Farmaci del sistema nervoso autonomo

Il sistema nervoso autonomo controlla le funzioni corporee inconsce einvolontarie e comprende i nervi e i gangli che provvedono all’innervazionedi

Farmaci del sistema nervoso autonomo

Farmaci adrenergici

Esercitano i loro effetti farmacologici sul sistema nervoso simpaticoche utilizza noradrenalina come mediatore chimico

La stimolazione del sistema nervoso simpatico causa cambiamentifisiologici adatti a una risposta di fuga o di combattimento

dilatazione dei bronchioli

dilatazione delle pupille

pressione del sangue

ritmo e forza contrattile miocardica

glucosio nel sangue gluconeogenesi e glicogenolisi+

Farmaci del sistema nervoso autonomo

Farmaci adrenergici

Farmaciantiaritmici

Farmaciantiasmatici

Vasocostrittorilocali

(decongestionantinasali)

Farmaciantiipertensivi

Recettori adrenergici

NE

Recettore

α o β

ProteinaG

Cascata biochimica

• La noradrenalina rilasciata si legareversibilmente ai recettori adrenergiciα o β accoppiati a proteine G

• Risposta fisiologica da parte dellacellula effettrice

• Esistono due classi recettoriali principali

α

β

COOH

NH2

Membranaplasmatica

Lato extracellulare

Lato intracellulare

Recettore adrenergico β2 umano caratterizzato da 7 domini transmembranali

Attivazione

• vasocostrizione• stimolazione muscolaturaliscia uterina• midriasi• aumento secrezione sudoriparae salivare

• Riduzione della disponibilità dineurotrasmettitore

Attivazione

Recettori α adrenergici

αα1 α2

PresinapticiPostsinaptici

Stimolazione Attivazione

Recettori β adrenergici

ββ1 β2

Vasimuscolatura liscia

Cuore e t.adiposo• frequenza cardiaca• eccitabilità cardiaca• forza contrattile• conducibilità delle fibrenervose e muscolari cardiache• lipolisi

•Vasodilatazione•Broncodilatazione•Rilassamento muscolatura uterinae intestinale•Aumento metab. basale

Farmaci Adrenergici

Simpatomimetici ad azione diretta

Simpatomimetici ad azione indiretta

Interagiscono direttamente conil recettore adrenergico comeagonisti o antagonisti

Favoriscono il rilascio o ilriassorbimento e il catabolismodel neurotrasmettitore

Agonisti Adrenergici

Ammina primaria o secondaria alifatica legata tramite dueatomi di carbonio ad un anello benzenico sostituito

Requisiti strutturali per l’attività agonista

In posizione β rispetto al gruppo amminico è presente ungruppo -OH (la configurazione preferita è quella delneurotrasmettitore naturale = R, anche se in commercio moltifarmaci sono in miscela)

CARATTERISTICHECOMUNI

Selettività

Durata d’azione

Influenzata dal sostituente sull’anelloaromatico (R3)

Influenzata dal sostituente sull’azoto(R1)

OH

NR1

H

R2R3

R

Agonisti Adrenergici

Se aumentano le dimensioni

OH

NR1

H

R2R3

R

R1

Affinità α

Affinità β

R2 R3

H H 3,4-OHNorepinefrina

EpinefrinaIsoproterenolo

Terbutalina

3-OHFenilefrina

HEfedrina

Nome R1 Attività

CH3 H 3,4-OHCH(CH3)2 H 3,4-OH β

H 3,5-OHC(CH3)3 β2

CH3 H α

CH3 CH3 mista

β ≥ α

α + β

Agonisti Adrenergici

Possono essere presentipiccoli gruppi alchilici (Me,Et)

OH

NR1

H

R2R3

R

R2Il metabolismo di

questi composti da parte delle MAO è rallentato

R2 R3

H H 3,4-OHNorepinefrina

EpinefrinaIsoproterenolo

Terbutalina

3-OHFenilefrina

HEfedrina

Nome R1 Attività

CH3 H 3,4-OHCH(CH3)2 H 3,4-OH β

H 3,5-OHC(CH3)3 β2

CH3 H α

CH3 CH3 mista

β ≥ α

α + β

Agonisti Adrenergici

Se è presente un gruppo -OH sul C-1 nella configurazione R l’attivitàagonista di tipo diretto è massima

