni siano un fattore di rischio molto grave per malattie polmonari

• Sindrome da ‘sick building’: probabilmente causata da cattiva ventilazione ed esposizione a diversi agenti inquinanti

Piombo

• Puo’ essere inalato, ingerito, bevuto • Reagisce con I gruppi sulfidrili delle proteine, ed interferisce con il

metabolismo del Calcio • Effetti neurologici, ematologici, su vari organi

• Sforzi compiuti per ridurre esposizione hanno diminuito il rischio • Livelli misurati nei bambini sono diminuiti di 7 volte negli ultimi 30 anni

• periodicamente vi sono episodi preoccupanti • Giocattoli contaminati, ecc.

• Anche bassi livelli di intossicazione cronica da piombo possono portare a sintomi neurologici

• Qualcuno ha ipotizzato che il declino dell’impero romano fosse dovuto ad una intossicazione cronica da piombo

Arsenico

• I Sali di arsenico interferiscono con diversi aspetti del metabolismo cellulare

• Tossicita’ gastrointestinale, SNC, cute, cuore • Si trova naturalmente nel suolo e nelle acque

• In Bangladesh parecchie decine di milioni di persone bevono acqua contaminata da arsenico

• Tossicita’ acuta: inibizione della fosforilazione ossidativa • Tossicita’ cronica: aumentato rischio di cancro (forse interferendo con

meccanismi di riparo del DNA)

Rischi occupazionali • 65000 morti/anno negli USA

Fumo di tabacco

• Negli USA, il fumo di tabacco è responsabile per 400,000 morti all’anno

• Il trend di riduzione del consumo di tabacco è diminuito-cessato, e il 20% degli adulti resta fumatore

• La Cina è attualmente il paese con il maggior numero di fumatori -350 milioni

• 1 milione di morti all’anno, nel 2050 la proiezione è di 8 milioni di morti all’anno

• In tutto il mondo, 4 milioni di morti all’anno • Si stima che di tutte le persone viventi attualmente, 500 milioni

morira’ per malattie collegate al fumo

Effetto del fumo sulla sopravvivenza

• Effetto cumulativo del fumo nel tempo • 75% dei nonfumatori è vivo a 75 anni, contro il 50%

dei fumatori • La cessazione del fumo riduce nel tempo I rischi

Costituenti del fumo

• Migliaia di diverse molecole • Almeno 60 con dimostrato

effetto cancerogeno • La nicotina non è di per sè causa

delle malattie associate al fumo, ma causa dipendenza

• Causa effetti acuti del fumo dopo legame a specifici recettori nel cervello, stimolando il rilascio di catecolamine da neuroni del sistema simpatico

• Aumento della pressione e del battito cardiaco

Effetti del fumo su polmoni ed apparato cardiovascolare • Diretto effetto infiammatorio sulla mucosa tracheobronchiale

• Infiammazione e bronchite cronica

• Aumento del reclutamento di leucociti, con rilascio di elastasi e danno al polmone che conduce all’enfisema

• Nitrosamine ed idrocarburi policiclici: effetto cancerogeno • Metaboliti (CYP-mediati) possono formare addotti di DNA con effetto

mutageno • Sequenziamento di tumori del polmone: migliaia di mutazioni

Gli effetti del fumo si moltiplicano in combinazione con altri agenti

Altre malattie associate al fumo • Polmone: enfisema, bronchite cronica, broncopneumopatia

cronica ostruttiva • Aterosclerosi ed infarto: cause non del tutto chiare,

probabilmente associate all’aumentata aggregazione piastrinica ed ipossia (il fumo contiene anche CO)

• Effetti sul feto • Fumo passivo: 3000 morti all’anno negli USA per cancro del

polmone, 30,000 morti all’anno per malattie cardiovascolari

Alcool

• Consumo moderato: non tossico e perfino protettivo • Uso eccessivo: dannoso

• 10 milioni di alcolizzati cronici negli USA • 100,000 morti all’anno negli USA • 1,8 milioni di morti all’anno

• L’alcool è assorbito al livello dello stomaco e dell’intestino tenue, e quindi distribuito in tutti I tessuti

• Viene escreto attraverso urine, sudore e respiro • Base per il test dell’alcool

• Livello progressivo di stordimento neurologico al crescere della dose assunta, fino allo stupore (300mg/dl) e coma (livelli superiori)

• Gli alcoolisti possono tollerare livelli altissimi di alcoolemia (fino a 700mg/dl), principalmente perche’ l’etanolo viene metabolizzato piu’ rapidamente per l’induzione di CYP a livello epatico

