Farmaci delFarmaci delSistema Nervoso CentraleSistema Nervoso Centrale

FARMACI DELSISTEMA NERVOSO CENTRALE

FARMACI CHEDEPRIMONO S.N.C.

FARMACI CHESTIMOLANO S.N.C.

DEPRIMENTISELETTIVI

DEPRIMENTINON SELETTIVI

- Anestetici generali- Ipnotici e sedativi- Analgesici narcotici e non-narcotici

- Analettici centrali- Analettici ad azione periferica- Psicoanalettici (Timolettici, Timeretici, Stimolanti psicomotori)

Centrali dellafunzione motoria- Anticonvulsivanti (Antiepilettici)

- Antiparkinson- Rilassanti muscolatura scheletrica

Sedativi dellatosse- Antitussivi (Antibechici)

- Ansiolitici (Muscolo-rilassanti centrali e Benzodiazepine)

- Psicolettici

- Neurolettici

Principali Principali neurotrasmettitorineurotrasmettitorinel Sistema Nervoso Centralenel Sistema Nervoso Centrale

NOAc. Arachidonico

FARMACI CONTRO IL DOLORE(ANTI-NOCICETTIVI)

PUNTI DI ATTACCO DEI MEDICAMENTI CHE SONO IN GRADO DI ELIMINARE IL DOLORE

Corteccia cerebrale Anestetici generali

Talamo Analgesici

Midollo spinale lombari

Nervi periferici

Recettore

di induzione

di infiltrazione

di superficie

Anestetici locali

STIMOLO

Sopprimono la sensibilità al dolore e la coscienza

Eliminano o attenuano la sensibilità al dolore senza eliminare la coscienza

Inibiscono la conduzionedel dolore o bloccano i recettori del dolore

ANESTETICI GENERALI

Farmaci che producono nel paziente perdita della sensibilità edella coscienza e che provocano un rilassamento muscolare tale da consentire l'esecuzione di interventi chirurgici.Si distinguono in:

- ANESTETICI VOLATILI (Anestetici Polmonari):assunti per inalazione.

- PREANESTETICI (Anestetici Parapolmonari):assunti per via endovenosa, predispongono il paziente alla successiva assunzione dell'anestetico generale per inalazione.

Margine anestetico: margine terapeutico fra lo stadio di anestesia chirurgica desiderato e la fase letale (IV) dovuta ad attenuazione delle funzioni vegetative.

Possibilità di controllo dell'anestesia: influenza sulla profondità e sulla durata dell'anestesia.

ANESTESIA GENERALE (NARCOSI)ANESTESIA GENERALE (NARCOSI)

Gas inspiratied espirati Alveoli Sangue Tessuti

(encefalo)

La concentrazione di anestetico nel cervello è controllata da :

1 - Ventilazione polmonare2 - Velocità dei flussi ematici polmonare e cerebrale3 - Solubilità del farmaco nel sangue e nei tessuti

La solubilità dell'anestetico nel sangue determina il tempo diinduzione dell'anestesia e di risveglio.Anestetici praticamente insolubili, quali il ciclopropano, danno induzione e risveglio estremamente rapidi, a differenzadell' etere etilico che dà induzione e risveglio lenti e spiacevoli(Fase 2 prolungata!).

ASCISSE: Tempo trascorso dopo l'interruzione della somministrazione dell'anestetico.

ORDINATE: Concentrazione relativa nel sangue riferita allo stato di equilibrio esistente nello stadio di anestesia chirurgica.

Il paziente si risveglia quando la concentrazione arriva a valoricompresi tra il 60 e l'80% (secondo G. Kuschinsky e H. Lullmann).

Velocità della remissione dell'anestesiada protossido di azoto, da ciclopropano e da etere.

TEORIE DELL'ANESTESIA

Per spiegare la perdita di coscienza sono state avanzate molteteorie, purtuttavia il meccanismo rimane ancora da precisare.Sono state evidenziate correlazioni fra alcune proprietàchimico-fisiche e le caratteristiche dell'anestetico.