OH

NR1

H

R2R3

R

R2 R3

H H 3,4-OHNorepinefrina

EpinefrinaIsoproterenolo

Terbutalina

3-OHFenilefrina

HEfedrina

Nome R1 Attività

CH3 H 3,4-OHCH(CH3)2 H 3,4-OH β

H 3,5-OHC(CH3)3 β2

CH3 H α

CH3 CH3 mista

β ≥ α

α + β

Agonisti Adrenergici

OH

NR1

H

R2R3

R

R3 Se è un gruppo catecolico

•Rapidametabolizzazione

ad opera delle COMT

•Scarsa attività per viaorale

Se è un gruppo 3,5-OH•Selettività β2

•Cattivo substratoper le COMT

R2 R3

H H 3,4-OHNorepinefrina

EpinefrinaIsoproterenolo

Terbutalina

3-OHFenilefrina

HEfedrina

Nome R1 Attività

CH3 H 3,4-OHCH(CH3)2 H 3,4-OH β

H 3,5-OHC(CH3)3 β2

CH3 H α

CH3 CH3 mista

β ≥ α

α + β

Agonisti Adrenergici

OH

NR1

H

R2R3

R

R3

Se è un presente un gruppo -OH in posizione 3

R2 R3

H H 3,4-OHNorepinefrina

EpinefrinaIsoproterenolo

Terbutalina

3-OHFenilefrina

HEfedrina

Nome R1 Attività

CH3 H 3,4-OHCH(CH3)2 H 3,4-OH β

H 3,5-OHC(CH3)3 β2

CH3 H α

CH3 CH3 mista

β ≥ α

α + β

selettività α

Sintesi generali degli adrenergici etanolamminici

O

CH3R

O

Br

R

OC6H12N4

+Br-

R

Br2 RNH2

C6H12N4 HBr / ∆

O

NHR1R

• HBr

OH

NHR1R

H2 Pd

CHO

R

OH

CNR

OH

NH2R

OH

N R1R

H

HCN LiAlH4

o H2 Pd

R1CHOH2 Pd

Sintesi generali degli adrenergici etanolamminici

H2 /PdCHO

RCH3CH2NO2

OH-

OH

NO2

CH3R

OH

NH2

CH3R

Adrenergici etanolamminici

OH

NH2HO

HONorepinefrina

Agonista misto vasocostrizione

Stimolazione cardiaca

limitate applicazioni terapeutiche

Attività orale assente a causa della rapida metabolizzazione ad opera di MAOe COMT

Fenilefrina

OH

NHOCH3

H Agonista α selettivo

crisi ipotensive

coadiuvante nel trattamento dell’arresto cardiaco

Trattamento ipotensione

formulazioni per ladecongestione nasale

Adrenergici etanolamminici

Agonista misto

Attività orale assente

Agonista β generico (attivo su β1 e β2)

Epinefrina

OH

NHOCH3

HO

H

maggiore attività sui recettori β rispetto alla NE

crisi ipotensive stimolazione del miocardio in casi di arresto cardiaco alleviare la contrazione dei bronchi nell’asma decongestionante nasale

Isoproterenolo

OH

NHO

HO

CH3

CH3

H

Stimolazione cardiaca

mancanza di attività oraleUso limitato

Adrenergici etanolamminici

Agonista β2 - selettivo

Disponibile in formulazioni per via orale e perinalazione

Attività diretta su recettori α e β

rilassamento muscolatura liscia uterina(inibizione del parto prematuro)

trattamento dell’asma

Terbutalina

OH

NHO CH3

H3C CH3

OH

H

Efedrina

OH

NCH3

CH3

HOH

NCH3

CH3

H

Psicostimolante (supera la BEE)

broncodilatatore vasopressore stimolante cardiaco

Attività indiretta

Imidazoline α1 agonisteImidazoline α1 agoniste

Agonista α1 - selettivo

Nafazolina

NNH

VasocostrittoreVasocostrittoreNH

Nelle strutture delle imidazoline è contenuto lo scheletro generale diuna feniletilammina

In tutti i derivati imidazolinici è presente un pontemetilenico tra il C-2 dell’imidazolina e il gruppofenilico

Imidazoline α1 agonisteImidazoline α1 agoniste

Agonista α1 - selettivo

Gruppi lipofili sul ciclo fenilico in metao para

Nafazolina

VasocostrittoreVasocostrittore

Nelle strutture delle imidazoline è contenuto lo scheletro generale diuna feniletilammina

In tutti i derivati imidazolinici è presente un pontemetilenico tra il C-2 dell’imidazolina e il gruppofenilico

La sostituzione lipofila sull’anello fenilico in posizione orto rispetto alponte metilenico sembra essere necessaria per l’attività agonista su entrambii recettori α

NNH

Selettività α1

Affinità α2

Sintesi nafazolina

CNOEt

NH HCl

Fe2O3- KBr

ClCH2CN

EtOH an.

HCl gas H2NNH2+

∆

HN

N

Nafazolina

Imidazoline α2 agonisteImidazoline α2 agoniste

Potente agonista α2 centrale

Clonidina

Cl

Cl

N

N

NH

H

Cl

Cl

NNH

NH

Proprietà vasocostrittrici

Agonista α1 periferico

Attivazione α2presinaptico Attività neuronale del simpatico

Effetto ipotensivo

A causa della sua attivitàperiferica

Vasocostrizione transitoria

Pressione sanguigna

Imidazoline α2 agonisteImidazoline α2 agoniste

Presenta sostituenti lipofili nelle posizioni orto come le imidazoline α1 agoniste

Clonidina

Cl

Cl

N

N

NH

H

Cl

Cl

NNH

NH

Relazioni struttura-attività

non è necessario il ciclo imidazolinico

Il fenile richiede almeno un sostituente(Cl o Me) in posizione orto

La presenza di un NH al posto di un gruppo metilenico rispetto alle imidazolineα1 agoniste rende il ciclo imidazolinico parte di un gruppo guanidinico

Per l’attività α2 agonista