TOSSICITA’ DEL SISTEMA ENDOCRINO


• Gli organi endocrini più vulnerabili all’azione degli xenobiotici nell’uomo: l’ipofisi, la tiroide e le paratiroidi, il timo, le ghiandole surrenali, il pancreas, l’ovaio e i testicoli.

• “Endocrine disrupters” sostanze presenti nell’ambiente in grado di alterare la funzione riproduttiva.

• Una coppia su 5 è sterile, • un terzo degli embrioni muore precocemente, • il 3 % dei feti vivi alla nascita presenta difetti di sviluppo.

Dovuto a elevato nr di contaminanti cui si è esposti nel corso della vita?


• Alterazioni ai cromosomi sessuali possono essere:• trasmesse da ciascuno dei due genitori (disgenia gonadica)• o verificarsi nell’embrione.

• La mancata separazione (non disgiunzione) dei cromosomi sessuali durante la gametogenesi può dare, ad es. la sindrome di Klinefelter (disgenia testicolare: morfologia, cariotipo xxy), la sindrome di Turner (agenesia ovarica: morfologia, cariotipo xo, 1 solo cromosoma x).

TOSSICITA’ DEL SISTEMA ENDOCRINO• Nell’adulto regolazione molto complessa:

• Ipotalamo secerne gonadotropina stimolante l’adenoipofisi a produrre ormone follicolo-stimolante (FSH) e ormone luteinizzante (LH), ormoni che alla pubertà vanno ad agire sulle gonadi (testicoli e ovaio, rispettivamente) stimolando la funzione endocrina e la gametogenesi.

• I testicoli produrranno testosterone, diidrotestosterone, estrogeni e inibina e attiveranno la spermatogenesi.

• L’ovaio produrrà estrogeni e progesterone e procederà alla maturazione del follicolo.

TOSSICITA’ DEL SISTEMA ENDOCRINOLe gonadi, nel loro sviluppo, sono molto sensibili ai danni chimici, conalcune popolazioni cellulari molto più sensibili delle altre alle azionitossiche. Le gonadi possiedono una duplice funzione:• 1. funzione endocrina• 2. funzione non endocrina (gametogenesi)

• 1. FUNZIONE ENDOCRINALa funzione endocrina è rappresentata dalla secrezione di ormoni sessuali Così i testicoli secernono steroidi sessuali maschili fra cui il testosterone ed il diidrotestosterone, oltre piccole quantità di estrogeni. Le ovaie, a seconda della fase del ciclo mestruale, secernono differenti quantità di estrogeni (soprattutto estradiolo e progesterone). • 2. FUNZIONE NON ENDOCRINALa funzione non endocrina è rappresentata dalla gametogenesiLe funzioni gametogeniche dipendono dalla secrezione di gonadotropineadenoipofisarie (ipofisi anteriore).

TOSSICITA’ DEL SISTEMA ENDOCRINOORMONE FOLLICOLOSTIMOLANTE (FSH): nelle femmine stimolalo sviluppo e la maturazione del follicolo nell'ovaio e nei maschistimola la spermatogenesi, interagendo con le Cellule del Sertoli.ORMONE LUTEINIZZANTE (LH) (nella femmina) determina larottura della parete del follicolo e quindi l’ovulazioneo ORMONE STIMOLANTE LE CELLULE INTERSTIZIALI (ICSH),nel maschio dove stimola la steroidogenesi nei testicoli (cellule delLeydig).

• Gli steroidi sessuali secreti dalle ovaie e dai testicoli a loro voltamodulano la secrezione ipofisaria di FSH e di LH.


APPARATO MASCHILE

TOSSICITA’ DEL SISTEMA ENDOCRINOAPPARATO MASCHILE

TESTICOLIFormati da due compartimenti:• Tubuli seminiferi (spermatogoni, cellule del Sertoli)• Spazio interstiziale (cellule di Leydig)

Durante lo sviluppo fetale il testosterone, sintetizzato dalle cellule di Leydig fetali, promuove la differenziazione del dotto di Wolff in epididimo, vasi deferenti, a vescicole seminali.Il diidrotestosterone (DHT) è responsabile della mascolinizzazione del seno urogenitale e dei genitali esterni.

TOSSICITA’ DEL SISTEMA ENDOCRINOAPPARATO MASCHILE

TESTICOLI

Le cellule del Sertoli, che in seguito costituiranno la barriera emato-testicolare, durante la vita fetale producono MIF (fattore anti Mulleriano), che fa regredire il dotto Mulleriano, che nella femmina normalmente dà luogo alle tube di Falloppio e all’utero. (Barriera emato-testicolare: barriera tra il lume di un interstizio capillare e il lume di un tubulo seminifero, che impedisce o previene il passaggio di xenobiotici tra il circolo ematico e il liquido all’interno dei tubuli seminiferi).