- Teoria della liposolubilità- Teorie biochimiche- Teorie della perturbazione di membrana

TEORIA DELLA LIPOSOLUBILITA'

Avanzata da Meyer e Overton ( 1900) sostiene l'esistenza di unarelazione fra liposolubilità e potenza anestetica. Secondo questateoria i composti dotati di maggior liposolubilità dovrebberoessere dei potenti anestetici.Questo è vero per i composti che hanno proprietà anestetiche(correlazione tra potenza anestetica e coefficiente di partizioneolio/gas), ma molte sostanze lipofile non hanno proprietàanestetiche.La correlazione sembra indicare che il sito (o i siti) d'azionedell'anestetico sia di natura idrofobica.

~

TEORIE BIOCHIMICHE

Partendo dalla constatazione che durante l'anestesia il consumo di O 2 diminuisce, è stata avanzata l'ipotesche gli anestetici agissero sui sistemi enzimaticiossidativi, o inibendo la sintesi o l'utilizzo dell'ATP.Ipotesi non suffragate da nessun risultatosperimentale.Altre ipotesi attribuiscono l'anestesia all'inibizione deiprocessi catabolici del GABA.

TEORIE DELLA PERTURBAZIONE DI MEMBRANA

Secondo queste teorie il bersaglio dell'anestetico è lamembrana della cellula nervosa. L'anesteticocauserebbe espansione e disorganizzazione del doppiostrato fosfolipidico con alterazione della normaleconduttanza ionica.Esistono altre evidenze che indicano come seded'azione degli anestetici le proteine di membrana.

Pertanto gli anestetici potrebbero attivare le sinapsi inibitoriee/o inibire le vie eccitatorie.

- In effetti gli anestetici volatili sono in grado di modulare una serie di canali ROC quali: recettori nicotinici, della glicina,GABAA, glutammato.A supporto di questa ipotesi è la stereoselettività mostratadagli stereoisomeri dell'Isoflurano: l'isomero S-(+)-Isofluranoè 60% più potente dell'enantiomero R-(-)-Isoflurano.

- Molti anestetici non-volatili esercitano la loro azioneattraverso un'attivazione del complesso recettoriale delGABA A . In questa classe vengono inclusi le Benzodiazepine, iBarbiturici, l'Etomidato ed i neurosteroidi quali l'Alfaxalone.La Chetamina esercita la sua azione attraverso un'inibizionedel complesso recettoriale NMDA del glutammato.

R(+)-Etomidato è attivo, mentre S-(-)-Etomidato è inattivo.

CH

CH3

NN

C2H5OOC

Etomidato

O

HOH

CH3

CH3COCH2OCOCH3

Alfaxalone

F2HCO C

Cl

CF3

HIsoflurano

ANESTETICI GENERALI DA INALAZIONE

Il farmaco ideale dovrebbe avere i seguenti requisiti:

1 - Non infiammabile2 - Basso costo3 - Maneggevole4 - Buona attività miorilassante5 - Breve periodo d'induzione6 - Privo di effetti sul miocardio e sul respiro a dosi anestetiche7 - Chimicamente e metabolicamente stabile8 - Sufficientemente potente da consentire un adeguato rifornimento di O29 - Ampio margine di sicurezza

I primi anestetici sono stati:

N2O Protossido di azoto

C2H5 O C2H5 Etere etilico

CHCl3 Cloroformio

Idrocarburi non alogenati

L'attività anestetica è funzione della lunghezza della catena. Il Ciclopropano è l'unico impiegatoclinicamente ma, causa la facile esplosività, vienesostituito con anestetici più sicuri.

Eteri

L'introduzione di una insaturazione ne aumenta lapotenza ed abbrevia l'induzione ed il risveglio. Però ne riduce la stabilità chimica e ne accresce latossicità.Per queste ragioni solo l'etere etilico conserva unaposizione preminente in anestesiologia.

Composti alogenati

Il Cloroformio è stato il primo composto alogenatoad essere utilizzato (1847). Purtroppo molticomposti alogenati presentano epatotossicitàcausano aritmie (questo è particolarmente vero per icomposti clorurati e bromurati).Gli anestetici più recenti di questo gruppo sono glieteri e gli idrocarburi florurati.

Isoflurano

CHF2O C

Cl

CF3

H

CHO CF2 CH

F

Cl

F

F

Enflurano

F C C

F

F

Br

H

Cl

Alotano

CH3O C CH

F

F

Cl

Cl

MetossifluranoAzione anesteticasuperiore a CHCl3e C2H5-O-C2H5

E' uno dei piùpotenti anesteticiper inalazione

Sintesi del Metossiflurano

CH CCl3F

FC C

F

F

Cl

ClCH3O C CH

F

F

Cl

Cl

KOH CH3OH

OH-

Protossido di azoto (1844)N2O

Fra gli anestetici impiegati è quello meno tossico. Buonamanovrabilità, non provoca anestesia profonda (rilassamentomuscolare). Viene impiegato in miscela con alotano e amuscolo-rilassanti. Durante il II stadio si hanno allucinazionie tendenza a ridere (gas esilarante).