Metabolismo dell’etanolo

• Il coinvolgimento di CIP2E1 è la causa di molte interazioni farmacologiche dell’etanolo: ad alte dosi compete con altri substrati dell’enzima e quindi viene ritardato il catabolismo di farmaci come narcotici, sedativi ecc., aumentando il loro effetto

Metaboliti tossici dell’etanolo

• Acetaldeide: varianti genetiche dell’ALDH hanno diversa attività enzimatica

• La variante ALDH2*2 (comune negli Asiatici) riduce l’attività enzimatica, ed individui omozigoti per questa variante non riescono a metabolizzare l’acetaldeide che si accumula causando intossicazione ed intolleranza all’alcool

• L’attività di ADH aumenta il rapporto NADH/NAD • NAD richiesto per ossidazione degli acidi grassi: la sua riduzione per aumento

del NADH porta ad accumulo di grassi ed è il meccanismo principalmente responsabile per la steatosi epatica

• CYPE21 porta alla sintesi di ROS con danno cellulare

Malattie nutrizionali

• Malnutrizione primaria • Inadeguato apporto di nutrienti

• Malnutrizione secondaria • Dovuta a malassorbimento, cattivo deposito, perdita eccessiva

• Definita in accordo al body mass index (BMI, perso in kg/altezza in m2): BMI minore di 16kg/m2 è la soglia per la malnutrizione

Cause di malnutrizione primaria

• Poverta’ • Fino al 30% dei bambini sotto la soglia di poverta’

• Infezioni • Malattie croniche • Alcoolismo cronico

• Deficienze di vitamine (tiamina) • Dieta inadeguata

• Mancanza di supporti (integratori) • Restrizioni alimentari eccessive e non equilibrate

Marasma

• Marasma: quando il peso crolla al 60% o meno del normale

• Ritardo della crescita, perdita di massa muscolare, con risparmio della componente proteica viscerale considerata piu’ preziosa

• Molti parametri restano normali: es. albuminemia • Grasso sottocutaneo e’ colpito: con perdita di massa

muscolare, aspetto emaciato • Anemia, immunodeficienza (infezioni secondarie)

Kwarshiokior

• Da deprivazione proteica, p.es. in seguito a dieta basata quasi esclusivamente su carboidrati (tipica in paesi poveri africani)

• Perdita del compartimento proteico viscerale

• Ipoalbuminemia con edema generalizzato

• Perdita di peso mascherata da ritenzione idrica

Cachessia

• Condizione terminale di diverse malattie (tumori, AIDS)

• Estremo stato malnutrizionale scatenato da sostanze prodotte dal tumore e dallo stato di malattia cronica

Obesita’

• Eccesso di grasso corporeo • Meglio misurato in termini di BMI

• > di 30 kg/m2 • Tra 25 e 30 kg/m2 considerati sovrappeso

• Localizzazione del grasso importante per conseguenze • Grasso viscerale piu’ pericoloso del grasso sottocutaneo

L’obesita’ e’ una epidemia

• Il 10% della popolazione mondiale e’ obesa • Negli USA, > 30% della popolazione e’ obesa (18% per i bambini) • Causa prevalentemente ambientale: dieta ipercalorica rispetto a

fabbisogno organismo • Componente genetica che pero’ si manifesta esclusivamente in condizione di

eccesso di alimentazione

Controllo del bilancio energetico

Sistema afferente

• Leptina (prodotto del gene ob): segnale di sufficiente apporto energetico (topi ob/ob sono obesi perche’ mancano di questo segnale di appagamento energetico)

• Prodotta dalle cellule adipose • Nell’ipotalamo, la leptina stimola la produzione di neuropeptidi anorexigenici a

scapito di quelli orexigenici • Adiponectina

• Prodotta dalle cellule adipose • Dirige acidi grassi ai muscoli per la loro ß-ossidazione («angelo custode contro

l’obesita’» • Ormoni intestinali

• Grelina: orexigenica • PYY: aumenta dopo ingestione di cibo

Obesita’ e sindrome metabolica

Obesita’ e sindrome metabolica

• Obesity and excessive weight are precursors of the metabolic syndrome

• associated with insulin resistance, type 2 diabetes, and hormonal changes.

• Increases in insulin and IGF-1 (insulin-like growth factor-1) stimulate cell proliferation and inhibit apoptosis and may contribute to tumor development.

• IGF, Insulin-like growth factor; IGFBP, insulin-like growth factor-binding protein; SHBG, sex hormone-binding globulin.