Interventi antiandrogenici durante la differenziazione sessuale alterano l’azione del testosterone e del DHT, portando ad alterata morfologia dei genitali esterni e a blocco della crescita degli organi accessori sessuali androgeno-dipendenti.Dopo la pubertà rilasciano:• Inibina (che esercita un feed-back negativo sul rilascio di FSH)• Attivatore del plasminogeno• Androgen binding protein• Transferrina• Proteasi

EFFETTI SUL SISTEMA RIPRODUTTIVO MASCHILE

Il sistema riproduttivo maschile è vulnerabile:

• Durante lo sviluppo fetale delle gonadi (esposizione materna)

• Durante il periodo prepubere (prima inizio spermatogenesi)

• Durante tutto il periodo spermatogenetico (dalla pubertà alla vecchiaia)


Varie classi di xenobiotici sono risultate tossiche per il sistema riproduttivo (agenti fisici, chimici e biologici), agendo con diversi meccanismi:

- Alterazione del nr. di cromosomi e/o struttura (traslocazioni, delezioni o inserzioni in parti di cromosomi) o mutazione genica nelle cellule germinali;

- Azione citotossica con conseguenze sulla spermatogenesi e vitalità, motilità e morfologia dello sperma;

- Effetto sul comportamento sessuale.

EFFETTI SUL SISTEMA RIPRODUTTIVO MASCHILEBersagli di eventuali sostanze tossiche del sistema riproduttivo maschile sono:

1. Cellule germinali

2. Cellule del Sertoli o di Leydig

3. Sistema endocrino

4. (Una combinazione dei bersagli precedenti)


La funzione riproduttiva ed i suoi apparati sono sotto stretto controllo nervoso e ormonale.L’alterazione della funzione endocrina vera e propria, nelle sue varie componenti, rappresenta forse il sito d’attacco più vulnerabile. Infatti molte sostanze tossiche agiscono mimando o inibendo l’effetto degli ormoni (ligandi fisiologici) a livello recettoriale.

Le concentrazioni attive sono quindi molto basse e possono rientrare nel range di concentrazioni riscontrabili a livello ambientale.


ALTERAZIONI DELLA SPERMATOGENESI E DELLA QUALITA’ DELLO SPERMA

• La Spermatogenesi avviene nei tubuli seminiferi e consiste nella generazione di spermatozoi e nel rimpiazzo di spermatogoni. E’ dovuta a cellule germinali primitive o spermatogoni e alle cellule del Sertoli.

• Si possono avere diverse alterazioni della qualità dello sperma con conseguenti alterazioni della funzione riproduttiva.

Composti che possono alterare la spermatogenesi

fra i composti che possono alterare la spermatogenesi ricordiamo:

1. Pesticidi organo-clorurati con ponti Carbonio-Cloro simmetrici (DDT, metossiclor, eptaclor, clordano, esaclorofene

2. Nitrobenzeni ( 4-nitrobenzammide, dinozeb)3. Organofosforici (diclorvos, triclorfon)4. Amminobenzeni con gruppi sulfonici, carbossilici o ossidrilici (sulfasalazina)5. Eteri glicolici6. Metalli pesanti (Piombo, Cadmio, Cromo, Platino)7. Agenti alchilanti8. Antibiotici e antimetaboliti9. Idrocarburi policiclici alogenati10. Radiazioni ionizzanti11. Calore

BERSAGLI DELLA TOSSICITA’

• In un maschio adulto ci sono numerosi potenziali bersagli perxenobiotici che possono indurre effetti tossici a livelloriproduttivo.• Gli analoghi della dopamine e degli estrogeni possono

interferire con la produzione e il rilascio di gonadotropina, influenzando la spermatogenesi.• Anche una perturbazione dell’omeostasi delle sostanze

nutritive può provocare effetti diretti sulla spermatogenesi, e quindi sulla fertilità.


• Xenobiotici che hanno effetti sul fegato (es. CCl4) e alterano il normale metabolismo degli steroidi sessualiprovocano modificazioni nella clearance prevalentementedi coniugati dell’idrossitestosterone, che influenzano in modo indiretto l’asse Ipotalamo-Ipofisi-Gonadi (HPG) edesercitano effetti sulla riproduzione maschile.


• Nel testicolo è presente un Sistema circolatorioben regolato (plesso pampiniforme), che permettedi deviare il supporto di sangue artero-venoso in modo tale da contribuire al raffreddamento delloscroto. Può agire a questo livello il Cd, causandoepisodi ischemici che possono provocare danni, con conseguente riduzione della fertilità.