ANESTETICI ENDOVENOSI(Preanestetici o Anestetici di base)

Servono ad accorciare la fase di induzione all'anestesia che èpercepita dal paziente come sgradevole e può portare acomplicazioni in persone eccitabili dal punto di vista emotivo.I principi attivi sono :- Barbiturici ad azione ultrabreve- Alcune Benzodiazepine- Altri derivati

Barbiturici utilizzati come preanestetici

N

N

O

O

O

H

H3C

R2

R1

Nome

CH3Esobarbital

(Evipan)

CH2 CH CH2 CH C CCH3

C2H5 Metoesitale

N

N

S

O

O

H

H3C

R2

R1 C2H5 CH C3H7

CH3

CH C3H7

CH3

CH2 CH CH2

Tiopental(Pentotal)

Tioamilale(Suvital)

Vengono usati sotto forma di sali sodici da solubilizzare in H2O al momento dell'uso.Sono classificati tra gli ipnotici ad azione ultrabreve.Sono deprimenti del respiro ed hanno effetto inotropo negativo.

BenzodiazepineOltre all'effetto anestetico presentano azione sedativa, ansiolitica,miorilassante.

N

NO

H3C

Cl N

NO

H3C

O2N

F

N

N

Cl

F

NH3C

Diazepam(Valium)

Flunitrazepam(Roipnol)

MidazolamE' idrosolubile

Sono preanestetici che si possono somministrare per via orale.

Diazepam e Flunitrazepam sono anche utilizzati i.v. per indurre anestesia.

Vantaggi:- buon rilassamento muscolare- amnesia- minimi effetti ipotensivi e di depressione respiratoria.

Svantaggi:- l'effetto non è immediato.

In pochi secondi viene raggiunta la Ia fase dello stadio di anestesia chirurgica. La durata dell'anestesia è di 10-20 min.

Altri derivati

O

HOH

H

HCOCH2-R R = H

R = OCOCH3

Alfadolone

Alfaxalone

AlthesinSpecialità medicinale in cuiAlfadolone e Alfaxalone sono miscelati in rapporto 3:1

OCH2

OCH3

CH2

C NC2H5

C2H5

O

COOC3H7

Propanidide(Epontol)

ONH

ClCH3

S(+) > R(-)3 - 5 volte

OH

CH CHCH3

CH3

H3C

CH3

Propofol(Diprivan)

Induce analgesiain modo simile al Tiopental

N

N

CH CH3

COOC2H5

Chetamina(Ketalar)

EtomidatoR-(+)

Metabolizzato molto velocemente.Richiede miorilassantee analgesici.

GABA

NMDA

NEUROLEPTOANALGESIASi indica lo stato fisiologico raggiunto a seguito dicontemporanea assunzione di un analgesico narcotico con unneurolettico.Corrisponde alla fase I dell'anestesia.Si ha analgesia e depressione psichica e motoria.Viene utilizzata (con miorilassanti) in interventi chirurgici molto lunghi o con pazienti a rischio (malattie cardiovascolari, pazientianziani).

Inizialmente si utilizzò il "cocktail litico":

- Petidina (analgesico)

- Clorpromazina (neurolettico)

Attualmente l'analgesico che viene utilizzato è il Fentanile chepossiede un'attività analgesica 100 volte superiore allaMorfina. E' caratterizzato da una breve durata d'azione e viene somministrato per infusione continua. Provoca depressionerespiratoria.

NH3CCOOC2H5

N

S

Cl

(CH2)3

NCH3H3C

NN

C2H5

CH2 CH2

O

Sintesi Chetamina

Cl

CN MgBr

Cl

C

N MgBr

Cl

C

O

Cl

CO

Br

Cl

CN

OH

CH3

Cl

CN

HOCH3

H

Cl

HO

NH CH3

Cl

NH CH3

O

+H2O

Br2 NH2CH3

H2O

HCl

-H+

∆

Chetamina