POTENZIALI SITI BERSAGLIO DI XENOBIOTICI PER IL SISTEMA RIPRODUTTIVO MASCHILE

EFFETTI SUL SISTEMA RIPRODUTTIVO FEMMINILE


Sviluppo del follicolo, ovulazione, trasferimento dell’uovo, fecondazione, trasporto del prodotto del concepimento e suo impianto, sviluppo dell’embrione e del feto, parto sono tutte fasi vulnerabili all’effetto di sostanze tossiche.

Anche nella femmina, c’è una stretta correlazione tra asse adenoipofisario-ipotalamico e organi bersaglio; l’alterazione del sistema nervoso ed endocrino ha effetti sulla riproduzione. Anche in questo caso molti farmaci attivi sul SNC possono avere effetti negativi sulla riproduzione.

ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-GONADI• FSH e LH sono ormoni rilasciati dalla ghiandola

pituitaria, da dove vengono trasportatinell’adenoipofisi, dove agiscono stimolando o inibendo il rilascio degli ormoni dell’ipofisianteriore.• L’ormone rilasciante le gonadotropine (GnRH) agisce

sulle cellule gonadotropiche stimolando il rilascio di FSH e di LH.

ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-GONADI• I neuroni che appartengono al Sistema

neuroendocrino sono innervati da terminazioninervose contenenti monoamine (noradrenalina, dopamine, serotonina).• La reserpina, la clorpromazina e gli inibitori delle

MAO possono modificare il contenuto e l’attivitàdelle monoamine cerebrali che influenzano la produzione di gonadotropine.

Controllo endocrino del ciclo riproduttivo femminile• Nelle femmine, l’ormone

luteinizzante agisce sullecellule tecali dell’ovaioinducendo la steroidogenesi e in particolare la produzione di progesterone e androgeni, chevengono trasferiti alle cellule della granulosa che possonoessere stimolate dal FSH per produrre estradiolo.• Questi steroidi forniscono un

feedback all’ipotalamo e all’ipofisi per la regolazionedella produzione dellagonadotropina. GnRH: ormone rilasciante le gonadotropine;

Prl: Prolattina; E2: estradiolo; P4: progesterone


OOGENESI:

Alla nascita in ogni ovaio umano sono presenti circa 400.000 follicoli.Dopo la nascita, molti vanno incontro a degenerazione e riassorbimento e quelli che sopravvivono si riducono continuamente di numero.Ogni sostanza chimica che danneggia gli ovociti accelera la deplezione del pool e può causare ridotta fertilità nelle donne.- Alla pubertà sopravvive circa la metà degli oociti presenti alla nascita- All’età dei 30 anni il numero si riduce a circa 25.000.

Sono circa 400 i follicoli primari che producono ovociti maturi durante la vita riproduttiva di una donna. Dopo la menopausa, nell’ovaio non vi sono più follicoli.


OOGENESI:

Gli xenobiotici possono indurre vari tipi di lesione ovarica:- follicoli policistici,- deplezione degli ovociti, - iperplasia delle cellule interstiziali - assenza di corpi lutei.

EFFETTI SUL SISTEMA RIPRODUTTIVO FEMMINILEDISFUNZIONI delle GONADI:

Gonadi femminili possono subire gravi alterazioni con ripercussioni sulla funzione riproduttiva da parte di:• Chemioterapici (busulfan, clorambucile, ciclofosfamide, mostarde azotate) • Agenti alchilanti e radiazioni ionizzanti hanno gravi effetti sulla

riproduzione con: - sterilità, a volte irreversibile- menopausa prematura- disfunzioni sessuali

Effetti sono associati alla dose, durata di esposizione ed età.Bersagli biologici sono l’ovaio e gli oociti, su cui i composti tossici possono avere effetto letale.


Altre sostanze, come gli Idrocarburi aromatici policiclici (benzantracene, benzo(a)pirene, benzofluorantrene) possono provocare:- distruzione dell’oocita,- induzione enzimatica con alterata produzione di ormoni,- attivazione metabolica, - agonismo a livello recettoriale.

EFFETTI SUL SISTEMA RIPRODUTTIVO FEMMINILEATTIVITA’ ESTROGENICAMolte sostanze di uso terapeutico o presenti come contaminanti nell’ambiente hanno attività estrogenica, • alcune per agonismo (DDT: azione su vagina ed ipotalamo – distruttore

endocrino: femminilizzazione delle nidiate, minore fertilità e numero di nascite)

• altri per induzione dell’attività delle monoossigenasi, aumentando la lunghezza del ciclo estrale.

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